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In order to contribute to understanding the mode of action of the thiamethoxam in plants, we have carried out a virtual screening and in silico molecular docking study with TIA. The pharmacophoric search for protein ligands with three-dimensional structures similar to TIA resulted in several protein ligands with Tanimoto score equal to or greater tha 0.5, but only the ligand isoniazid (ISZ) was bound to a protein from plant origin, which was an ascorbate peroxidase (APX). Molecular docking of ISZ and TIA to several APX’s revealed that TIA binds more strongly to these enzymes than ISZ, suggesting that TIA acts on plants through inhibition of this enzyme. When seedlings obtained from wheat and soybean seeds treated with different concentrations ot TIA, the activity of APX decreased with increasing TIA concentration. Therefore, both in silico and experimental results suggest that TIA can promotes plant growth through inhibition of the enzyme APX

A method for protecting the 8,9-double bond of (+)-limonene ( 1 ) is described. The key step is the 1,3-dipolar-cycloaddition of benzylazide to 1 , which affords N-benzyl-N-[9-(1-p-menthenylidene)]-amine ( 2 ) and N-benzyl-N-[8,9-(1-p-menthenylidene)]-amine ( 3 ).

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Heterocycles are compounds with at least one heteroatom in their ring structure. These types of scaffolds are present in both natural and synthetic compounds. In many natural products, this core is responsible for the biological activity of the compound. The present work shows the synthesis and biological potential of two different types of heterocycles tetraoxanes and γ−alkylidenebutenolides. n chapter 1, is reported the synthesis and phytotoxic activity of a new tetraoxane derived from a commercial product. Tetraoxanes are compounds with a six-atom ring, that has oxygen at the 1, 2, 4, and 5 positions. These compounds studied due to its antimalarial activity own this potential to the peroxide bonds present in their structure. Since the herbicide potential of tetraoxanes has been recently reported, this work aimed to design a new tetraoxane derived from the commercial compound 2-(naphthalene-1-yl)acetic acid (NAA. The new compound, named 3-(naphthalene-1-ylmethyl)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecane (37), was synthesized in gram scale with reliable methodologies in 23% yield. Greenhouse bioassays showed that this compound inhibited the growth of I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea, and S. americanum, all of them common weeds present in major crop cultures. Also, compound (37) caused chlorosis, necrosis, and leaf epinasty in the target species C. sativa. Such results suggest that this tetraoxane might act as ROS (Reactive oxygen species) stimulating compound and auxinic herbicides at the same time. Also, the degradation studies of compound 37 in the sand are presented. One of the hypotheses that emerged during the synthetic planning of tetraoxane 37, was that the compound may degrade into its synthetic precursor NAA. Therefore, this work aimed to evaluate the degradation of tetraoxane in the sand under laboratory conditions. The experiment was carried out for 22 days and samples of sand were analyzed via high-pressure liquid chromatography (HPLC). The experiments revealed that, indeed, this compound degraded into its synthetic precursor: the commercial auxin NAA. In chapter 2, the synthesis and antileishmanial activity of 12 tetraoxanes were studied. The synthesis of these compounds started with the obtention of different gem-dihydroperoxides. This was accomplished by reacting several aldehydes and ketones with hydrogen peroxide in presence of SnCl2 (20 mol%) at room temperature. The desired intermediates were obtained in yields comprehended between 77 and 90%. Further reaction of these compounds with different aldehydes and ketone using H2SO4 as catalyst delivered the desired tetraoxanes in moderate yields (11-50%), using common methodologies reported in the literature. Concerning the antileishmanial activity, five tetraoxanes (12b, 12c, 12g, and 12h) were more active than the reference potassium antimonyl tartrate trihydrate. Moreover, the cytotoxicity of all compounds was evaluated against canine macrophages (DH82), human hepatoma (HepG2), and monkey renal cells (BGM). The results showed that all tetraoxanes were less cytotoxicity and more selective to the parasite. The compound 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecane (12b) was the most active tetraoxane and presented an IC50= 0.64 µM against L. amazonesis. Therefore, these results point out the tetraoxane scaffold as an excellent option to develop new compounds to treat leishmaniasis. Finally, in chapter 3, the syntheses of Pulchellalactam and related butenolides as anti quorum sensing (QS) agents are reported. This natural product was isolated from the fungus C. pulchella in 1995. The proposed synthetic route uses the tandem Sonogashira cross-coupling lactonization as a key step. As a result, the natural product was synthesized in two steps starting from (Z)-iodobut-2-enoic acid, stereoselectively, with 64% of overall yield. On the other hand, it is widely established that the Sonogashira cross-coupling lactonization allows the stereoselective synthesis of (Z)-γ−alkylidenebutenolides. These types of compounds might have potential as quorum sensing agents due to their structural similarity with brominated furanones that have this type of activity. In doing so, 12 (Z)-γ−alkylidenebutenolides were synthesized using the cross-coupling reaction in yields between 23% and 69%. All compounds were tested as quorum sensing agents. Although Pulchellalactam was not active, several butenolides were able to interfere in the QS communication via AI-1 and AI-2 path. This type of communication is key for bacteria biofilm growth, and consequently, compounds able to interfere in it can be useful in the development of new treatments for chronic infections. Compostos heterocíclicos são substâncias com ao menos um heteroátomo na estrutura do anel. Esse tipo de unidade está presente em grande variedade de compostos naturais e sintéticos. Em muitos produtos naturais esse núcleo é responsável pela atividade biológica do composto. Visando contribuir no estudo deste tipo de moléculas, o presente trabalho tem por finalidade a síntese e avaliação do potencial biológico de dois tipos de heterociclos: 1,2,4,5-tetraoxanos e -alquildienelactonas. No capítulo 1 é relatada a síntese e atividade fitotóxica de um novo tetraoxano derivado de um produto comercial. Os tetraoxanos são compostos com um anel de seis átomos, que possuem átomos de oxigênio nas posições 1, 2, 4 e 5. Esses compostos têm sido amplamente estudados devido à potente atividade antimalárica. Está amplamente estabelecido que esse potencial é relacionado à função peróxida presentes em sua estrutura. Recentemente, nosso grupo de pesquisa relatou o potencial herbicida de diversos tetraoxanos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi projetar um novo tetraoxano derivado do composto comercial ácido 2-(naftalen-1-il)acético (NAA). O novo composto, denominado 3-(naftalen-1-ilmetil)-1,2,4,5-tetraoxaspiro[5.5]undecano (37), foi sintetizado em escala de grama com metodologias confiáveis com 23% de rendimento. Ensaios em casa de vegetação mostraram que este composto inibia o crescimento de I. acuminate, B. pilosa, A. ficoidea e S. americanum, todos elas plantas daninhas comumente encontradas em culturas de grande importância comercial. Além disso, observou-se que o novo composto (37) foi capaz de causar clorose, necrose e epinastía foliar na espécie alvo C. sativa. Tais resultados sugerem que esse tetraoxano pode atuar como composto estimulador de ROS (Espécies que reagem ao oxigênio) e herbicida auxínico ao mesmo tempo. Por outro lado, foram realizados estudos de degradação deste composto. Uma das hipóteses que surgiram quando o planejamento sintético do tetraoxano foi realizado, foi a possível decomposição do produto no seu precursor sintético NAA. Portanto, este trabalho também teve como objetivo avaliar a degradação do tetraoxano na areia em condições de laboratório. O experimento foi realizado durante 22 dias, durante os quais os extratos de amostras de areia foram analisados por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Esses estudos revelaram que, de fato, este composto é degradado em seu precursor sintético, a auxina comercial NAA. No capítulo 2, foi estudada a síntese e o potencial antileishmania de 12 tetraoxanos. A síntese desses compostos começou com a obtenção de diferentes gem-hidroperóxidos. Isso foi realizado reagindo vários aldeídos e cetonas com peróxido de hidrogênio na presença de SnCl2 (20 mol%) à temperatura ambiente. Os intermediários desejados foram obtidos com rendimentos compreendidos entre 77 e 90%. Estes compostos reagiram com diferentes aldeídos e cetona usando H2SO4 (50 mol%) como catalisador. Como resultado, os tetraoxanos desejados foram obtidos com rendimentos moderados (11-50%), usando metodologias comuns relatadas na literatura. No que diz respeito à atividade antileshmania, cinco tetraoxanos (12b, 12c, 12g, 12g e 12h) foram mais ativos que areferência. Além disso, a citotoxicidade de todos os compostos foi avaliada contra macrófagos caninos (DH82), hepatoma humano (HepG2) e células renais de macaco (BGM). Os resultados mostraram que todos os tetraoxanos foram menos citotóxicos e mais seletivos ao parasita. O composto 7,8,15,16-tetraoxadispiro[5.2.59.26]hexadecano (12b) foi o tetraoxano mais ativo e apresentou IC50 = 0,64 µmol/L contra Leishmania amazonesis. Portanto, esses resultados apontam tetraoxanos comoexcelentesopções para o desenvolvimento de novos compostos para o tratamento da leishmaniose. Finalmente, no capítulo 3, é relatada a síntese da pulchellalactama e butenolídeos com potencial inibitório de comunicação via quorum sensing (QS). Este produto natural foi isolado do fungo Corollospora pulchella, em 1995. A rota sintética proposta utiliza a reação em cascata de acoplamento cruzado Sonogashira e lactonização como etapa principal. Como resultado, o produto natural foi sintetizado em duas etapas a partir do ácido Z-iodobut-2-enóico estereoseletivamente com 64% do rendimento global. Por outro lado, é amplamente estabelecido que a lactonização por acoplamento cruzado de Sonogashira permite a síntese estereosseletiva de (Z)-alquildienbutenolídeos. Esse tipo de composto pode ter potencial como inhibidor de comunicação QS devido à sua similaridade estrutural com furanonas bromadas que possuem esse tipo de atividade. Portanto, foram sintetizados 12 (Z)-γ−alquildienbutenolídeos usando a reação de acoplamento cruzado com rendimentos entre 23% e 69%. Todos os compostos foram testados como agentes de inibidores de QS. Embora a pulchellalactama não tenha sido ativa, vários butenolídeos foram capazes de interferir na comunicação QS via mecanismos AI-1 e AI-2. Esse tipo de comunicação é essencial para o crescimento do biofilme de bactérias, compostos capazes de interferir nele, podem ser úteis no desenvolvimento de novos tratamentos para infecções crônicas.

Neste trabalho, buscou-se obter novos compostos derivados do ácido traquilobânico, mediante biotransformação com os fungos Aspergillus tubingensis, Fusarium proliferatum, Mucor plumbeus, Paecilomyces lilacinus, minioluteum e Syncephalastrum racemosum, a fim de encontrar novos derivados que apresentem maior atividade inibitória da acetilcolinesterase (AChE), enzima associada ao Mal de Alzheimer, do que a obtida para o substrato utilizado. A partir da biotransformação do ácido traquilobánico por Mucor plumbeus foram isolados dois produtos de biotransforrnação dentre os quais um não é relatado na literatura. Ao se utilizar a espécie Syncephalastrum racemosum como agente biotransformador foi possível isolar três produtos, sendo dois deles inéditos. Todos os produtos de bitransforrnação apresentaram atividade de inibição da AChE maior que a apresentada pelo ácido traquilobánico. Além disso, foram realizados estudos do metabolismo secundário de mutantes nulos do fungo Bobytis cinema ([delta]bcaba1-4 e [delta]bcbot4), a fim de investigar quais rotas biossintéticas estão envolvidas na produção do ácido abscísico, e quais metabólitos crípticos são produzidos pelo mutante [delta]bcbot4. Por meio do estudo dos mutantes nulos [delta]bcabal-4 de B. cinema foi possível identificar dois intermediários biossintéticos, um isolado de [delta]bcaba1 e outro de [delta]bcaba2. A partir desses intermediários foi possível propor um rota biossintética atualizada para a formação do ácido abscísico por fungos, A partir do estudo de metabólitos secundários do mutante [delta]bcbot4 foram isolados 15 compostos, dos quais sete são conhecidos, dois não foram elucidados e quatro são relatados pela primeira vez neste trabalho. Biotransformation of natural terpenes by soil fungi and approach to the biosynthesis of sesquiterpenes isolated from the phytopathogenic fungus Botrytis cinerea. In this work, we sought to obtain new trachylobanic acid derivatives by biotransformation with Aspergillus tubingensis, Fusarium proliferatum, Mucor plumbeus, Paecilomyces lilacinus, Penicillium minioluteum and Syncephalastrum racemosum, in order to find new derivatives exhibiting greater inhibitory activity of acetylcholinesterase (AChE), enzyme related to Alzheimer's disease, than the substrate used. From the biotransformation of trachylobanic acid by Mucor plumbeus were isolated two products of biotransformation, among which one is not reported in the literature. When It was used Syncephalastrum racemosum as biotransformation agent, we isolated three products, being two of them unpublished. Ali products of bitransformation showed inhibition activities greater than the trachylobanic acid. In addition, we realized studies of secondary metabolism of null mutant of the fungus Botrytis cinerea ([delta]bcabal-4 and [delta]bcbot4), in order to investigate which biosynthetic routes are involved in the production of abscisic acid, and what cryptic metabolites are produced by the mutant [delta]bcbot4. Through the study of null mutants [delta]bcabal-4 of B. cinerea, it was possible to identify two biosynthetic intermediaries, from Abcabal and [delta]bcaba2, respectively. From these intermediaries, it was possible to propose a biosynthetic route for the formation of abscisic acid by fungi. From the study of secondary metabolites of [delta]bcbot4 mutant, we isolated fifteen compounds, of which seven are known, two have not been elucidated and four are reported for the first time in this work.