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Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Neste trabalho, descrevemos a utilização de ultrassom e de líquido iônico em reações de Morita-Baylis-Hillman utilizando aldeídos quirais contendo oxigênio na posição a-carbonila. Devido aos longos tempos reacionais normalmente observados na reação de Morita-Baylis-Hillman, aldeídos quirais a-oxigenados podem ser passíveis de racemização no meio reacional, diminuindo dessa forma a diastereosseletividade da reação. Tanto o ultrassom quanto o líquido iônico aceleraram a reação drasticamente para vários aldeídos, em comparação com os dados descritos previamente na literatura. Diferentes grupos de proteção foram utilizados no oxigênio a-carbonila, sendo a escolha desse grupo importante para o sucesso da reação. Aldeídos derivados de açúcares se mostraram substratos eficientes na reação, levando à formação dos produtos com bons excessos diastereoisoméricos em alguns casos. Interessantemente, a associação de ultrassom e líquido iônico levou a uma queda no rendimento, o que pode estar relacionado com a destruição da estrutura supramolecular bem definida do líquido iônico na presença de ultrassom. Essa hipótese foi reforçada após a realização da mesma associação (ultrassom + líquido iônico) a 0º C, onde obtivemos excelente rendimento em curto tempo reacional. Com o objetivo de mapear a influência de cada um destes fatores (ultrassom, líquido iônico e temperatura) na reação de Morita-Baylis-Hillman, um estudo quimiométrico foi realizado variando estes três fatores. A utilização de líquido iônico a 0ºC, tanto na presença de ultrassom quanto sob agitação se mostrou uma condição bastante eficiente para a reação de Morita-Baylis-Hillman. Dessa forma vários aldeídos alifáticos e aromáticos foram testados utilizando esta condição, levando a bons resultados, em alguns casos superiores àqueles descritos na literatura. Finalmente, foi preparada uma alfa-metileno-gama-butirolactona, dotada de potente atividade biológica. Estudos visando a preparação do ácido polioxâmico e do fragmento polar da miriocina também foram realizados neste trabalho. Abstract: In this work, we describe the utilization of ultrasound and ionic liquid in Morita-Baylis-Hillman reactions, with chiral aldehydes bearing oxygen at the a-carbonyl position. Due to the long reaction times normally observed in the Morita-Baylis-Hillman reaction, a-oxigenated chiral aldehydes can be racemized in the reaction, directly impacting on the diastereoselectivity of the reaction. Ultrasound as well as ionic liquid drastically accelerated the reaction rate with several aldehydes, in comparison to data described earlier in the literature. The a-carbonyl oxygen was protected with different protecting groups and the correct choice of these groups was important for the success of the reaction. Sugar derived aldehydes were efficient substrates in the reaction, leading to the formation of adducts with good diastereoisomeric excesses in some cases. Interestingly, the association of ultrasound and ionic liquid led to a lower yield, which can be related with the destruction of the well defined supramolecular structure of the ionic liquid on the presence of ultrasound radiation. This hypothesis was reinforced after carrying out some reaction using the same association (ultrasound + ionic liquid) at 0º C. Under this experimental conditions we observed an excellent yield with short reaction time. Searching to map the influence of each one of these factors (ultrasound, ionic liquid and temperature) in the Morita-Baylis-Hillman reaction, a chemometric study was carried out varying simultaneously these three factors. The utilization of ionic liquid at 0º C, as much as in the ultrasound presence as under agitation, was the best condition to the Morita-Baylis-Hillman reaction. In this way, several aliphatic and aromatic aldehydes were tested utilizing this condition, conducting to good results, in some cases superior to those already described in the literature. Finally, an alfa-methylene-gamma-butyrolactone was prepared, which has a potent biological activity. Studies toward the preparation of polyoxamic acid and the miriocin polar fragment were also realized in this work. Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: No capítulo 1 estudou-se uma rota sintética inédita para a obtenção da fostriecina e seus análogos, a qual possui como etapa chave a adição aldólica 1,4-anti, mediada por enolato de boro, para instalar o centro estereogênico em C11. Neste contexto, foi avaliada a influência do substituinte em ? nas reações aldólicas envolvendo enolatos de boro de metilcetonas quirais, que contêm em sua estrutura um centro estereogênico quaternário em C-8. Explorou-se seu escopo reacional, utilizando aldeídos que diferem entre si no que se refere aos aspectos estéreo e eletrônico. Obteve-se adutos com excelente diastereoseletividade (rd 1,4-anti versus 1,4-syn > 90:10). Esta metodologia foi aplicada na síntese do fragmento C5-C13 da fostriecina sendo obtido em 10 etapas e 8,4% de rendimento global a partir do (2E)-2-metil-2-buten-1-ol, disponível comercialmente. Este fragmento foi utilizado por G. A. O¿Doherty e colaboradores na síntese total mais recente da fostriecina, sendo preparado em 15 etapas a partir do (2E)-pent-2-en-4-in-1-ol (Org. Lett., 12, 3752, 2010). No capítulo 2, foi desenvolvida uma rota sintética flexível utilizando-se uma abordagem modular que permitiu a preparação de quatro estereoisômeros do produto natural coibacina A a fim de determinar a configuração absoluta do produto natural. Esta rota sintética possui como etapas chave olefinações de Wittig e Julia e ciclopropanação assimétrica de Charette. Após comparação por HPLC, utilizando coluna quiral, dos tempos de retenção destes quatro estereoisômeros com uma amostra da coibacina A de origem natural, foi possível estabelecer inequivocamente a configuração absoluta deste policetídeo como sendo 5R,16S,18S. A estereoquímica do centro estereogênico em C-5 da lactona ?-? insaturada, previamente assinalada como S, foi corrigida para R e a estereoquímica dos centros em C-16 e C-18 foi estabelecida como sendo S e S, respectivamente. Dessa forma concluímos a primeira síntese total do policetídeo insaturado coibacina A em 13 etapas (etapa linear mais longa) e 3,4% de rendimento global a partir do (S)-glicidol, obtido comercialmente. Adicionalmente, sintetizamos o isômero 5R,14S,16S da coibacina B em 13 etapas (etapa linear mais longa) e 5,7% de rendimento global Abstract: In chapter 1, a new synthetic route for fostriecin and analogues was studied with the 1,4-anti boron-mediated aldol reaction as the key step in the formation of the stereogenic center at C11. In this context, the influence of the ?-alkoxy substituent in the aldol reaction involving the boron enolate of the chiral methyl ketones with a quaternary stereogenic center at C-8 was evaluated. The reaction scope was explored by using aldehydes with different steric and electronic patterns. Products were obtained in excellent diastereoselectivity (rd 1,4-anti versus 1,4-syn > 90:10). This methodology was applied to the synthesis of C5-C13 fragment of fostriecin in 10 steps and 8.4% overall yield from commercially available (2E)-2-methyl-2-buten-1-ol. This intermediate was used by G. A. O¿Doherty and co-workers in the most recent total synthesis of fostriecin and it was prepared in 15 steps from (2E)-pent-2-en-4-yn-1-ol (Org. Lett., 12, 3752, 2010). In chapter 2, a flexible synthetic route for four stereoisomers of the natural product coibacin A was developed based on a modular approach in order to establish the absolute configuration of this natural product. This synthetic strategy possesses as key steps the Wittig and Julia olefination reactions and Charette asymmetric cyclopropanation reaction. After comparison by chiral HPLC chromatography of the retention time of the four synthetic stereoisomers with a sample of coibacin A obtained from natural sources, the absolute configuration of the natural product was unequivocally established as 5R,16S,18S. The stereochemistry of the stereogenic center at C-5 of the ?,?-unsaturated ?-lactone, that had been previously assigned as S, was corrected to R and the absolute configurations at C-16 and C-18 were assigned as S and S, respectively. Therefore, we accomplished the first total synthesis of the unsaturated polyketide coibacin A in 13 steps (longest linear sequence) and 3.4% overall yield from commercially available (S)-glycidol. Additionally, we synthesized the 5R,14S,16S isomer of coibacin B in 13 steps (longest linear sequence) and 5.7% overall yield Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: O trabalho desenvolvido visou a obtenção de alcalóides pirrolizidínicos e indolizidínicos utilizando a (+)-retronecina (1) e o ácido D-isoascórbico (35D) como matérias primas, respectivamente. A retronecina (1) foi isolada da espécie vegetal Senecio brasiliensis. Para a preparação da base necínica (1R,6S,7S,8R)-7- (hidroximetil)-hexaidro-1H-pirrolizina-1,6-diol (37), a retronecina (1) foi submetida à reação de epoxidação com ácido meta-cloroperbenzóico. A a-epóxi-retronecina (44), após proteção das hidroxilas com cloreto de tercbutildimetilsilila, foi submetida à abertura com níquel de Raney, e a posterior desproteção forneceu o triol 37, que foi obtido em 5 etapas e 15 % de rendimento. Os compostos (1R,2R,7R,8S)-1-(hidroximetil)-hexaidro-1H-pirrolizina-1,2,7-triol (39) e a platinecina (72) foram preparados a partir de reações de diidroxilação e hidrogenação estereosseletiva da retronecina (1) em 70 e 86 % de rendimento, respectivamente. A abordagem síntética inicial para obtenção de alcalóides indolizidínicos foi baseada na adição do 2-terc-butildimetilsililoxifurano (94) ao íon N-acilimínio derivado da lactama 90. Em função do moderado rendimento e da modesta diastereosseletividade obtida foi proposta uma segunda abordagem sintética para obtenção de indolizidinas. Os alcalóides indolizidínicos, (1R,2S,8aR)- octaidroindolizina-1,2-diol (100) (ent-epi-lentiginosina) e (1R,2S,6R,7S,8aR)- octaidroindolizina-1,2,6,7-tetrol (101) foram preparados a partir da lactona 77. Os compostos 100 e 101 foram obtidos do intermediário-chave 82, que foi preparado a partir da adição de alilamina à lactona 77, derivada do ácido isoascórbico. Em seguida a hidroxiamida 82 foi oxidada à hidroxilactama correspondente, que foi submetida à reação de acetilação fornecendo o composto 91. Reação de alilação de 91, seguido de metátese de olefinas forneceu a indolizidinona 99. Reação de hidrogenação/hidroxilação de 99, redução da lactama e desproteção do acetal levou ao diol 100 e ao tetrol 101 em rendimentos de 27 e 31 %, respectivamente, a partir da lactona 77 Abstract: The aim of the present work was the synthesis of pyrrolizidine and indolizidine alkaloids using (+)-retronecine (1) and D-isoascorbic acid (35D) as starting materials, respectively. Retronecine (1) was isolated from the vegetal species Senecio brasiliensis. The synthesis of the necine base (1R,6S,7S,7aR)-7-(hydroxymethyl)-hexahydro-1H-pirrolizine-1,6-diol (37) was accomplished by the m-chloroperbenzoic acid epoxidation of retronecine (1). After hydroxyl protection with tert-butyldimethylsilyl chloride, epoxide 44 was subjected to ring opening with nickel Raney and deprotection to yield triol 37, in 5 steps and 15 % yield. Compounds (1R,7S,8R)-7-(hydroxymethyl)-hexahydro-1H-pirrolizin-1-ol (39) and platynecine (72) were prepared after stereoselective dihydroxylation and hydrogenation reactions of retronecine (1) in 70 and 86 % yield, respectively. The first approach to the synthesis of indolizidine alkaloids was based on the 2-tert-butyldimethylsilyloxyfuran addition to lactam 90-derived N-acyliminium ion. Due to moderate yield and diastereoselectivity obtained, a second synthetic approach to the synthesis of indolizidines was suggested. Indolizidine alkaloids 100 and 101 were prepared from lactone 77. Compounds 100 and 101 were obtained from key intermediate 82, which was prepared from allylamine addition to isoascorbic acid-derived lactone 77. Following that, hydroxyamide 82 was oxidized to the corresponding hydroxylactam which was subjected to acetylation, yielding compound 91. Allylation of 91 and subsequent ring closing olefin metathesisyielded indolizidinone 99. Hydrogenation/hydroxylation reaction of 99 followed by lactam reduction and deprotection of acetonide provided diol 100 and tetrol 101, in 27 and 31 % yield, respectively, from lactone 77 Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Orientador: Luiz Carlos Dias Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Neste trabalho descrevemos a reação diastereosseletiva entre aldeidos quirais N-Boc-a-aminoaldeídos e uma aliltricloroestanana aquiral fornecendo 1,2-syn N-Boc-aminoálcoois em altas diastereosseletividades. A estereoquímica relativa 1,2-syn dos produtos de adição foi determinada após conversão dos alcoóis homoalílicos nas correspondentes N-Boc-oxazolidinonas seguido pela analise das constantes de acoplamento no espectro de RMN de H. O tratamento dos alcoóis homoalílicos com quantidade catalítica de OsO4 na presença de NaIO4 forneceu as correspondentes 4-N-Boc-amino-3-hidroxicetonas. É importante ressaltar que não havia metodologias na literatura descrevendo a obtenção de 4-N-Boc-amino-3-hidroxicetonas, sendo este um método eficiente para obtenção dessa classe de compostos. A redução diastereosseletiva das 4-N-Boc-amino-3,5-hidroxicetonas forneceu os aminodióis 1,3-syn e 1,3-anti, respectivamente. A estereoquímica relativa 1,3 foi determinada após a conversão dos aminodióis nos correspondentes isopropilideno acetais e posterior análise de RMN de C Abstract: We wish to describe here the diastereoselective reaction between chiral N-Boc-a-amino aldehydes and achiral allyltrichlorostannanes leading to 1,2-syn-N-Boc-a-amino alcohols in high diastereoselectivies. The 1,2-syn relative stereochemistry was determined after conversion of homoallylic alcohols to the corresponding N-Boc-oxazolidinones followed by analyses of the coupling constants in the H NMR spectra. Treatment of the homoallylic alcohols with catalytic amounts of OsO4 in the presence of NaIO4 provided the corresponding 4-N-Boc-amino-3-hydroxy ketones. It is very important to point out that, to the best of our knowledge, there was no useful and general approach to 4-N-Boc-amino-3-hydroxy ketones described in the literarure and this methodology stands as the most efficient approach to this class of compounds. Diastereoselective reduction of the 4-N-Boc-amino-3-hydroxy ketones provided the 1,3-syn and 1,3-anti aminodiols, respectively. The 1,3 relative stereochemistry was determined after C-NMR analyses of the corresponding isopropylidene acetals Mestrado Química Orgânica Mestre em Química

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: A dissertação de tese trata dos estudos direcionados à síntese total e avaliação estrutural dos policetídeos tipo I brevipolida A, criptoconcatonas H, K e L, e fosdiecina A isolados de "Hyptis brevipes", "Cryptocarya concinna" e "Streptomyces sp". SS99BA-2, respectivamente. Esforços sintéticos dirigidos à brevipolida A e a primeira síntese total enantiosseletiva e confirmação estrutural da criptoconcatona H (12 etapas, 3.6% de rendimento) e fosdiecina A (13 etapas, 0.87-1.0% de rendimento) são apresentadas. A revisão estrutural das criptoconcatonas K e L é também analisada. Devido à incerteza da configuração final destes produtos naturais, as sínteses exploradas das estruturas mais prováveis foram guiadas por estudos computacionais empregando-se parâmetros de RMN. A fim de desenvolver sínteses eficientes em termos de convergência e número de etapas, as rotas sintéticas exploradas para cada produto natural foram desenhadas através da aplicação de metodologias catalíticas modernas de síntese orgânica, por exemplo, epoxidação assimétrica de Sharpless, reação de metátese de olefinas mediada por complexos de rutênio, reações de acoplamentos cruzados de Suzuki-Miyaura, substituição alílica mediada por complexos de paládio e reações de alilação de carbonilas mediada por complexos de irídio, entre outras Abstract: Herein we described our synthetic efforts towards the total synthesis and structural validation of type I polyketides brevipolide A, cryptoconcatones H, K and L and phosdiecin A isolated from "Hyptis brevipes", "Cryptocarya concinna" e Streptomyces sp". SS99BA-2, respectively. Our synthetic efforts towards brevipolide A and the first enantioselective total synthesis and structural confirmation of cryptoconcatone H (12 steps, 3.6% yield) and phosdiecin A (13 steps, 0.87-1.0% yield) are presented. A structural revision of cryptoconcatone K and L is also discussed. Since the final configuration of these natural products were uncertain, the assessment of the most likely structures were guided by computational studies based on NMR parameters. In order to develop convergent, step-efficient synthetic routes, the synthesis of these natural products envisaged the application of modern catalytic asymmetric methodologies: Sharpless asymmetric epoxidation, ruthenium-mediated olefin metathesis, Suzuki-Miyaura coupling, palladium-mediated allylic substitution and iridium-mediated carbonyl allylations, among others Doutorado Química Orgânica Doutor em Química FAPESP 2014/25474-8; 2017/18487-4

Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: O desenvolvimento de novas metodologias de síntese e/ou funcionalização de N-heterociclos é um tema em constante investigação pela comunidade sintética, o que é justificado pela diversidade de alcaloides e fármacos que apresentam esse tipo de sistema em suas estruturas. Nessa tese de doutorado são relatados os resultados obtidos em quatro estudos, os quais estão organizados em dois capítulos. No primeiro capítulo, investigações visando o desenvolvimento de duas estratégias organocatalíticas para o preparo de núcleos indolizidínicos e quinolizidínicos característicos de alcaloides pumiliotoxinas, alopumiliotoxinas e homopumiliotoxinas, foram realizadas. Na primeira estratégia, uma reação de ciclização via SN2 intramolecular catalisada por um carbeno N-heterocíclico (NHC) foi investigada como etapa-chave. Embora não tenha sido explorada de modo extensivo, esta estratégia se mostrou bastante desafiadora devido à instabilidade do intermediário de Breslow formado e não forneceu o produto desejado. Na segunda estratégia, a etapa-chave consistiu em uma condensação benzoínica intramolecular diastereosseletiva, também catalisada por um NHC. Após uma triagem de condições reacionais, uma condição otimizada foi obtida, a qual forneceu o núcleo indolizidínico em um rendimento de 69% e razão diastereoisomérica de 75:25, em favor do diastereoisômero de configuração similar a das pumilitoxinas e alopumiliotoxinas. De posse desta metodologia, o intermediário avançado para a síntese da Alopumiliotoxina 225E e da Pumiliotoxina 209F foi preparado em 7 etapas, 10% de rendimento global e razão diasteoisomérica de 85:15. No segundo capítulo estão descritas as investigações visando o desenvolvimento de duas metodologias sintéticas de funcionalização enantiosseletiva de indolizinas. Na primeira delas, uma reação de Friedel-Crafts enantiosseletiva entre indolizinas e cetonas ?,?-insaturadas foi desenvolvida. Bons rendimentos e razões enantioméricas de até 98:2 puderam ser obtidos. Paralelamente, a cicloadição [8+2] enantiosseletiva entre indolizinas e maleimidas foi investigada. Nessa segunda estratégia, a razão enantiomérica alcançada foi de 80:20. Estes trabalhos constituem nos primeiros relatos da funcionalização enantiosseletiva dessa classe de moléculas, e são precedentes formidáveis para o desenvolvimente de novas metodologias neste sentido Abstract: The development of new synthetic methodologies for the synthesis and/or functionalization of heterocycles is an issue of constant investigation by the synthetic community. This is justified by the great diversity of alkaloids and drugs containing this kind of systems in their structures. In this PhD thesis, four studies are described, which are organized in two chapters. In the first chapter, studies towards the development of two organocatalytic strategies for the preparation of the indolizidinic and quinolizidinic cores of Pumiliotoxin, Allopumilitoxin and Homopumiliotoxins are described. In the first strategy, a cyclization step via an intramolecular N-heterocyclic carbene (NHC) catalyzed SN2 reaction was investigated as the key step. Although it has not been extensively explored, this strategy showed to be challenging due the instability of the Breslow intermediate and did not afford the desired product. In the second one, an intramolecular diastereoselective benzoin condensation was the key step. After a screening of conditions, an optimized condition was obtained, which afforded the indolizidinic esqueleton in 69% yield and diastereoisomeric ratio of 75:25, in favor of the diastereoisomer that presents the same relative stereochemistry of the natural products. With this strategy in hand, the advanced intermediate to the synthesis of Allopumiliotoxin 225E and Pumiliotoxin 209F was prepared in 7 steps, 10% overall yield and diastereoisomeric ratio of 85:15. In the second chapter, studies on the development of two synthetic methodologies for the enantioselective functionalization of indolizines are described. In the first one, an enantioselective Friedel-Crafts reaction between indolizines and ?,?-unsaturated ketones was developed. Good yields and enantiomeric ratios up to 98:2 could be obtained. In parallel, the [8+2] cycloaddition between indolizines and maleimides was investigated. The enantiomeric ratio reached in this second strategy was 80:20. These results are the first reports on the enantioselective functionalization of this class of molecules, and formidable precedents to the development of new methodologies Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências FAPESP 2012/21809-0 CNPQ

Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:16:06Z No. of bitstreams: 1 Thiago Martino Martins Dissertacao completa.pdf: 1929209 bytes, checksum: 20d5bfd938b9fc1f7db26e551f092afa (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-26T01:16:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Thiago Martino Martins Dissertacao completa.pdf: 1929209 bytes, checksum: 20d5bfd938b9fc1f7db26e551f092afa (MD5) Previous issue date: 2013-03-07 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico It has been reported that accumulation of mutation on proto-oncogenes and tumor suppressor genes directs cells to carcinogenesis. In most described cancer, cells display uncontrolled proliferation due to altered expression or mutations of cyclins, cyclin-dependent kinases and cell cycle inhibitors. The solid tumors are the most common cancer type in world. Chemotherapy and/or hormone-therapy, radiotherapy and surgery are the suitable treatment for this disease. However, chemotherapy has been shown several side effects and often ineffective. Therefore, the search for new molecules with antitumoral activity low cytotoxicity is needed. The aim of this work was to evaluate the in vitro antitumoral effects of a new synthetic compound, the pterocarpanquinone LQB 118, on tumor cell lines of high prevalence in the world and to study some mechanisms of action. Tumor cell lines of breast (MCF7), lung (A549) and prostate (PC3) were cultivated at RPMI medium with 10% of serum fetal bovine. The cytotoxicity was evaluated by MTT assay and the cell proliferation by cell counting (trypan blue exclusion) and cell cycle analysis (flow cytometry). Apoptosis was evaluated by chromatin condensation (fluorescence microscopy with DAPI), DNA fragmentation (electrophoresis) and annexin-V and iodide propidium staining. Gene expression was studied by RT-PCR. As LQB 118 (5 µg/ml) induced cytotoxic effect mainly on prostate tumor cells, further experiments were then performed only with this tumor cell line. The LQB 118 cytotoxic effects were time and concentration-dependent. Furthermore, this substance inhibited cell proliferation and promoted cell cycle arrest, increasing cell number in S and G2/M phases. Studying the mechanisms of the LQB 118 antitumoral action, it was demonstrated that this substance inhibited the mRNA expression of the transcription factor c-Myc, cyclin D1 and cyclin B1 and also induced apoptosis of PC3. Concluding, LQB 118 impairs prostate tumor cells proliferation due to altered mRNA expression of some cell cycle regulator genes, resulting in cell cycle arrest and apoptosis induction, suggesting this compound as a good candidate for a future drug in prostate cancer treatment. Tem sido descrito que o acúmulo de mutações em proto-oncogenes e genes supressores de tumor contribui para o direcionamento da célula à carcinogênese. Na maioria dos casos de câncer, as células apresentam proliferação descontrolada devido a alterações na expressão e/ou mutações de ciclinas, quinases dependentes de ciclinas e/ou inibidores do ciclo celular. Os tumores sólidos figuram entre o tipo de câncer mais incidente no mundo, sendo a quimioterapia e/ou hormônio-terapia, radioterapia e cirurgia os tratamentos mais indicados para estes tipos de tumores. Entretanto, o tratamento quimioterápico apresenta diversos efeitos colaterais e muitas vezes é ineficaz. Portanto, a busca por novas moléculas capazes de conter a proliferação destas células e com baixa toxicidade para o organismo se faz necessário. Este trabalho teve por objetivo avaliar a ação antitumoral in vitro de um novo composto sintético, a pterocarpanoquinona LQB118, sobre algumas linhagens tumorais humanas de alta prevalência e estudar alguns dos seus mecanismos de ação. As linhagens tumorais estudadas neste trabalho foram os adenocarcinomas de mama (MCF7) e próstata (PC-3), e carcinoma de pulmão (A549). A citotoxicidade foi avaliada pelo ensaio do MTT e a proliferação celular pela contagem de células vivas (exclusão do corante azul de tripan) e análise do ciclo celular (citometria de fluxo). A expressão gênica foi avaliada por RT-PCR e a apoptose foi avaliada por condensação da cromatina (microscopia de fluorescência-DAPI), fragmentação de DNA (eletroforese) e marcação com anexina V (citometria de fluxo). Das linhagens tumorais testadas, a de próstata (PC3) foi a que se mostrou mais sensível ao LQB 118, e em função deste resultado, os demais experimentos foram realizados com esta linhagem tumoral. O efeito citotóxico do LQB 118 se mostrou tempo e concentração dependente. Esta substância inibiu a proliferação celular e prejudicou a progressão do ciclo celular, acumulando células nas fases S e G2/M. Buscando esclarecer os mecanismos desta ação antitumoral, demonstrou-se que o LQB 118 inibe a expressão do mRNA do fator de transcrição c-Myc e das ciclinas D1 e B1, e induz a apoptose de tais células tumorais. Em suma, o LQB 118 é capaz de inibir a proliferação das células tumorais de próstata, alterando a expressão do mRNA de alguns genes reguladores do ciclo celular, resultando em interrupção do ciclo celular e indução de apoptose, indicando este composto como um potencial candidato a futuro medicamento no tratamento do câncer de próstata.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-06T20:58:05Z No. of bitstreams: 1 Debora Cherfan Goulart Nogueira Dissertacao completa.pdf: 474630 bytes, checksum: e77e13139888cb5fe444965c35a6e9b5 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-06T20:58:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Debora Cherfan Goulart Nogueira Dissertacao completa.pdf: 474630 bytes, checksum: e77e13139888cb5fe444965c35a6e9b5 (MD5) Previous issue date: 2013-02-21 Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo a Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro Green tea, derived from the leaves of the plant Camellia sinensis, rich in flavonoids, whose greatest concentration is Epigallocatechin gallato (EGCG), has termogenic effect, and promote fat oxidation, with potential interest for the treatment of obesity, which is reaching alarming prevalence in many countries worldwide. The aim of this study was to evaluate biochemical parameters and endothelial function in women with Body Mass Index (BMI) between 30kg/m2 and 40kg/m2, 30 and 50 years old, before and after 03 months of consumption of green tea (600mL/day, equivalent to 114.42mg of EGCG). All the 60 voluntary patients were submitted to the analyses of anthropometric measures (weight, height, body mass index, waist circumference, hip circumference, waist-hip ratio, blood pressure), to the biochemicalanalysis of routine (fasting glucose and insulin, triglycerides, total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, oral glucose tolerance, hemogram, C-Reactive protein), to the biochemical analysis of specific oxidative stress and inflammation (interleukins 1 and 6, tumor necrosis factor alpha, oxidized LDL, VCAM - Vascular Cell Adhesion Molecule, ICAM - Intercellular Adhesion Molecule and E-selectin) and to venous occlusion plethysmography (variation of maximum average flux during Reactive Hyperemia/Basal 1 Flow (VQ Hiper) and flow after administration of 0,4mg Sublingual Nitroglycerin/Basl 2 Flow (VQ Nitro)).After 03 months (3M) of treatment there was a reduction in body weight (86.35[83.00-94.25] vs 3M = 86.00[81.50-92.00] Kg, P < 0.05); in BMI (34.02[32.05-35.62] vs 3M = 33.13[32.28-35.05] kg/m2, P < 0.05); in waist circumference (99[93-107] vs 3M = 98[91-105]cm, P < 0.001); in hip circumference (115[110-119] vs 3M = 114[110-117] cm, P < 0.001); in waist-hip ration (0.89[0.84-0.93] vs 3M = 0.88[0.83-0.93], P < 0.001); and in diastolic blood pressure (75[73-82] vs 3M = 69[67-72] mmHg, P < 0.001); and, a significant improvement in blood flow of VQ Hiper (4.57[3.54-5.01] vs 3M = 5.83[4.46-6.56], P < 0.001); and in blood flow of VQ Nitro (1.26[1.13-1.38] vs 3M = 1.41[1.25-1.50], P < 0.001). With the use of green tea, 600mL/day, containing 114.42mg of EGCG for 3 months we saw a reduction of 3% in BMI and in the waist and hip circumferences of 1cm. There were no modification of standard biochemical parameters, including markers of inflammation and oxidative stress. There was increased endothelium-dependent and endothelium-independent vasodilation, viewed by noninvasive venous occlusion plethysmography. O Chá Verde, derivado das folhas da planta Camellia sinensis, rico em flavonóides, cuja maior concentração é de Epigalocatequina gallato (EGCG), possui efeito termogênico, além de promover a oxidação da gordura corporal, tendo potencial interesse para o tratamento da obesidade, que atinge prevalência alarmante em diversos países no mundo. O objetivo deste estudo foi a avaliação de parâmetros bioquímicos e investigação da função endotelial em mulheres com Índice de Massa Corporal (IMC) entre 30kg/m2 e 40kg/m2, na faixa de 30 e 50 anos, antes e após 03 meses de consumo de chá verde (600mL/dia, equivalente a 114,42mg de EGCG). Todas as 60 pacientes voluntárias foram submetidas à análise das medidas antropométricas (Peso, Altura, Índice de Massa Corporal, Circunferência de Cintura, Circunferência de Quadril, Relação Cintura-Quadril, Pressão Arterial, à análise da bioquímica de rotina (Glicemia e Insulina de jejum, Triglicerídeos, Colesterol Total, HDL-Colesterol, LDL-Colesterol, Teste Oral de Tolerância à Glicose, Hemograma Completo, Proteína C-Reativa), à análise da bioquímica específica para estresse oxidativo e inflamação (Interleucinas 1 e 6, Fator de Necrose Tumoral Alfa, LDL-Oxidado, VCAM Vascular Cell Adhesion Molecule, ICAM Intercellular Adhesion Molecule, e E-Selectina) e à Pletismografia de Oclusão Venosa (variação de fluxo médio máximo durante a Hiperemia Reativa/Fluxo Basal 1 (VQ Hiper) e fluxo após administração de 0,4mg de Nitroglicerina Sublingual/Fluxo Basal 2 (VQ Nitro)). Após os 3 meses (3M) de tratamento houve redução no peso corporal (86,35[83,00-94,25] vs 3M = 86,00[81,50-92,00] Kg, P < 0,05); no IMC (34,02[32,05-35,62] vs 3M = 33,13[32,28-35,05] kg/m2, P < 0,05); na circunferência de cintura (99[93-107] vs 3M = 98[91-105]cm, P < 0,001); na circunferência de quadril (115[110-119] vs 3M = 114[110-117] cm, P < 0,001); na relação cintura-quadril (0,89[0,84-0,93] vs 3M = 0,88[0,83-0,93], P < 0,001); e, na pressão arterial diastólica (75[73-82] vs 3M = 69[67-72] mmHg, P < 0,001); e, melhora significativa no fluxo sanguíneo da VQ Hiper (4,57[3,54-5,01] vs 3M = 5,83[4,46-6,56], P < 0,001); e da VQ Nitro (1,26[1,13-1,38] vs 3M = 1,41[1,25-1,50], P < 0,001). Com o uso do chá verde, 600mL/dia, contendo 114,42mg de EGCG, durante 3 meses observamos a redução de 3% no IMC e a redução da circunferência de cintura e de circunferência de quadril em 1cm; a não modificação do padrão bioquímico, incluindo os marcadores de inflamação e de estresse oxidativo; e, o aumento das vasodilatações endotélio-dependente e endotélio-independente, visualizadas por Pletismografia de Oclusão Venosa Não-Invasiva.

Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: A potenciabilidade sintética dos adutos de Morita-Baylis-Hillman foi explorada no desenvolvimento de uma nova estratégia para a preparação de compostos tricarbonilados vicinais e derivados ciclopenta[b]indólicos. Os compostos tricarbonilados vicinais representam um padrão estrutural de grande interesse sintético, pois são empregados na síntese de heterociclos e diversas moléculas com atividade biológica. A metodologia desenvolvida envolve três etapas que constituem na síntese do aduto de MBH e de duas oxidações subsequentes. A rota se mostrou rápida, simples e eficiente, com rendimentos globais variando entre 15-75%. Além da facilidade operacional essa estratégia é quimicamente sustentável já que apresenta um baixo nível de geração de resíduos químicos. Os núcleos ciclopenta[b]indólicos estão presentes na estrutura de diversos produtos naturais e moléculas bioativas, fato que se torna um estímulo para o desenvolvimento de novas rotas sintéticas. A estratégia baseia-se na oxidação do aduto de MBH seguida de adição de Michael utilizando indol. O produto gerado sofre redução e em seguida é ciclizado em meio ácido levando à obtenção do núcleo de interesse. A síntese se mostrou altamente diastereosseletiva e o mecanismo da etapa de ciclização foi investigado através de espectrometria de massas. Os compostos foram avaliados contra algumas linhagens de células tumorais exibindo atividade citótóxica promissora Abstract: The synthetic potential of Morita-Baylis-Hillman adducts was exploited towards the development of a new strategy for the preparation of vicinal tricarbonyl compounds and cyclopenta [b] indole derivatives. The vicinal tricarbonyl compounds represent a structural pattern of great synthetic interest because they are employed in the synthesis of heterocycles and several biologically active compounds. The three steps methodology involves the the preparation of MBH adducts, followed by two subsequent oxidations. The route proved to be fast, simple and efficient, with overall yields ranging from 15 to 75%. This strategy is operationally ease and sustainable, since a low level of waste is generated. The nuclei cyclopenta [b]indoles are present in the structure of some natural products and bioactive compounds. This has stimulated efforts towards the development of new synthetic routes to prepare this heterocyclic pattern. Our strategy is based on the oxidation of MBH adduct followed by Michael addition using indole as nucleophile to provide a substituted b-ketoester. The keto carbonyl was reduced and the substituted b-hydroxyester was therefore cyclized in acid conditions leading the desired heterocycles. The synthesis was highly diastereoselectivity and mechanism of the cyclization step was monitored by mass spectrometry. The compounds were evaluated against some tumor cell lines exhibiting promising cytotoxic activity Mestrado Química Orgânica Mestra em Química

Orientador: Luiz Carlos Dias Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química Resumo: Síntese Total das Basiliskamidas A e B: As basiliskamidas A e B são agentes antifúngicos isolados em 2002 por Anderson e colaboradores, a partir de uma cultura de bactérias marinhas Bacillus laterosporus (MK-PNG-276). Nesta primeira parte do trabalho, descrevemos a síntese total das basiliskamidas A e B. As basiliskamidas A e B são oriundas de um intermediário comum, o diol 1.4. As etapas chave incluem uma reação aldólica do tipo anti, mediada por (CHx)2B e uma reação de redução diastereosseletiva sob as condições de Narasaka. A basiliskamida B (1.2) foi obtida em 12 etapas e 6% de rendimento global e a basiliskamida A (1.1) em 14 etapas e 2,5% de rendimento global, a partir da etilcetona 1.47 (considerando a rota linear mais longa para ambas).Síntese do Fragmento C1-C9 da (-)-Dictiostatina (2.1): A (-)-dictiostatina (2.1) é uma macrolactona com potente atividade antitumoral, isolada em 1994 por Pettit e colaboradores, a partir da esponja marinha Spongia sp. e, posteriormente por Wright e co-autores a partir da esponja da família Corallistidea. Nesta segunda parte do trabalho, descrevemos a síntese do fragmento C1-C9 da (-)-dictiostatina (2.1). Os centros esterogênicos em C6 e C7 foram construídos através de uma reação de epoxidação enantiosseletiva de Sharpless seguido da abertura regio e diastereosseletiva do epóxido com Me2CuCNLi2. O fragmento C1-C9 (2.103) foi obtido em 13 etapas e 5% de rendimento global a partir do álcool 2.115, considerando a rota linear mais longa. Abstract: Total Synthesis of Basiliskamides A and B: Basiliskamides A and B are antifungal agents isolated by Andersen and co-workers in 2002 from the marine bacterium Bacillus laterosporus (MK-PNG-276). The first chapter describes the total synthesis of basiliskamides A and B. Basiliskamides A and B were prepared from a common intermediate, 1,3-diol 1.4. Notable features of this approach include an anti-aldol reaction and a diastereoselective reduction using Narasaka's methodology. Basiliskamide B (1.2) was obtained in 12 steps and 6% overall yield and basiliskamide A (1.1) was prepared in 15 steps and 2.5% overall yield from ethyl ketone 1.47. Synthesis of C1-C9 fragment of (-)-Dictyostatin (2.1): The macrolactone (-)-dictyostatin (2.1) showed potent growth inhibition against a range of human cancer cells lines. This compound was isolated from the marine sponge Spongia sp by Petit and co-workes in 1994 and from Corallistidea sponges in 2001 by Wright and co-workers. The second chapter describes the synthesis of C1-C9 fragment of (-)-dictyostatin (2.1). The two stereocenters (C6 and C7) were created via a Sharpless's epoxidation followed by a diastereoselective epoxide opening mediated by Me2CuCNLi2. The synthesis of C1-C9 (2.103) fragment was achieved after 13 steps in 5% overall yield starting from alcohol 2.115. Doutorado Química Orgânica Doutor em Ciências

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Resumo: Produtos naturais são uma rica fonte de compostos de valor medicinal, e também têm inspirado a confecção de agentes não-naturais de grande importância farmacêutica. A relação da estrutura com a atividade biológica do produto natural pode servir como inspiração para o cientista. Nesse sentido, a (-)-isoaltolactona serviu de modelo para a síntese da (-)-aza-isoaltolactona, seu aza-análogo. Em nossa estratégia sintética, a reação de arilação de Heck é a etapa chave, na qual ocorre o acoplamento do tetrafluoroborato de benzenodiazônio com um enecarbamato endocíclico rico eletronicamente. O enecarbamato endocíclico foi eficientemente obtido a partir do ácido L-piroglutâmico em quatro etapas, com rendimento de 58%. A arilação de Heck mostrou ser dependente das características eletrônicas da olefina bem como do sal de arildiazônio. Essa dependência é refletida também na seletividade observada. Neste trabalho, a primeira síntese total da (-)-aza-isoaltolactona foi realizada em 13 etapas com rendimento global de 7% a partir do ácido L-piroglutâmico. Abstract: Natural products are a rich source of medicinal compounds, and have also inspired the design of non-natural product of relevant pharmaceutical importance. The structure-activity relationship in natural product are an interesting area for research. In this work, we describe the synthesis of (-)-aza-isoaltholactone, an analogous of the (-)-isoaltolactone. The synthetical strategy, uses a Heck arylation reaction was the key step, involving the coupling the benzenediazonium tetrafluorborate salt with an electron rich endocyclic enecarbamate. The endocyclic enecarbamate was eficiently obtained fron L-pyroglutamic acid in four steps, with 58% overall yield. The Heck reaction showed dependence on the olefin electronic characteristics as well as on the arenediazonium salt. This dependence is also reflected on the observed selectivity. In this work, the first total synthesis of (-)-aza-isoaltholactone was accomplished in 13 steps with 7% overall yield from L-pyroglutamic acid. Mestrado Química Orgânica Mestre em Química