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According to World Health Organization estimates, more than 1 million patients aged less than 15 years develop tuberculosis (TB) each year worldwide. In some regions, up to 25% of new TB cases are caused by drug-resistant strains. Although Spain is considered a low-incidence country, several hundred children and adolescents develop TB each year. The importance of paediatric TB has been minimized for years due to the lack of microbiological confirmation in many patients and because these patients are not usually contagious. Nevertheless, in the past 15 years there have been major improvements in the epidemiological reporting of TB in children and adolescents, new immunodiagnostic tests have been developed, molecular methods that allow rapid microbiological diagnosis and detection of variants associated with drug resistance have become available, novel second-line antituberculosis drugs have been discovered, including for paediatric use, and the results of clinical trials have validated shorter courses of treatment for some patients. This document, developed by a group of experts from the Sociedad Española de Infectología Pediátrica and the Sociedad Española de Neumología Pediátrica, updates and complements the previous guidelines for the diagnostic and therapeutic management of children with TB in Spain based on the newly available scientific evidence. Resumen: Más de un millón de pacientes menores de 15 años desarrollan tuberculosis (TB) anualmente en el Mundo, según estimaciones de la Organización Mundial de Salud. La TB por cepas resistentes a los fármacos de primera línea alcanza al 25% de los nuevos casos en algunas regiones. Aunque España es considerada un país de baja incidencia, varios centenares de niños y adolescentes enferman de TB cada año. La importancia de la TB pediátrica ha sido minimizada durante años por la dificultad en confirmar el diagnóstico microbiológico y la escasa contagiosidad que asocia. Sin embargo, en los últimos 15 años, se han reportado mejoras relevantes en los informes epidemiológicos de la TB en niños y adolescentes, han surgido nuevos tests inmunodiagnósticos, se dispone de estudios de biología molecular que permiten un diagnóstico microbiológico y una identificación de mutaciones asociadas a resistencia rápidos, han surgido nuevos fármacos antituberculosos de segunda línea, también en pediatría, y se han publicado ensayos clínicos que validan tratamientos acortados en algunos pacientes. Este documento, realizado por un grupo de expertos de la Sociedad Española de Infectología Pediátrica y la Sociedad Española de Neumología Pediátrica, actualiza y complementa las recomendaciones previas para el manejo diagnóstico y terapéutico del niño con TB en España, en base a las nuevas evidencias científicas disponibles.

In 2010, the WHO recommended an increase in the daily doses of first-line anti-tuberculosis medicines in children. We aim to characterize the pharmacokinetics of the once-daily isoniazid (INH) dose at 10 mg/kg of body weight in infants n = 1), heterozygous intermediate (n = 12), and homozygous slow (n = 7). INH median (IQR) Cmax and AUC0–24h values were 4.8 (3.7–6.7) mg/L and 23.5 (13.4–36.7) h*mg/L and the adult targets (>3 mg/L and 11.6–26.3 h*mg/L) were not reached in three and five cases, respectively. The age at assessment or acetylator status had no impact on Cmax values, but a larger INH AUC0–24h (p = 0.025) and trends towards a longer half-life (p = 0.055) and slower clearance (p = 0.070) were observed in homozygous slow acetylators. Treatment was well tolerated; mildly elevated alanine aminotransferase levels were observed in three cases. In our series of young infants receiving isoniazid, no major safety concerns were raised, and the target adult levels were reached in most patients.

Resumen: La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa más importante del mundo, asociando enorme morbimortalidad. La TB pediátrica ha sido una epidemia oculta por su escasa capacidad infectiva y menor incidencia comparada con adultos. El informe-OMS 2015 estimó un millón de niños enfermos de TB en el mundo y 169.000 fallecidos. En Europa, el problema acuciante es la tuberculosis multirresistente, con tasas del 16% en nuevos diagnósticos, especialmente en países del este. En 2014, 219.000 niños se infectaron por cepas-MDR en Europa, 2.120 desarrollaron enfermedad. España es el país de Europa con mayor número de casos pediátricos, con una incidencia en 2014: 4,3/100.000 habitantes. La mortalidad por TB pediátrica en nuestro país es excepcional, pero las formas extrapulmonares ocasionan importantes complicaciones. La TB resistente en niños en España presenta una prevalencia > 4%, superando incluso la notificada en adultos. Estos datos reflejan que la TB en niños en nuestro medio continúa siendo un problema de salud pública prioritario.Las dificultades diagnósticas del niño y la falta de formulaciones pediátricas óptimas son el mayor desafío para control de TB infantil. El Grupo de expertos de TB pediátrica realiza un análisis de las nuevas tendencias internacionales y guías terapéuticas de tuberculosis en niños, según nuevas evidencias disponibles; y considera una prioridad actualizar las guías pediátricas nacionales de exposición a TB, infección tuberculosa latente y enfermedad, y particularmente los casos de resistencia a fármacos. Este documento, por tanto, sustituye a todos los previos en cuanto a las pautas terapéuticas, aunque siguen estando vigentes las indicaciones diagnósticas. Abstract: Tuberculosis (TB) is the most important infectious disease all over the world, with a high morbidity and mortality. Pediatric tuberculosis has been a neglected epidemic, due to the difficulties in assessing its global impact, reduced incidence and lower infectivity compared to adults. In 2015, the WHO reported 1 million cases of paediatric TB and 169,000 deaths. In Europe, the emergence of MDR TB is a major concern, representing 16% of the new diagnosis in Eastern Europe. In 2014, it was estimated that about 219,000 children were infected by MDR-TB-strains in Europe, and 2,120 developed the disease. Spain is the Western European country with more paediatric cases, with an incidence 4.3/100,000 inhabitants in 2014. Paediatric tuberculosis mortality in Spain is rare, but extra-pulmonary disease is associated with significant complications. The prevalence of paediatric drug resistant TB in Spain is over 4%, higher than the estimated incidence in adult population, representing mayor difficulties for therapeutic intervention. These data reveal that paediatric TB is still a Public Health priority in our country.The difficulties in diagnosis and the lack of optimal paediatric drug formulations are the major challenges for controlling the childhood's tuberculosis epidemic. A group of national paeditric TB experts has reviewed the international guidelines and the most recent evidences, and has established new recommendations for the management of paediatric TB contacts, latent infection and active TB disease, especially focused in drug resistant cases. This document replaces the former national guidelines from the Spanish Society for Pediatric Infectios Diseases, although the prior recommendations on the diagnosis remain valid.

Tuberculosis (TB) is the most important infectious disease all over the world, with a high morbidity and mortality. Paediatric tuberculosis has been a neglected epidemic, due to the difficulties in assessing its global impact, reduced incidence and lower infectivity compared to adults. In 2015, the WHO reported 1 million cases of paediatric TB and 169,000 deaths. In Europe, the emergence of MDR TB is a major concern, representing 16% of the new diagnosis in Eastern Europe. In 2014, it was estimated that about 219,000 children were infected by MDR-TB-strains in Europe, and 2120 developed the disease. Spain is the Western European country with more paediatric cases, with an incidence 4.3/100,000 inhabitants in 2014. Paediatric tuberculosis mortality in Spain is rare, but extra-pulmonary disease is associated with significant complications. The prevalence of paediatric drug resistant TB in Spain is over 4%, higher than the estimated incidence in adult population, representing mayor difficulties for therapeutic intervention. These data reveal that paediatric TB is still a Public Health priority in our country.The difficulties in diagnosis and the lack of optimal paediatric drug formulations are the major challenges for controlling the childhood's tuberculosis epidemic. A group of national paeditric TB experts has reviewed the international guidelines and the most recent evidences, and has established new recommendations for the management of paediatric TB contacts, latent infection and active TB disease, especially focused in drug resistant cases. This document replaces the former national guidelines from the Spanish Society for Pediatric Infectious Diseases, although the prior recommendations on the diagnosis remain valid. Resumen: La tuberculosis (TB) es la enfermedad infecciosa más importante del mundo, asociando enorme morbimortalidad. La TB pediátrica ha sido una epidemia oculta por su escasa capacidad infectiva y menor incidencia comparada con adultos. El informe-OMS 2015 estimó un millón de niños enfermos de TB en el mundo y 169.000 fallecidos. En Europa, el problema acuciante es la tuberculosis multirresistente, con tasas del 16% en nuevos diagnósticos, especialmente en países del este. En 2014, 219.000 niños se infectaron por cepas-MDR en Europa, 2.120 desarrollaron enfermedad. España es el país de Europa con mayor número de casos pediátricos, con una incidencia en 2014: 4,3/100.000 habitantes. La mortalidad por TB pediátrica en nuestro país es excepcional, pero las formas extrapulmonares ocasionan importantes complicaciones. La TB resistente en niños en España presenta una prevalencia >4%, superando incluso la notificada en adultos. Estos datos reflejan que la TB en niños en nuestro medio continúa siendo un problema de salud pública prioritario.Las dificultades diagnósticas del niño y la falta de formulaciones pediátricas óptimas son el mayor desafío para control de TB infantil. El Grupo de expertos de TB pediátrica realiza un análisis de las nuevas tendencias internacionales y guías terapéuticas de tuberculosis en niños, según nuevas evidencias disponibles; y considera una prioridad actualizar las guías pediátricas nacionales de exposición a TB, infección tuberculosa latente y enfermedad, y particularmente los casos de resistencia a fármacos. Este documento, por tanto, sustituye a todos los previos en cuanto a las pautas terapéuticas, aunque siguen estando vigentes las indicaciones diagnósticas.

Resumen: Introducción: Ivacaftor es un potenciador de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que ha demostrado en ensayos clínicos mejoría del estado nutricional y la función pulmonar de pacientes con fibrosis quística con mutación G551D. El objetivo de este estudio es describir la evolución en la vida real de niños tratados con ivacaftor. Métodos: Se describe la evolución en vida real de 4 niños con fibrosis quística con genotipo F508del/G551D comparando los datos durante el tratamiento con ivacaftor respecto a la situación basal y al año previo al tratamiento. Resultados: Se analizan 4 niños de entre 6 y 14 años, incluyendo uno con diagnóstico reciente de fibrosis quística y otro con infección persistente por Mycobacterium abscessus (M. abscessus) y aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) recurrente. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) basal fue del 58,5-81,8% del predicho y recibieron ivacaftor 24 meses de media (rango 12-30 meses). Todos los pacientes tuvieron una mejoría significativa y mantenida de la función pulmonar. Respecto a la situación basal, el z-score del peso mejoró 1,53 puntos y el z-score del índice de masa corporal (IMC) 1,6 puntos. Comparado con el año previo al tratamiento con ivacaftor, disminuyeron la frecuencia de aislamientos de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (−0,4/paciente/año) y el número de exacerbaciones respiratorias (−1,8/paciente/año). La dosis de lipasa ajustada por kilo disminuyó progresivamente en todos los pacientes. Un paciente resolvió durante el tratamiento la infección por M. abscessus y la ABPA. Conclusiones: Los niños con fibrosis quística y mutación F508del/G551D tratados con ivacaftor mostraron en la vida real mejoría de la función pulmonar, el estado nutricional, las exacerbaciones respiratorias, los aislamientos de P. aeruginosa y la dosis de enzimas pancreáticas. Abstract: Introduction: Ivacaftor is a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator that has been shown to improve the nutritional status and lung function of cystic fibrosis patients with the G551D mutation in clinical trials. The objective of this study was to describe the real-world progress of children receiving ivacaftor. Methods: We describe the real-world progress of four children with cystic fibrosis and the F508del/G551D genotype comparing data during ivacaftor treatment with baseline and with the year before commencing treatment. Results: Our sample comprised 4 children aged between 6 and 14 years and including one with a recent diagnosis of CF and other with persistent Mycobacterium abscessus (M. abscessus) and recurrent allergic bronchopulmonary aspergillosis. The baseline FEV1 was 58.5% to 81.8% of the predicted value, and ivacaftor was taken for a mean 24 months (range, 12-30 months). All patients experienced a significant and sustained improvement in lung function. Compared to baseline, the weight z-score improved by 1.53 points, and the BMI z-score by 1.6 points. Compared to the year before starting ivacaftor, the frequency of Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) isolates decreased (−0.4/patient/year), as did the number of respiratory exacerbations (−1.8/patient/year). The weight-adjusted dose of lipase per kilogram decreased progressively in all patients. In 1 patient, a previously persistent M. abscessus infection and recurrent allergic bronchopulmonary aspergillosis resolved during treatment. Conclusions: Children with cystic fibrosis and the F508del/G551D genotype receiving treatment with ivacaftor experienced a real-world improvement in lung function, nutritional status, respiratory exacerbations, isolation of P. aeruginosa, and dose of pancreatic enzymes.

Introduction: Ivacaftor is a cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator that has been shown to improve the nutritional status and lung function of cystic fibrosis patients with the G551D mutation in clinical trials. The objective of this study was to describe the real-world progress of children receiving ivacaftor. Methods: We describe the real-world progress of four children with cystic fibrosis and the F508del/G551D genotype comparing data during ivacaftor treatment with baseline and with the year before commencing treatment. Results: Our sample comprised 4 children aged between 6 and 14 years and including one with a recent diagnosis of CF and other with persistent Mycobacterium abscessus (M. abscessus) and recurrent allergic bronchopulmonary aspergillosis. The baseline FEV1 was 58.5–81.8% of the predicted value, and ivacaftor was taken for a mean 24 months (range, 12–30 months). All patients experienced a significant and sustained improvement in lung function. Compared to baseline, the weight z-score improved by 1.53 points, and the BMI z-score by 1.6 points. Compared to the year before starting ivacaftor, the frequency of Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) isolates decreased (−0.4/patient/year), as did the number of respiratory exacerbations (−1.8/patient/year). The weight-adjusted dose of lipase per kilogram decreased progressively in all patients. In 1 patient, a previously persistent M. abscessus infection and recurrent allergic bronchopulmonary aspergillosis resolved during treatment. Conclusions: Children with cystic fibrosis and the F508del/G551D genotype receiving treatment with ivacaftor experienced a real-world improvement in lung function, nutritional status, respiratory exacerbations, isolation of P. aeruginosa, and dose of pancreatic enzymes. Resumen: Introducción: Ivacaftor es un potenciador de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que ha demostrado en ensayos clínicos mejoría del estado nutricional y la función pulmonar de pacientes con fibrosis quística con mutación G551D. El objetivo de este estudio es describir la evolución en la vida real de niños tratados con ivacaftor. Métodos: Se describe la evolución en vida real de 4 niños con fibrosis quística con genotipo F508del/G551D comparando los datos durante el tratamiento con ivacaftor respecto a la situación basal y al año previo al tratamiento. Resultados: Se analizan 4 niños de entre 6 y 14 años, incluyendo uno con diagnóstico reciente de fibrosis quística y otro con infección persistente por Mycobacterium abscessus (M. abscessus) y aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) recurrente. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) basal fue del 58,5–81,8% del predicho y recibieron ivacaftor 24 meses de media (rango 12–30 meses). Todos los pacientes tuvieron una mejoría significativa y mantenida de la función pulmonar. Respecto a la situación basal, el z-score del peso mejoró 1,53 puntos y el z-score del índice de masa corporal (IMC) 1,6 puntos. Comparado con el año previo al tratamiento con ivacaftor, disminuyeron la frecuencia de aislamientos de Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) (−0,4/paciente/año) y el número de exacerbaciones respiratorias (−1,8/paciente/año). La dosis de lipasa ajustada por kilo disminuyó progresivamente en todos los pacientes. Un paciente resolvió durante el tratamiento la infección por M. abscessus y la ABPA. Conclusiones: Los niños con fibrosis quística y mutación F508del/G551D tratados con ivacaftor mostraron en la vida real mejoría de la función pulmonar, el estado nutricional, las exacerbaciones respiratorias, los aislamientos de P. aeruginosa y la dosis de enzimas pancreáticas.