Search

Recent biochemical and pharmacological studies have led to the characterization of different fatty acid amides as a new family of biologically active lipids. Here, we describe the synthesis of new amides from C16:0, 18:0, 18:1 and 18:1, OH fatty acids (FFA) families with cyclic and acyclic amines and demonstrate for the first time that these compounds produce citotoxic effects. Application of this method to the synthesis of fatty acid amides was performed using the esters aminolysis as a key step and various carboxylic amides were prepared in good yield from fatty acid methyl esters (FAMEs).

In this paper, we describe a practical route for the synthesis of Biginelli compounds using In(OTf)3. To study the generality of this catalyst, several examples using aromatic aldehydes, 1,3-dicarbonyl compounds, urea, and thiourea were investigated. The present procedure provides an efficient modification of the classical Biginelli reaction, namely short reaction times and simple work-up, that not only preserves the simplicity of the original protocol but also produces excellent yields of 3,4-dihydropyridin-2(1H)-ones. Thiourea was used with similar success to provide the corresponding 3,4-dihydropyridin-2(1H)-thiones. In this case, the (+/-)-monastrol, antimitotic agent, was obtained in 92% yield and new thio analogues were synthesized.

The ability of SnCl2.2H2O as catalyst to promote the Biginelli three-component condensation reaction from a diversity of aromatic aldehydes, ethyl acetoacetate and urea or thiourea is described. The reaction was carried out in acetonitrile or ethanol as solvents in neutral media and represents an improvement of the classical Biginelli protocol and an advantage in comparison with FeCl3.6H2O, NiCl2.6H2O and CoCl2.6H2O which were used with HCl as co-catalyst. The synthesis of 3,4-dihydropyrimidinones was achieved in good to excelent yields. Neste trabalho é descrita a habilidade do SnCl2.2H2O como catalisador na reação de Biginelli tricomponente. Uma variedade de aldeídos aromáticos mono- e dissubstituidos foi utilizada na condensação com acetoacetato de etila e uréia ou tiouréia. A reação foi efetuada em etanol ou acetonitrila como solventes em meio neutro e os resultados representam um melhoramento com relação ao procedimento clássico de Biginelli e uma vantagem com relação ao uso de FeCl3.6H2O, NiCl2.6H2O e CoCl2.6H2O que são utilizados juntamente com HCl como co-catalisador. A síntese das 3,4-diidropirimidinonas foi conseguida em bons rendimentos.

Acetoacetatos são compostos 1,3-dicarbonilicos extremamente versáteis e com uma ampla gama de aplicações em reações multicomponentes (RMC), como as reações de Biginelli e Hantzsch, para a síntese de dihidropirimidinonas e dihidropiridinas, respectivamente. Reações multicomponentes são importantes ferramentas sintéticas, criando uma extensa biblioteca de compostos com diferentes atividades biológicas como antivirais, anti-hipertensivos e anticarcinogênicos. Neste trabalho foi realizada a síntese de acetoacetatos graxos 4al contendo cadeias de 6-18 carbonos (saturadas, e insaturadas) com rendimentos de 60-82% por meio de uma reação de transesterificação catalisada por ácido sulfâmico (NH2SO3H) em meio livre de solvente utilizando aquecimento convencional e de micro-ondas. A reação também foi realizada incluindo álcoois derivados do ácido ricinoleico (ácido (R)-12-hidroxi-9-cisoctadecenoico) presente em abundância no óleo de mamona. Posteriormente, os acetoacetatos graxos 4f-m, derivados de cadeias graxas saturadas, insaturadas e hidroxiladas, fontes renováveis, foram utilizados para a síntese de 3,4-dihidropirimidin-2-(1H)-onas (DHPM) 7-16f-m utilizando a reação multicomponente de Biginelli na presença de ácido sulfâmico (NH2SO3H) e metanol sob aquecimento convencional (7-16f-m, 50- 91%) e também micro-ondas (7-16f-m, 65-81%). A reação foi realizada utilizando ureia/tioureia e diversos de aldeídos (Ar = H, 3-OH, 4-N(CH3)2, 4- NO2, 2-Cl). Por fim, os compostos foram sintetizados em bons rendimentos e a utilização de micro-ondas proporcionou a obtenção dos compostos com interesse biológico em um menor tempo de reação e em condições ambientalmente amigáveis de acordo com os princípios da Química Verde. Acetoacetates are 1,3-dicarbonyl compounds extremely versatile for a wide range of applications in multicomponent reactions (MCR), such as Biginelli and Hantzsch reactions, to synthesize dihidropirimidinones and dihydropyridines, respectively. Multicomponent reactions are important synthetic tools, creating an extensive compound library with different biological activities, such as antiviral, anti-hypertensive, and anti-carcinogenic. This work demonstrated the synthesis of fatty acetoacetates 4am containing 6-18 carbons chains (saturated and unsaturated) in 60-82% yields through of the transesterification reaction, using sulfamic acid (NH2SO3H) as catalyst in a solvent-free middle, by conventional and microwave heating. The reaction was also performed with derived alcohol from ricinoleic acid ((R) -12- hydroxy-cis-9-octadecenoic acid) present in an abundance of castor oil. Afterwards, fatty acetoacetates 4f-m derived from saturated, unsaturated and hydroxylated chains, renewable resources, were applied in Biginelli's multicomponent reaction to synthesize 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones (DHPMs) 7-16f-m in sulfamic acid (NH2SO3H) as catalyst and methanol in conventional (7-16f-m, 50-91%) and also microwaves heating (7-16f-m, 65- 81%). The reaction was carried out with urea/thiourea and several aldehydes (Ar = H, 3-OH, 4-N(CH3)2, 4-NO2, 2-Cl). Finally, compounds were synthesized in good yields, and the use of a microwave aided in obtaining biological interest compounds in a shorter reaction time and eco-friendly conditions, in accordance with Green Chemistry principles.

Neste trabalho desenvolveu-se a síntese de -cetoésteres, a partir da acilação do ácido de Meldrum usando diferentes ácidos graxos, com cadeias saturadas e insaturadas. Inicialmente, foi realizado o experimento utilizando o ácido palmítico (1e) como modelo para obtenção de cloreto de ácido graxo, usando ácido de Meldrum e piridina como catalisador. Porém, após um longo tempo de reação, o -cetoéster palmítico (4e) foi obtido com baixo rendimento, não ultrapassando os 20%. Posteriormente, os experimentos foram realizados utilizando o ácidos graxos 1e, ácido de Meldrum (2), DCC, DMAP, e piridina à temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio. No entanto, o protocolo utilizado resultou no β-cetoéster 4e com rendimentos moderados. Em seguida examinou-se o efeito da adição do ácido de Meldrum após a adição dos ácido graxos e DCC. Neste caso, após a adição do DCC aos ácido graxos 1a-j foi observada a formação imediata das O-aciluréias graxas. A seguir a adição de 2,0 equiv de ácido de Meldrum (2) em diclorometano, revelou a formação dos respectivos enol graxos 3a-j. Posteriormente, os β- cetoésteres 4a-j foram obtidos a partir da reação do enol com o metanol. Este protocolo modificado proporcionou o aumento nos rendimentos (74 a 84%) dos β-cetoéster 4a-j. Após, o β-cetoéster 4k foi sintetizado em 75% utilizando o ácido de Meldrum (2) e ácido ricinoléico (1k), obtido a partir do biodiesel de mamona, à temperatura ambiente e sob a atmosfera de nitrogênio. Portanto, foi desenvolvido um método simples para obter β-cetoésteres graxos, a partir do ácido de Meldrum com cadeias graxas diversificadas utilizando DCC e DMAP. Além disso, o presente trabalho relata pela primeira vez a síntese de novos β-cetoésteres graxos derivados dos ácidos oléico, elaídico, ricinoléico, linoléico e linolênico. In this work we developed the synthesis of β-ketoesters through acylation reactions of Meldrum’s acid with different saturated and unsaturated carboxylic acid. Initially, experiments using palmitic acid (1e) as standart with thionyl chloride and pyridine in the presence of Meldrum’s acid (2) were undertaken according to the literature. However, after a long reaction time, the fatty β- ketoester 4e was obtained in a poor yield (43% from 1e). Therefore, afterward, we examined the use of DMAP and DCC as a coupling agent to synthesise the fatty β-ketoesters from Meldrum’s acid and the fatty acid 1e. Then, β-ketoester 4e was obtained from a reaction of the respective enol 3e and methanol in an acid catalyst at reflux for 12 h. The purified product 4e was obtained in a 65% yield from 1e. Next we examined a modified methodology that includes a two-step process. First, the effect of adding fatty acids over DCC in the absence of Meldrum’s acid (2) was studied. Indeed, in our experiments, after adding fatty acids 1a-j over DCC, fatty O-acylisourea were formed. Next, adding 2.0 equiv of Meldrum’s acid (2) in dichloromethane and pyridine resulted in the formation of the respective enol derivatives 3a-j. Subsequently, β-ketoesters 4a-j were obtained from the reaction of enol and methanol in an acid catalyst at reflux. The modified protocol resulted in an increased yield (74%–84%) of the β-ketoester derivatives 4a-j. Afterward, the β-ketoester 4k was synthesised in a 75% yield at room temperature under a nitrogen atmosphere using Meldrum’s acid (2) and ricinoleic acid (1k), which was obtained from the castor oil or via castor oil biodiesel hydrolysis. Finally, was obtained a simple method to develop fatty β-ketoesters using Meldrum’s acid and a wide range of fatty chains of saturated, unsaturated, and hydroxylated acids. In addition, this work reports for the first time the synthesis of new fatty β-ketoesters from oleic, elaidic, ricinoleic, linoleic and linolenic acids.

A atividade antiproliferativa in vitro de uma série de amidas graxas sintéticas, em sete linhagens de células tumorais foi investigada. Baseado em GI50, TGI e LC50, os ensaios preliminares mostraram que a maior parte dos compostos mostrou atividade antiproliferativa moderada a boa contra as linhagem de células tumorais testadas, principalmente em células de glioma humano (U251) e câncer de ovário humano com fenótipo de resistentencia a múltiplos fármacos (NCI-ADR/RES). A amida (R,S)-3d, derivada do ácido ricinoleico, mostrou uma elevada seletividade com potência de inibição do crescimento e morte celular para a linhagem de células de glioma. Além disso, as amidas (S)-3c e (S)-3e, derivadas dos ácidos oleico e linoleico respectivamente, foram especificas para glioma e ovário com fenótipo de resistência a múltiplos fármacos com inibição potente do crescimento celular. Estes resultados aliados a um perfil de segurança relativo quando analisado o efeito sobre as linhagens celulares não–tumorais, apontam para que estes compostos sirvam como modelos para o desenvolvimento de candidatos a fármacos para o tratamento de câncer, incluindo cânceres com fenótipo de resistência a múltiplos fármacos. The in vitro antiproliferative activity of a series of synthetic fatty acid amides in seven cancer cell lines were investigated. Based on GI50, TGI and LC50, the preliminary assays showed that the most of compounds showed moderate to good antiproliferative activities against tested tumor cell lines, mainly on human glioma cell (U251) and human ovarian cancer with multiple drug-resistant phenotype cell (NCIADR/RES). The amide (R,S)-3d, derived from ricinoleic acid, showed a high selectivity with potent growth inhibition and cell death for glioma cell line. In addition, amide (S)-3c and (S)-3e, derived from oleic and linoleic acid respectively, which was specific for glioma and ovarian with phenotype of multiple drug resistance (MDR) cell lines with potent growth inhibition. These results couples with a relative safety profile when analyzing the effect on non-tumor cell line, suggest that the fatty acid amides can serve as templates for the development of candidate to drugs for cancer therapy, including for MDR cancers.