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This thesis focuses on a population of adolescents with type 1 diabetes and their parents. It examines the influence of adolescents’ and their parents’ perceptions of type 1 diabetes, on their respective adjustments to the disease. First, we present the characteristics of type 1 diabetes, its specificities in adolescence, and two criteria used to examine adjustment to the disease : metabolic control and quality of life. After having defined the notion of illness perception and describing its influences on adjustment, the role of family members' perception is examined. A study of illness perception in the family through self- and hetero-evaluation is then presented. The two lines of research aim to highlight the existence of potential interpretations of the family members’ perceptions and analyze their influence on adjustment to the illness. The first two studies highlight the impact of type 1 diabetes' perception, both self- and hetero-evaluation, by adolescents and their parents on their adjustment. The last study reports, using a qualitative approach, the links between illness perception in the family and adolescents' quality of life, in light of family diabetes management. In conclusion, our studies provide further support the need to study the illness perception in the family through the prism of interpersonal perception and meta-perception. Finally, the limits of this work and research and applied perspectives are discussed.; Cette thèse porte sur une population d’adolescents ayant un diabète de type 1 et leurs parents. Elle examine l’influence de la perception du diabète de type 1 par les adolescents et par leurs parents sur leur ajustement respectif à la maladie. En premier lieu sont présentées les caractéristiques du diabète de type 1, ses spécificités à l’adolescence, et les deux critères retenus pour examiner l’ajustement à la maladie : le contrôle métabolique et la qualité de vie. Après avoir défini la notion de perception de la maladie et décrit ses influences sur l’ajustement, le rôle de la perception des proches est examiné. L’étude de la perception de la maladie dans la famille en auto- et en hétéro-évaluation est ensuite proposée. Les deux axes de recherche envisagés visent à mettre en évidence l’existence d’une potentielle interprétation de la perception des proches et à en analyser l’influence sur l’ajustement à la maladie. Les deux premières études mettent en évidence l’impact de la perception du diabète en auto- et en hétéro-évaluation, par les adolescents et leurs parents, sur leur ajustement. La dernière étude permet de rendre compte, par une approche qualitative, des liens entre la perception de la maladie dans la famille et la qualité de vie des adolescents, au regard de la gestion familiale du diabète. En conclusion, nous soutenons l’intérêt de l’étude de la perception de la maladie dans la famille par le prisme de la perception interpersonnelle et de la méta-perception. Les limites de ce travail, les pistes de recherche et les perspectives d’application sont finalement discutées.

This thesis focuses on a population of adolescents with type 1 diabetes and their parents. It examines the influence of adolescents’ and their parents’ perceptions of type 1 diabetes, on their respective adjustments to the disease. First, we present the characteristics of type 1 diabetes, its specificities in adolescence, and two criteria used to examine adjustment to the disease : metabolic control and quality of life. After having defined the notion of illness perception and describing its influences on adjustment, the role of family members' perception is examined. A study of illness perception in the family through self- and hetero-evaluation is then presented. The two lines of research aim to highlight the existence of potential interpretations of the family members’ perceptions and analyze their influence on adjustment to the illness. The first two studies highlight the impact of type 1 diabetes' perception, both self- and hetero-evaluation, by adolescents and their parents on their adjustment. The last study reports, using a qualitative approach, the links between illness perception in the family and adolescents' quality of life, in light of family diabetes management. In conclusion, our studies provide further support the need to study the illness perception in the family through the prism of interpersonal perception and meta-perception. Finally, the limits of this work and research and applied perspectives are discussed.; Cette thèse porte sur une population d’adolescents ayant un diabète de type 1 et leurs parents. Elle examine l’influence de la perception du diabète de type 1 par les adolescents et par leurs parents sur leur ajustement respectif à la maladie. En premier lieu sont présentées les caractéristiques du diabète de type 1, ses spécificités à l’adolescence, et les deux critères retenus pour examiner l’ajustement à la maladie : le contrôle métabolique et la qualité de vie. Après avoir défini la notion de perception de la maladie et décrit ses influences sur l’ajustement, le rôle de la perception des proches est examiné. L’étude de la perception de la maladie dans la famille en auto- et en hétéro-évaluation est ensuite proposée. Les deux axes de recherche envisagés visent à mettre en évidence l’existence d’une potentielle interprétation de la perception des proches et à en analyser l’influence sur l’ajustement à la maladie. Les deux premières études mettent en évidence l’impact de la perception du diabète en auto- et en hétéro-évaluation, par les adolescents et leurs parents, sur leur ajustement. La dernière étude permet de rendre compte, par une approche qualitative, des liens entre la perception de la maladie dans la famille et la qualité de vie des adolescents, au regard de la gestion familiale du diabète. En conclusion, nous soutenons l’intérêt de l’étude de la perception de la maladie dans la famille par le prisme de la perception interpersonnelle et de la méta-perception. Les limites de ce travail, les pistes de recherche et les perspectives d’application sont finalement discutées.

Introduction : de précédentes études ont mis en évidence la nécessité pour les patients suivis pour une phénylcétonurie (PKU) de garder un régime à l’âge adulte bien que les effets de l’élargissement du régime sur le métabolisme cérébral ne soient pas encore totalement compris. Nous proposons d’utiliser la spectroscopie à proton par résonance magnétique 3D cérébrale (3D-1H-SRM) pour évaluer l’étendue d’anomalies métaboliques cérébrales chez des patients ayant une forme classique de PKU et qui avaient bien suivi le régime hypoprotidique durant l’enfance.Méthodes : 12 patients ont été inclus dans cette étude. Tous avaient passé une imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) 3T avec une spectroscopie mono-voxel et une 3D-1H-SRM pour déterminer le taux cérébral local de Phe et les taux métaboliques dans le cerveau entier du N-acétylaspartate (NAA), du complexe glutamate-glutamine (Glx), de la créatine totale (tCr), de la choline et ses composants (Cho) et du myo-inositol (m-Ins). Résultats : une corrélation significative (rho= 0,64, p=0,0247) était observée entre les taux cérébraux et plasmatiques de Phe du jour de l’étude. En comparaison avec les témoins, l’analyse des cartes métaboliques en voxel par voxel montrait bien que les patients avaient de manière significative (p

Diversification events are central issues in evolution since they generate phenotypic innovation such as colonization of novel ecological niches and, ultimately, speciation. To study the ecological and molecular drivers of adaptive diversification, we used the longest still-running evolution experiment. Twelve independent populations are propagated in a glucose limited minimal medium from a common ancestor of Escherichia coli by serial daily transfers since 1988 for more than 60,000 generations. In one of the twelve populations, called Ara–2, a unique diversification event occurred: two phenotypically-differentiated lineages, named S (Small) and L (Large) according to their cell size, emerged from a common ancestor at ~ 6500 generations. The two lineages co-exist ever since, owing to negative frequency-dependent selection whereby each lineage is favored and invades the other when rare, such that no lineage gets extinct. Moreover, and before the split between the two S and L lineages, the population Ara–2 evolved a hypermutator phenotype, owing to a defect in a DNA repair gene. The objective of this thesis is to characterize the ecological, physiological and molecular mechanisms that allowed the emergence and stable co-existence of the S and L lineages.First, we used a combination of in vivo and in silico experimental evolution to determine the ecological and physiological drivers of the emergence of the polymorphism. Several ecological mechanisms including tradeoff, seasonality and character displacement are involved in the emergence and long-term persistence of diversity. In particular, we showed that the L lineage secretes acetate which generates a new ecological opportunity that the S lineage exploited. In addition, the S and L lineages became fitter and fitter over time in their respective ecological niches, respectively acetate and glucose. Second, we propagated S and L clones separately to remove competition between the two lineages. In these conditions, frequency-dependent interactions between the S and L clones evolved separately were completely abolished, revealing the importance of competition in the maintenance of the polymorphism. Third, we combined genetic, physiological and biochemical approaches to determine the role of an S-specific mutation that was previously found in arcA, encoding a global regulator, in the emergence of the S and L polymorphism. We showed that the evolved arcA allele conferred to the S lineage the capacity to growth on acetate by increasing the transcription of target genes involved in acetate consumption. During this study, we found an additional mutation, in the acs gene involved in acetate metabolism, that was also involved in the emergence of the S lineage. We further showed that these two mutations were favorable to the S lineage early during its emergence, and that other mutations occurred later that interacted epistatically with the acs and arcA evolved alleles. Therefore, these data showed that the establishment and further maintenance of the S and L polymorphism was a multi-step process involving epistatic interactions between several mutations. Fourth, we identified the long-term dynamics of mutation rates in this divergent population. A first early rise of a hypermutator was followed by a full reversion of this mutator state twice independently in each of the two S and L lineages.The emergence of a long-term bacterial polymorphism reflects a complex restructuration of the metabolic and regulatory networks in the co-existing lineages, resulting in the generation and exploitation of a new ecological opportunity. Competition and evolution of divergent resource consumption were the selective forces driving the maintenance of the polymorphism.; Les événements de diversification adaptative sont des éléments primordiaux de l'évolution. En effet, ils engendrent des innovations phénotypiques telles que la colonisation de nouvelles niches écologiques et au final, la spéciation. Afin d'étudier les ressorts écologiques et moléculaires de la diversification adaptative, nous utilisons la plus longue des expériences d'évolution en cours. Depuis 1988, soit plus de 60 000 générations, douze populations indépendantes issues d'un ancêtre commun d'Escherichia coli sont propagées quotidiennement dans un milieu minimum comportant une faible quantité de glucose.Un événement unique de diversification s'est produit dans une des 12 populations (Ara–2). Deux lignées de phénotypes différents sont apparues après environ 6500 générations, les S pour «Small» et les L pour «Large», chacune présentant des tailles cellulaires différentes. Les deux lignées coexistent grâce à une sélection négative dépendant de la fréquence qui favorise la lignée la plus rare et permet de supplanter sa concurrente; ainsi, aucune des deux lignées ne s'éteint. Avant l’événement de diversification, la population Ara–2 a développé un phénotype hypermutateur suite à la mutation d'un gène de réparation de l'ADN. L'objectif de cette thèse est de caractériser les mécanismes écologiques, physiologiques et moléculaires sous-tendant l'émergence et la coexistence des lignées S et L.En premier lieu, nous avons utilisé un ensemble d'expériences d'évolution in vivo et in silico afin de déterminer les moteurs écologiques et physiologiques de l'émergence de ce polymorphisme. Plusieurs mécanismes écologiques, incluant les compromis (trade-off évolutifs), la saisonnabilité et les déplacements de caractères interviennent dans l'émergence et la persistance de la diversité au long terme. Nous avons montré que la lignée L, en produisant de l'acétate, créait une nouvelle opportunité écologique exploitée par les S. De plus, au cours du temps, les S et les L s'adaptent à leur niche écologique, respectivement l'acétate et le glucose.En second lieu, nous avons cultivé les S et les L séparément pour éliminer la compétition entre les deux lignées. Dans ces conditions, il y a perte des interactions dépendantes de la fréquence entre les S et les L. Ceci démontre l'importance de la compétition dans le maintien du polymorphisme.En troisième lieu, nous avons combiné des approches génétiques, physiologiques et biochimiques pour déterminer le rôle, dans l'émergence du polymorphisme, d'une mutation spécifique aux S survenant dans le gène arcA, codant un régulateur global. Nous avons montré que l'allèle évolué de arcA augmentait la transcription de gènes du métabolisme de l'acétate dans la lignée S. Au cours de cette étude, nous avons identifié une mutation supplémentaire dans le gène acs, impliqué dans le métabolisme de l'acétate, intervenant dans l'émergence de la lignée S. Nous avons aussi démontré que ces deux mutations étaient favorables à la lignée S au début de son émergence, puis que des mutations plus tardives agissaient de façon épistatiques avec les allèles évolués de acs et de arcA. Ainsi, ces résultats démontrent que l'établissement et le maintien du polymorphisme des S et des L est un processus en plusieurs étapes nécessitant des interactions épistatiques entre plusieurs mutations.En quatrième lieu, nous avons identifié la dynamique au long terme des taux de mutations dans cette population. L'apparition et l'invasion rapide du phénotype hypermutateur est suivie d'une réversion complète mais indépendante dans chacune des lignées S et L.L'émergence d'un polymorphisme bactérien durable reflète une restructuration complexe des réseaux métaboliques et de régulation dans ces lignées qui co-existent, ce qui aboutit à l'apparition et à l'exploitation de nouvelles opportunités écologiques. La compétition et l'évolution de l'utilisation de ressources différentes sont des forces sélectives permettant le maintien du polymorphisme.

Diversification events are central issues in evolution since they generate phenotypic innovation such as colonization of novel ecological niches and, ultimately, speciation. To study the ecological and molecular drivers of adaptive diversification, we used the longest still-running evolution experiment. Twelve independent populations are propagated in a glucose limited minimal medium from a common ancestor of Escherichia coli by serial daily transfers since 1988 for more than 60,000 generations. In one of the twelve populations, called Ara–2, a unique diversification event occurred: two phenotypically-differentiated lineages, named S (Small) and L (Large) according to their cell size, emerged from a common ancestor at ~ 6500 generations. The two lineages co-exist ever since, owing to negative frequency-dependent selection whereby each lineage is favored and invades the other when rare, such that no lineage gets extinct. Moreover, and before the split between the two S and L lineages, the population Ara–2 evolved a hypermutator phenotype, owing to a defect in a DNA repair gene. The objective of this thesis is to characterize the ecological, physiological and molecular mechanisms that allowed the emergence and stable co-existence of the S and L lineages.First, we used a combination of in vivo and in silico experimental evolution to determine the ecological and physiological drivers of the emergence of the polymorphism. Several ecological mechanisms including tradeoff, seasonality and character displacement are involved in the emergence and long-term persistence of diversity. In particular, we showed that the L lineage secretes acetate which generates a new ecological opportunity that the S lineage exploited. In addition, the S and L lineages became fitter and fitter over time in their respective ecological niches, respectively acetate and glucose. Second, we propagated S and L clones separately to remove competition between the two lineages. In these conditions, frequency-dependent interactions between the S and L clones evolved separately were completely abolished, revealing the importance of competition in the maintenance of the polymorphism. Third, we combined genetic, physiological and biochemical approaches to determine the role of an S-specific mutation that was previously found in arcA, encoding a global regulator, in the emergence of the S and L polymorphism. We showed that the evolved arcA allele conferred to the S lineage the capacity to growth on acetate by increasing the transcription of target genes involved in acetate consumption. During this study, we found an additional mutation, in the acs gene involved in acetate metabolism, that was also involved in the emergence of the S lineage. We further showed that these two mutations were favorable to the S lineage early during its emergence, and that other mutations occurred later that interacted epistatically with the acs and arcA evolved alleles. Therefore, these data showed that the establishment and further maintenance of the S and L polymorphism was a multi-step process involving epistatic interactions between several mutations. Fourth, we identified the long-term dynamics of mutation rates in this divergent population. A first early rise of a hypermutator was followed by a full reversion of this mutator state twice independently in each of the two S and L lineages.The emergence of a long-term bacterial polymorphism reflects a complex restructuration of the metabolic and regulatory networks in the co-existing lineages, resulting in the generation and exploitation of a new ecological opportunity. Competition and evolution of divergent resource consumption were the selective forces driving the maintenance of the polymorphism., Les événements de diversification adaptative sont des éléments primordiaux de l'évolution. En effet, ils engendrent des innovations phénotypiques telles que la colonisation de nouvelles niches écologiques et au final, la spéciation. Afin d'étudier les ressorts écologiques et moléculaires de la diversification adaptative, nous utilisons la plus longue des expériences d'évolution en cours. Depuis 1988, soit plus de 60 000 générations, douze populations indépendantes issues d'un ancêtre commun d'Escherichia coli sont propagées quotidiennement dans un milieu minimum comportant une faible quantité de glucose.Un événement unique de diversification s'est produit dans une des 12 populations (Ara–2). Deux lignées de phénotypes différents sont apparues après environ 6500 générations, les S pour «Small» et les L pour «Large», chacune présentant des tailles cellulaires différentes. Les deux lignées coexistent grâce à une sélection négative dépendant de la fréquence qui favorise la lignée la plus rare et permet de supplanter sa concurrente; ainsi, aucune des deux lignées ne s'éteint. Avant l’événement de diversification, la population Ara–2 a développé un phénotype hypermutateur suite à la mutation d'un gène de réparation de l'ADN. L'objectif de cette thèse est de caractériser les mécanismes écologiques, physiologiques et moléculaires sous-tendant l'émergence et la coexistence des lignées S et L.En premier lieu, nous avons utilisé un ensemble d'expériences d'évolution in vivo et in silico afin de déterminer les moteurs écologiques et physiologiques de l'émergence de ce polymorphisme. Plusieurs mécanismes écologiques, incluant les compromis (trade-off évolutifs), la saisonnabilité et les déplacements de caractères interviennent dans l'émergence et la persistance de la diversité au long terme. Nous avons montré que la lignée L, en produisant de l'acétate, créait une nouvelle opportunité écologique exploitée par les S. De plus, au cours du temps, les S et les L s'adaptent à leur niche écologique, respectivement l'acétate et le glucose.En second lieu, nous avons cultivé les S et les L séparément pour éliminer la compétition entre les deux lignées. Dans ces conditions, il y a perte des interactions dépendantes de la fréquence entre les S et les L. Ceci démontre l'importance de la compétition dans le maintien du polymorphisme.En troisième lieu, nous avons combiné des approches génétiques, physiologiques et biochimiques pour déterminer le rôle, dans l'émergence du polymorphisme, d'une mutation spécifique aux S survenant dans le gène arcA, codant un régulateur global. Nous avons montré que l'allèle évolué de arcA augmentait la transcription de gènes du métabolisme de l'acétate dans la lignée S. Au cours de cette étude, nous avons identifié une mutation supplémentaire dans le gène acs, impliqué dans le métabolisme de l'acétate, intervenant dans l'émergence de la lignée S. Nous avons aussi démontré que ces deux mutations étaient favorables à la lignée S au début de son émergence, puis que des mutations plus tardives agissaient de façon épistatiques avec les allèles évolués de acs et de arcA. Ainsi, ces résultats démontrent que l'établissement et le maintien du polymorphisme des S et des L est un processus en plusieurs étapes nécessitant des interactions épistatiques entre plusieurs mutations.En quatrième lieu, nous avons identifié la dynamique au long terme des taux de mutations dans cette population. L'apparition et l'invasion rapide du phénotype hypermutateur est suivie d'une réversion complète mais indépendante dans chacune des lignées S et L.L'émergence d'un polymorphisme bactérien durable reflète une restructuration complexe des réseaux métaboliques et de régulation dans ces lignées qui co-existent, ce qui aboutit à l'apparition et à l'exploitation de nouvelles opportunités écologiques. La compétition et l'évolution de l'utilisation de ressources différentes sont des forces sélectives permettant le maintien du polymorphisme.

Background Metabolic control analysis (MCA) and supply–demand theory have led to appreciable understanding of the systems properties of metabolic networks that are subject exclusively to metabolic regulation. Supply–demand theory has not yet considered gene-expression regulation explicitly whilst a variant of MCA, i.e. Hierarchical Control Analysis (HCA), has done so. Existing analyses based on control engineering approaches have not been very explicit about whether metabolic or gene-expression regulation would be involved, but designed different ways in which regulation could be organized, with the potential of causing adaptation to be perfect. Results This study integrates control engineering and classical MCA augmented with supply–demand theory and HCA. Because gene-expression regulation involves time integration, it is identified as a natural instantiation of the ‘integral control’ (or near integral control) known in control engineering. This study then focuses on robustness against and adaptation to perturbations of process activities in the network, which could result from environmental perturbations, mutations or slow noise. It is shown however that this type of ‘integral control’ should rarely be expected to lead to the ‘perfect adaptation’: although the gene-expression regulation increases the robustness of important metabolite concentrations, it rarely makes them infinitely robust. For perfect adaptation to occur, the protein degradation reactions should be zero order in the concentration of the protein, which may be rare biologically for cells growing steadily. Conclusions A proposed new framework integrating the methodologies of control engineering and metabolic and hierarchical control analysis, improves the understanding of biological systems that are regulated both metabolically and by gene expression. In particular, the new approach enables one to address the issue whether the intracellular biochemical networks that have been and are being identified by genomics and systems biology, correspond to the ‘perfect’ regulatory structures designed by control engineering vis-à-vis optimal functions such as robustness. To the extent that they are not, the analyses suggest how they may become so and this in turn should facilitate synthetic biology and metabolic engineering.