Search

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte en el mundo occidental [1]. En países desarrollados como Estados Unidos, esta enfermedad causa cerca del 40% de la morbi-mortalidad total, siendo la enfermedad coronaria la primera causa d FONDECYT FONDECYT

Introducción: las lipoproteínas de alta densidad (HDL) tienen un importante efecto protector cardiovascular mediado por su función durante el transporte reverso del colesterol, así como por otras actividades, incluyendo una significativa acción antiinflamatoria y antioxidante. La funcionalidad antiinflamatoria y antioxidante de las HDL está alterada en los pacientes diabéticos crónicos estables, aunque no existe mayor información en caso de una crisis hiperglicémica. Objetivo: determinar si durante un estado de descompensación diabética aguda las partículas de HDL exhiben un deterioro de su función antioxidante y si esta logra recuperarse una vez resuelto el cuadro agudo. Métodos: la actividad antioxidante de las HDL se midió mediante un ensayo de fluorescencia in vitro en muestras plasmáticas de pacientes diabéticos con descompensación aguda obtenidas tanto al ingreso, alcanzada la resolución intrahospitalaria del evento agudo, así como en un control ambulatorio post-hospitalización. Como comparación, se analizaron partículas de HDL de algunos sujetos sanos como condición control. Resultados: la actividad antioxidante de las HDL en pacientes con descompensación diabética aguda fue significativamente menor a la observada en el grupo control sano, y esta se fue recuperando progresivamente hasta normalizarse en el momento del control ambulatorio. La crisis hiperglicémica también demostró una baja actividad plasmática de la enzima antioxidante paraoxonasa-1, la cual aumentó significativamente en el control ambulatorio. Conclusión: las partículas de HDL presentes en pacientes con una descompensación diabética aguda presentan una reducción significativa y reversible de su capacidad antioxidante, probablemente como consecuencia de una alteración en la actividad de la paraoxonasa-1. Introduction: high density lipoproteins (HDL) have important cardiovascular protective effects mediated by their role in reverse cholesterol transport as well as other functional activities, including significant anti-inflammatory and antioxidant properties. It has been shown that HDL anti-inflammatory and antioxidant functions are defective in metabolically stable diabetic patients; however they have not been evaluated during a hyperglycemic crisis. Aim: to determine the antioxidant activity of HDL during a severe diabetic decompensation and to analyze whether this function is restored after resolution of the acute event. Methods: the antioxidant activity of HDL was measured in vitro by a fluorescent assay in plasma samples obtained from diabetic patients with acute metabolic decompensation at admission, recovery within the hospital and follow-up in ambulatory care. As a comparison, HDL particles from some healthy subjects were used as controls. Results: the HDL antioxidant function was significantly reduced in patients during an acute diabetic decompensation compared with the control group, and was gradually restored reaching normal values during the ambulatory follow-up. Hyperglycemic crisis also showed low plasma paraoxonase-1 activity, which increased significantly during at follow-up. Conclusion: HDL particles isolated from acute diabetic descompensated patients exhibit a significantly and reversibly low antioxidant capacity, which is probably due to a reduced paraoxonase-1 activity.

Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son responsables del transporte reverso de colesterol y ejercen un importante papel anti-aterogénico. En los últimos años, diversos estudios indican que las HDL también tendrían otras funciones críticas, incluyendo una posible actividad anti-inflamatoria durante estados infecciosos. Además, la evidencia disponible sugiere que la presencia de lipopolisacárido (LPS) en la circulación durante estados infecciosos inducidos por bacterias gramnegativas podría estar involucrado en la disminución del colesterol HDL y los cambios en composición de esta clase lipoproteínas, lo cual se asociaría con una mayor tasa de mortalidad por sepsis en modelos animales y en humanos. En este trabajo, se revisan los antecedentes mencionados y además se discuten posibles mecanismos que explican la disminución de la respuesta inflamatoria y de la mortalidad que se logran en modelos de endotoxemia tratados con HDL o preparaciones similares. En este sentido, se ha propuesto que uno de los mecanismos protectores de las HDL estaría mediado por su capacidad de unión y/o neutralización del LPS, evitando una respuesta exacerbada del sistema inmune. De esta manera, el aumento de los niveles sanguíneos de HDL y/o su administración parenteral podrían constituir nuevas herramientas anti-inflamatorias para el manejo de estados sépticos en humanos. High density lipoproteins (HDL) are responsible of reverse cholesterol transport and play an important antiatherogenic role. In recent years, several studies suggest that HDL have additional functions, including a possible anti-inflammatory activity in infectious conditions. Furthermore, available evidence indicates that the presence of lipopolysaccharide (LPS) within the circulation during infectious states induced by gram-negative bacteria may be involved in the decrease in HDL cholesterol levels and changes in lipoprotein composition, which have been associated with a higher mortality due to sepsis in animal models and in humans. In this article, we review this subject and also discuss possible mechanisms that explain the positive impact achieved by native HDL, reconstituted HDL, or HDL apolipoprotein peptides on the inflammatory response and mortality in models of endotoxemia. In this regard, it has been proposed that one of the mechanisms by which HDL protect against sepsis may be mediated by its binding ability and/or neutralizing capacity on LPS, avoiding an excessive response of the immune system. Thus, increasing blood levels of HDL and/or parenteral HDL administration may represent a new anti-inflammatory tool for managing septic states in humans.

In the normal brain, cellular types that compose the neurovascular unit, including neurons, astrocytes and endothelial cells express pannexins and connexins, which are protein subunits of two families that form plasma membrane channels. Most available evidence in mammals indicated that endogenously expressed pannexins only form hemichannels, and connexins form both gap junction channels and hemichannels. While gap junction channels connect the cytoplasm of contacting cells and coordinate electrical and metabolic activities, hemichannels communicate intra- and extracellular compartments and serve as diffusional pathways for ions and small molecules. Here, evidence supporting the functional role of hemichannels in the neurovascular unit and white matter under physiological and pathological conditions are reviewed. A sub-threshold acute pathological threatening condition ( e. g., stroke and brain infection) leads to glial cell activation, which maintains an active defense and restores the normal function of the neurovascular unit. However, if the stimulus is deleterious, microglia and the endothelium become overactivated, both releasing bioactive molecules ( e. g., glutamate, cytokines, prostaglandins and ATP) that increase the activity of astroglial hemichannels, reducing the astrocyte neuroprotective functions, and further reducing neuronal cell viability. Moreover, ATP is known to contribute to myelin degeneration of axons. Consequently, hemichannels might play a relevant role in the excitotoxic response of oligodendrocytes observed in ischemia and encephalomyelitis. Regulated changes in hemichannel permeability in healthy brain cells can have positive consequences in terms of paracrine/autocrine signaling, whereas persistent changes in cells affected by neurological disorders can be detrimental. Therefore, blocking hemichannels expressed by glial cells and/or neurons of the inflamed central nervous system might prevent neurovascular unit dysfunction and neurodegeneration.

Antecedentes: Las hormonas insulina y glucagón regulan la expresión de proteínas claves en el metabolismo lipfdico. En pacientes diabéticos, la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica es la principal causa de muerte, siendo la dislipidemia un importante factor de riesgo patogénico. La sitagliptina, un inhibidor de la enzima dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP-IV) que controla el metabolismo de las incretinas, es una nueva droga hipogli-cemiante utilizada para el tratamiento de la diabetes tipo 2, aunque sus implicancias en el metabolismo lipfdico no han sido establecidas claramente. Objetivo: Estudiar el efecto de la sitagliptina sobre algunos parámetros relacionados con el metabolismo del colesterol en el ratón. Material y Métodos: Se utilizaron ratones C57BL6/J silvestres, siendo un grupo alimentado con dieta estándar y el otro con dieta estándar suplementada con sitagliptina (0,6% P/Pde dieta) por 8 semanas. La actividad plasmática de DPP-IV y el colesterol plasmático total y lipoproteico fueron medidos por métodos enzima-ticos. La expresión hepática de SR-BI y LDLR se cuanti-ficó por western blot. El transporte reverso de colesterol (TRC) fue evaluado inyectando intraperitonealmente ma-crófagos cargados con colesterol-14C y midiendo posteriormente los niveles de 14C en plasma y deposiciones en los ratones controles o tratados con sitagliptina. Resultados: La sitagliptina inhibió en un 38% la actividad de DPP-IV medida en plasma de los ratones. El colesterol plasmático aumentó significativamente (+60%) con una elevación preferente del colesterol HDL en los ratones tratados con sitagliptina versus los animales controles. Con respecto al TRC, la sitagliptina indujo una mayor recuperación (+20%) en el plasma y una menor excresión (-30%) en las deposiciones del 14C-colesterol inyectado versus el grupo control. Finalmente, la sitagliptina disminuyó la expresión hepática de los receptores lipoproteicos LDLR y SR-BI. Conclusión: Estos resultados indican que la sitagliptina aumenta el colesterol plasmático total, predominantemente transportado en HDL, y disminuye el transporte reverso de colesterol y su excreción fecal, probablemente como consecuencia de la disminución en la expresión hepática de SR-BI. Dado el patrón proaterogénico observado, se requieren estudios adicionales para establecer el efecto de la sitagliptina sobre el desarrollo de ateroesclerosis en el ratón. Background: Insulin and glucagon regúlate the expression of key lipoprotein metabolism enzymes. Dyslipidemia is a significant risk factor for cardiovascular disease, the main cause of death in diabetic patients. Sitagliptine, an inhibitor of type IV dipep-tidil-peptidase (DPP-IV), controlling the metabolism of incretins, is a new hypoglycemic agent used for treatment of type II diabetes. Its effects on lipid metabolism are not clearly defined. Aim: to study the effects of sitagliptine upon parameters of cholesterol metabolism in mice. Methods: C5BL6/J mice were assigned to receive ei-ther a standard diet or one with sitagliptine supplemen-tation (0.6% P/P) for 8 weeks. DPP-IV plasma, total and lipoprotein cholesterol were measured using enzyme methods. Reverse cholesterol transport was evaluated through the peritoneal injection of cholesterol loaded macrophages followed by measurement of plasma and fecall4C labeled cholesterol. Results: compared to controls, sitagliptine treated mice exhibited a 38% decrease in plasma DPP-IV Total plasma cholesterol increased by 60% with a marked increase in HDL cholesterol. Also, an increased HDL cholesterol recovered from plasma along with a 30% decrease in fecal cholesterol was observed Finally, sitagliptine admi-nistration was associated to a decreased LDL and SR-BI hepatic receptors. Conclusión: Sitagliptine administration is associated to increased levéis of plasma cholesterol, mainly the HDL fraction, and decreased reverse cholesterol transport and fecal excretion. This effects seem to be mediated by a decreased expression of SR-BI in the liver. The expected increase in atherosclerosis associated to the atherogenic changes induced by sitagliptine should be the subject for further studies in mice.