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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) A epilepsia é um dos problemas neurológicos mais comuns. Aproximadamente 3% da população geral terão epilepsia em alguma época de suas vidas. Infelizmente, indivíduos com epilepsia tem um maior risco de morte em relação à população geral e a morte súbita e inesperada em epilepsia (SUDEP) é considerada a mais importante cauda de morte diretamente relacionada à epilepsia, sendo responsável por 7,5% a 17% de todas as mortes em epilepsia, apresentando uma incidência, entre adultos, de 1 :500 a 1 :1000 pacientes/ano. Têm sido relatado alguns fatores de risco relacionados à SUDEP, dentre eles estão a refratariedade, presença de crises tônico-clônicas generalizadas, politerapia com drogas antiepilépticas, idade jovem, duração da epilepsia, início precoce da epilepsia e baixas temperaturas. Além disso, os mecanismos patofisiológicos para a SUDEP ainda não desconhecidos, mas é muito provável que arritmias cardíacas devido à isquemia miocárdica exerçam um papel importante. Baseado nisto, o trabalho objetivou avaliar a função e morfologia cardíacas de ratos durante as três fases do modelo de epilepsia do lobo temporal induzida por pilocarpina. Do ponto de vista funcional, foram analisados o eletrocardiograma e a modulação autonômica cardíaca ; para isso, estas variáveis foram verificadas na ausência da crise, antes e durante a mesma. É importante lembrar que todas as análises foram comparadas ao respectivo grupo controle pareado pela idade. Durante o período de crise, nossos resultados mostram uma alteração bastante intensa de ritmo cardíaco devido à importante influência do sistema nervoso parassimpático. Por outro lado, nos períodos livres de crise encontramos uma maior atividade simpática nos animais com epilepsia crônica em relação aos animais do grupo controle. Do ponto de vista morfológico, encontramos características histológicas específicas nos ratos com epilepsia, tais como necrose e proliferação mitocondrial. Desta forma, nossos resultados sugerem que a condição de epilepsia crônica leva a alterações de modulação autonômica e de morfologia cardíaca que podem contribuir para o aumento de risco de SUDEP. Epilepsy is one of the most common neurologic problems worldwide. Approximately 3 percent of persons in the general population will have epilepsy at some point in their lives. Unfortunately, individuals with epilepsy are at higher risk of death than the general population and SUDEP is the most important direct epilepsy-related cause of death. SUDEP is responsible for 7.5% to 17% of all deaths in epilepsy and has an incidence among adults between 1:500 and 1:1,000 patient-years. A number of associated factors for SUDEP have been reported but the results are not wholly consistent between studies. These include refractoriness of the epilepsy, presence of generalized tonic-clonic seizures, polytherapy with antiepileptic drugs, young age, duration of the seizure disorder ranging from 15 to 20 years, early onset of epilepsy and winter temperatures. Additionally, potential pathomechanisms for SUDEP are unknown, but it is very probable that cardiac arrhythmia due to myocardial ischemia play a potential role. Based on this factor, we evaluated the cardiac function and morphology of rats during the three evolution periods (acute, silent and chronic) of the pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. From functional point of view, we analyzed the electrocardiogram and the autonomic heart modulation. For that, both autonomic modulation and electrocardiogram were verified without, before seizure and during seizure. It is important to note that all analyses were compared to the age-matched control group. During seizure period, our results showed an intense cardiac rhythm alteration due an important influence of parasympathetic nervous system. On the other hand, in the seizure free period, we found a large sympathetic activity in the rats with chronic epilepsy in relation to the control group. From a morphological point of view, we found specific histological features in the rats with epilepsy, such as necrosis and mitochondrial proliferation. On the whole, our results suggest that chronic epilepsy condition lead to alterations on both autonomic modulation and cardiac morphology that may contribute to the higher risk of sudden unexpected death in epilepsy. TEDE BV UNIFESP: Teses e dissertações

OBJECTIVE: To further characterize the capacity of lovastatin to prevent hippocampal neuronal loss after pilocarpine-induced status epilepticus (SE) METHOD: Adult male Wistar rats were divided into four groups: (A) control rats, received neither pilocarpine nor lovastatin (n=5); (B) control rats, received just lovastatin (n=5); (C) rats that received just pilocarpine (n=5); (D) rats that received pilocarpine and lovastatin (n=5). After pilocarpine injection (350mg/kg, i.p.), only rats that displayed continuous, convulsive seizure activity were included in our study. Seizure activity was monitored behaviorally and terminated with an injection of diazepam (10 mg/kg, i.p.) after 4 h of convulsive SE. The rats treated with lovastatin received two doses of 20mg/kg via an oesophagic probe immediately and 24 hours after SE induction. Seven days after pilocarpine-induced SE, all the animals were perfused and their brains were processed for histological analysis through Nissl method. RESULTS: The cell counts in the Nissl-stained sections performed within the hippocampal formation showed a significant cell loss in rats that received pilocarpine and presented SE (CA1= 26.8 ± 13.67; CA3= 38.1 ± 7.2; hilus= 43.8 ± 3.95) when compared with control group animals (Group A: CA1= 53.2 ± 9.63; CA3= 63.5 ± 13.35; hilus= 59.08 ± 10.24; Group B: CA1= 74.3 ± 8.16; CA3= 70.1 ± 3.83; hilus= 70.6 ± 5.10). The average neuronal cell number of CA1 subfield of rats that present SE and received lovastatin (44.4 ± 17.88) was statically significant increased when compared with animals that just presented SE. CONCLUSION: Lovastatin exert a neuroprotective role in the attenuation of brain damage after SE. OBJETIVO: Capacidade da lovastatina em prevenir a perda de neurônios hipocampais após o status epilepticus (SE) induzido pela pilocarpina. MÉTODO: Ratos adultos Wistar foram divididos em 4 grupos: (A) ratos controles que não receberam pilocarpina nem lovastatina (n=5); (B) ratos controles que receberam somente lovastatina (n=5); (C) ratos que receberam somente pilocarpina (n=5); (D) ratos que receberam pilocarpina e lovastatina (n=5). Após a administração de pilocarpina (350mg/kg, i.p.), somente ratos que evoluíram para o status epilepticus foram incluídos em nosso estudo. A atividade epiléptica foi interrompida com uma injeção de diazepam (10 mg/kg, i.p.) após 4h do início do SE. Os ratos tratados com lovastatina receberam duas doses de 20mg/kg via esofágica, imediatamente e 24 h após a indução do SE. Sete dias após o SE induzido pela pilocarpina, todos os animais foram perfundidos e seus cérebros processados para análise histológica através do método de Nissl. RESULTADOS: A contagem celular da formação hipocampal mostrou uma significante perda celular nos animais que receberam pilocarpina e apresentaram SE (CA1= 26,8 ± 13,67; CA3= 38,1 ± 7,2; hilus= 43,8 ± 3,95) quando comparados com animais pertencentes ao grupo controle (Grupo A: CA1= 53,2 ± 9,63; CA3= 63,5 ± 13,35; hilus= 59,08 ± 10,24; Grupo B: CA1= 74,3 ± 8,16; CA3= 70,1 ± 3,83; hilus= 70,6 ± 5,10). O número de células neuronais na região CA1 do hipocampo de ratos que apresentaram SE e receberam lovastatina (44,4 ± 17,88) foi estatisticamente maior quando comparado com animais que somente apresentaram SE. CONCLUSÃO: A lovastatina exerce papel neuroprotetor na atenuação do dano cerebral após o SE.

Dentre as causas de morte súbita nas epilepsias (SUDEPE), as disfunções cardíacas têm sido uma área de interesse. Sendo assim, o objetivo de nosso estudo foi avaliar a freqüência cardíaca (FC) (in vivo e in vitro) e a pressão ventricular (PV) in vitro de ratos com epilepsia induzida pela pilocarpina. Ratos machos, adultos, da raça Wistar (n=6) receberam pilocarpina para a indução do status epilepticus. Ratos controles (n=6) receberam solução salina ao invés de pilocarpina. Nossos resultados mostram diferenças significantes na freqüência cardíaca in vivo entre os grupos estudados. Em contraste, não encontramos diferenças entre os grupos nos experimentos in vitro. Nossos resultados sugerem que sob a influência do sistema nervoso central, o coração pode apresentar alterações funcionais que aumentam a probabilidade de ocorrência de morte súbita nas epilepsias. Among the causes for sudden death in epilepsy, cardiac dysfunction has been an area of interest. Based on this, the aim of our study was to evaluate the heart rate (in vivo and in vitro) and ventricular pressure in vitro of rats with epilepsy induced by pilocarpine. Adult male Wistar rats (n=6) were given pilocarpine hydrochloride to induce status epilepticus. Control rats (n=6) received saline solution instead pilocarpine. Our results showed significant differences in the mean of heart rate in vivo between the groups. In contrast, we did not find differences during in vitro experiments. Our results suggest a central nervous system modulation on the heart, which could explain the sudden unexpected death in epilepsy.

O aceturato de diminazeno (Dize) é um antiparasitário de amplo espectro que promove, entre outros efeitos, a ativação da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Entretanto, são poucos os estudos que relacionam a utilização do Dize no tratamento do infarto do miocárdio (IM) e bem escassos os que relacionam o tratamento da insuficiência cardíaca (IC). Devido ao seu efeito de ativação do eixo contrarregulatório do Sistema Renina Angiotensina (SRA), é possível que o tratamento crônico com Dize possa melhorar a função cardiocirculatória em animais com IC induzida por IM. Assim, esse trabalho buscou avaliar a atuação do Dize sobre a função cardíaca e circulatória de animais normotensos (WT) e hipertensos (SHR) após IM. Para tanto, foram utilizados machos WT e SHR de 250-300g com 12 semanas de vida. A IC foi induzida por IM através da ligadura da artéria coronária descendente esquerda. Também foram realizadas cirurgias fictícias (Sham), para mimetizar o estresse cirúrgico da indução do infarto. Após o IM, aguardou-se o período 30 dias para instalação do quadro de IC, diagnosticado por ecocardiografia. Em seguida os animais foram distribuídos em 4 grupos de animais WT e 4 grupos de animais SHR nos respectivos tratamentos: Sham+Veículo, Sham+Dize, IC+Veículo e IC+Dize. O tratamento com Dize (10 mg/Kg/dia; i.g.) ou veículo (água) por gavagem teve duração de 21 dias. Após o tratamento, os animais foram anestesiados e cateterizados para registro e análises de parâmetros hemodinâmicos e autonômicos em todos os grupos. Posteriormente, os animais foram submetidos a eutanásia, seus corações e segmento torácicos da aorta foram removidos para testes em banho de órgãos isolados. Após a avaliação cardíaca em banho de órgão isolado, os corações foram preparados para a histologia. Evidenciamos que a hipertensão, em modelo SHR de 17 semanas de vida, promoveu aumento do conteúdo fibrótico cardíaco (intersticial e perivascular), da hipertrofia de cardiomiócitos e da atividade simpática cardíaca e vascular. Reduziu o a contração e o relaxamento efetivo do coração ex vivo, a reatividade vascular, a atividade parassimpática cardíaca, a sensibilidade e efetividade do sistema baroreflexo. Em animais normotensos com IC induzida por ligadura coronariana após 17 semanas apresentam remodelamento cardíaco com aumento do tamanho do coração e dos cardiomiócitos, da fibrose no coração (intersticial e perivascular) e da capacidade contrátil vascular. Apresentou disfunção cardíaca do tipo sistólica in vivo, comprometimento na capacidade diastólica ex vivo, redução da capacidade relaxante vascular, da efetividade barorreflexa espontânea e da PAS. Na hipertensão associada a IC 17 semanas após ligadura de coronariana promoveu hipertrofia do coração e de cardiomiócitos, fibrose perivascular e intersticial, disfunção cardíaca in vivo e ex vivo, aumento da capacidade vascular contrátil e redução da capacidade relaxante, predominância autonômica simpática, redução da sensibilidade e efetividade do sistema baroreflexo e manutenção da PA elevada. O tratamento com Dize em modelo de hipertensão reduziu a fibrose cardíaca, reduziu a atividade simpática e melhorou o reflexo barorreceptor. Na IC reduziu o remodelamento cardíaco (miócito e fibrose), facilitou o relaxamento vascular e melhorou o reflexo barorreceptor. Na hipertensão associada a IC reduziu o remodelamento (miócito e fibrose), melhorou a função cardíaca em órgão isolado, facilitou o relaxamento vascular e melhorar o reflexo barorreceptor. Em conjunto, nossos resultados demonstram que o tratamento com o Dize pode ser uma ferramenta a ser explorada em patologias cardiovasculares, mas parece agir de forma diferente em cada patologia. Por fim, novos estudos são necessários para elucidar as vias pelas quais o tratamento com Dize atua sobre a IC e a hipertensão, que ocorrem isoladas ou concomitantes. Diminazene aceturate (Dize) is a broad spectrum antiparasitic that promotes, among other effects, the activation of the angio tensin II converting enzyme (ACE II). However, there are few studies that relate the use of Dize in the treatment of myocar dial infarction (MI) and very few that relate the treatment of heart failure (HF). Due to its activation effect of the counter regulatory axis of the Renin Angiotensin System (RAS), it is possible that chronic treatment with Dize can improve cardiocirculat ory function i n animals with HF MI induced . Thus, this work sought to evaluate the performance of Dize on the cardiac and circulatory function of normotensive (WT) and hypertensive (SHR) animals after MI. For that, males WT and SHR of 250 300g with 12 week s of life were used. HF was induced by MI through ligation of the left descending coronary artery. Fictitious surgeries (Sham) were also performed to mimic the surgical stress of infarction induction. After the MI, the period of 30 days to install the HF p icture, diagnosed by echocardiography, was waited. Then the animals were divided into 4 groups of WT animals and 4 was waited. Then the animals were divided into 4 groups of WT animals and 4 groups of SHR animals in the respective treatments: Sham + Vehicle, Sham + groups of SHR animals in the respective treatments: Sham + Vehicle, Sham + DizeDize, , HF + Vehicle and HF + HF + Vehicle and HF + DizeDize. The treatment with . The treatment with DizeDize (10 mg /(10 mg / Kg / day; i.g.) or Kg / day; i.g.) or vehicle (water) by gavage lasted 21 days. After treatment, the animals were vehicle (water) by gavage lasted 21 days. After treatment, the animals were anesthetized and catheterized for recording and analysis of hemodynamic and anesthetized and catheterized for recording and analysis of hemodynamic and autonomic parameters in all groups. Subsequently, the animals were autonomic parameters in all groups. Subsequently, the animals were euthanized;euthanized; theirtheir hearts and thoracic aortic segments were removed for tests in isolated organ hearts and thoracic aortic segments were removed for tests in isolated organ baths. baths. Evidence showing hypertension, in the 17Evidence showing hypertension, in the 17--weekweek--old SHR model, promoting an old SHR model, promoting an increase in fibrotic cardiac content (interstitial and perivascular), hypertrophy of increase in fibrotic cardiac content (interstitial and perivascular), hypertrophy of cardiomyocytcardiomyocytes and economic and vascular activity. It reduced the contraction and es and economic and vascular activity. It reduced the contraction and effective relaxation of the heart ex vivo, vascular reactivity, parasympathetic effective relaxation of the heart ex vivo, vascular reactivity, parasympathetic cardiac activity, sensitivity and effectivcardiac activity, sensitivity and effectiveness of the baroreflex system. eness of the baroreflex system. In In normotensive animals with HF normotensive animals with HF induced by coronary ligation after 17 weeks, cardiac induced by coronary ligation after 17 weeks, cardiac remodeling with increased heart size and cardiomyocytes, fibrosis in the heart remodeling with increased heart size and cardiomyocytes, fibrosis in the heart (interstitial and perivascular) and vascular contractile capacity. He has cardiac (interstitial and perivascular) and vascular contractile capacity. He has cardiac dysfunction of the systolic type in vivo, dysfunction of the systolic type in vivo, impaired diastolic capacity ex vivo, reduced impaired diastolic capacity ex vivo, reduced vascular capacity, spontaneous baroreflex effectiveness and PAS.vascular capacity, spontaneous baroreflex effectiveness and PAS. Hypertension Hypertension associated with HF 17 weeks after coronary ligation promotes hypertrophy of the associated with HF 17 weeks after coronary ligation promotes hypertrophy of the heart and cardiomyocytes, perivascular and interstitiheart and cardiomyocytes, perivascular and interstitial fibrosis, cardiac dysfunction al fibrosis, cardiac dysfunction in vivo and ex vivo, increased contractile vascular capacity and reduced relaxing in vivo and ex vivo, increased contractile vascular capacity and reduced relaxing capacity, friendly autonomic predominance, reduced blood pressure and capacity, friendly autonomic predominance, reduced blood pressure and effectiveness of the baroreflex system and maintenance of high BP.effectiveness of the baroreflex system and maintenance of high BP. TreaTreatment with tment with the hypertension model reduces cardiac fibrosis, reduces sympathetic activity and the hypertension model reduces cardiac fibrosis, reduces sympathetic activity and improves the reflex baroreceptor. In HF, it reduces cardiac remodeling (myocyte improves the reflex baroreceptor. In HF, it reduces cardiac remodeling (myocyte and fibrosis), facilitates vascular relaxation and improves the reflex baroreceptorand fibrosis), facilitates vascular relaxation and improves the reflex baroreceptor. . In hypertension associated with HF, it is possible to reduce or remodel (myocytes In hypertension associated with HF, it is possible to reduce or remodel (myocytes and and fifibbroserosess), improve cardiac functions in the isolated organ, facilitate vascular ), improve cardiac functions in the isolated organ, facilitate vascular relaxation and improve the reflex baroreceptor.relaxation and improve the reflex baroreceptor. Together, our results demonstrate Together, our results demonstrate that tthat treatment with size can be a tool explored in cardiovascular pathologies, but it reatment with size can be a tool explored in cardiovascular pathologies, but it seems to act differently in each pathology. Finally, further studies are needed to seems to act differently in each pathology. Finally, further studies are needed to elucidate how the treatment with Dize acts on HF and hypertension, which occur elucidate how the treatment with Dize acts on HF and hypertension, which occur isolated or coisolated or concomitant.ncomitant. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A epilepsia é um distúrbio neurológico grave caracterizado pela predisposição permanente do encéfalo em gerar crises epilépticas espontâneas e recorrentes. Dentre as epilepsias refratárias ao tratamento farmacológico disponível até o momento, a Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a mais frequente em adultos. Nos últimos anos, diversos neuropeptídeos e seus receptores têm sido sugeridos como alvos terapêuticos promissores para o tratamento da epilepsia e das comorbidades a ela relacionadas. Entre eles estão os neuropeptídeos e receptores do Sistema Renina Angiotensina (SRA). O objetivo desse trabalho consistiu em avaliar os efeitos do tratamento crônico com a Angiotensina-(1-7) (Ang-(1-7)) em ratos Wistar com ELT. O modelo da Pilocarpina (PILO) foi utilizado para indução da ELT e após a primeira crise epiléptica espontânea, os animais foram submetidos à estereotaxia para implante de cânula guia ligada a minibomba osmótica. Os ratos do grupo controle (CT) foram submetidos aos mesmos procedimentos que os animais dos grupos com epilepsia, porém foram resistentes ao modelo da PILO, não desenvolvendo a ELT. A infusão intracerebroventricular de Ang-(1-7) (200ng/kg/h) ou salina estéril (NaCl 0,9%) foi realizada durante 30 dias e durante esse período avaliamos o peso corporal, a ingestão de ração e as crises epilépticas espontâneas dos animais. Ao final do tratamento foram realizados testes comportamentais no Labirinto em Cruz Elevado (LCE) e no Campo Aberto (CA), para avaliação do comportamento tipo ansiedade e da atividade locomotora/exploratória. No dia seguinte às análises comportamentais, os animais foram submetidos a eutanásia e os hipocampos foram dissecados, armazenados e posteriormente processados para análise proteica através da técnica de Western Blot. Para a investigação dos componentes do SRA, os níveis proteicos da Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2) e da Endopeptidase Neutra (NEP), bem como dos receptores AT1, AT2 e Mas foram avaliados. Os níveis hipocampais de Interleucina-6 (IL-6), Superóxido Dismutase (SOD), Catalase (CAT), Linfoma de Célula-B 2 (Bcl-2) e a fosforilação da Proteína Alvo da Rapamicina em Mamíferos (mTOR) também foram quantificados. O tratamento intracerebroventricular crônico com a Ang-(1-7) reduziu significativamente a frequência de crises epilépticas espontâneas, principalmente no fotoperíodo claro do ciclo claro-escuro, sem alterar a sua duração. Durante o tratamento, os ratos com ELT tratados com salina (EP) apresentaram ganho de peso corporal significativamente menor que os ratos controles sem epilepsia (CT), o que foi atenuado nas duas últimas semanas de tratamento com a Ang-(1-7) (EP + Ang-(1-7)). Entretanto, a quantidade ingerida de ração não diferiu entres os grupos avaliados. No LCE o tempo dispendido nos braços abertos pelo grupo EP foi significativamente maior que o grupo CT, efeito atenuado pelo tratamento com a Ang-(1-7). Além disso, o número total de entradas nos braços do LCE foi maior no grupo EP, revertendo-se no grupo EP + Ang-(1-7). No CA o número de cruzamentos foi significativamente maior no grupo EP, revertendo-se também com o tratamento. No entanto, o tempo de imobilidade e o número de levantadas também aumentados no grupo EP foram apenas atenuados com o tratamento com a Ang-(1- 7). O tratamento com a Ang-(1-7) regulou positivamente os níveis da proteína antioxidante CAT e da proteína anti-apoptótica Bcl-2, além de aumentar a fosforilação da proteína anti-apoptótica mTOR, reduzidas pela epilepsia no hipocampo. A regulação positiva do receptor AT1 induzida pela ELT no hipocampo também foi atenuada pelo tratamento com a Ang-(1-7). Os níveis proteicos das enzimas ECA2, NEP e SOD, bem como do receptor AT2 e da IL-6 não foram estatisticamente diferentes entre os grupos avaliados. Já o receptor Mas foi regulado negativamente no hipocampo no grupo EP + Ang-(1-7). Nossos dados sugerem que a Ang-(1-7) exerce efeitos modificadores diretos na ELT crônica através da redução do estresse oxidativo e da morte neuronal hipocampal. A partir desses resultados podemos concluir que o tratamento intracerebroventricular crônico com Ang-(1-7) em ratos com ELT induzida pela PILO reduz o dano neuronal hipocampal e a frequência de crises epilépticas espontâneas, atenuando o prejuízo no ganho de peso corporal e as anormalidades comportamentais provocados pela epilepsia. O presente estudo fornece evidências de que a Ang-(1-7) e seu receptor são alvos promissores para o tratamento da ELT e suas comorbidades. Epilepsy is a severe neurological disorder characterized by permanent predisposition of the brain to generate spontaneous and recurrent seizures. Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most frequent type of epilepsy in adults and is often refractory to pharmacological treatments available. Recently, several neuropeptides and their receptors have been suggested as promising therapeutic targets for the treatment of epilepsy, including neuropeptides and receptors of the Renin Angiotensin System (RAS). The aim of this study was to evaluate the effects of chronic treatment with Angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7)) in male Wistar rats with TLE. The Pilocarpine (PILO) model was used for TLE induction and after the first spontaneous seizure, the animals were submitted to stereotactic surgery for implant of a guide cannula attached to an osmotic minipump. Rats of control group (CT) underwent the same procedures as the rats of groups with epilepsy, but were resistant to PILO model, not developing ELT. Intracerebroventricular infusion of Ang-(1-7) (200ng/kg/h) or sterile saline solution (NaCl 0.9%) was performed for 30 days and body weight, feed intake and spontaneous seizures were evaluated. At the end of the treatment, behavioral tests were performed in Elevated Plus Maze (EPM) and Open Field (OF) for evaluation of anxiety-like behavior and locomotor/exploratory activity. In the next day after behavioral tests, the animals were euthanized and the hippocampus were dissected, stored and later processed for protein analysis using Western Blot technique. For RAS components investigation, protein levels of Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) and Neutral Endopeptidase (NEP), as well as AT1, AT2 and Mas receptors were evaluated. In addition, hippocampal levels of Interleukin-6 (IL-6), Superoxide Dismutase (SOD), Catalase (CAT), B-Cell Lymphoma 2 (Bcl-2) and the phosphorylation of Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) were quantified. Chronic intracerebroventricular treatment with Ang-(1-7) significantly reduced the frequency of spontaneous epileptic seizures, mainly at light photoperiod of the light-dark cycle, without changing its duration. Saline treated TLE rats (EP) showed significantly lower body weight gain than control rats without epilepsy (CT), which was attenuated in the last two weeks by Ang- (1-7) treatment (EP + Ang-(1-7)). However, the feed intake did not differ among evaluated groups. The time spent in EPM open arms by EP group was significantly higher than CT group, an effect attenuated by Ang-(1-7) treatment. In addition, the total number of entries in EPM arms was higher in EP group, which was reversed in EP + Ang-(1-7) group. The number of crossings in OF was significantly higher in EP group, which was reversed by Ang-(1-7) treatment. However, the immobility time and the numbers of rearing, also increased in the EP group, were only attenuated by Ang-(1- 7) treatment. Our results, revealed that Ang-(1-7) positively regulated the antioxidant protein CAT, the anti-apoptotic protein Bcl-2 and also increased the phosphorylation of anti-apoptotic protein mTOR, all reduced by epilepsy in hippocampus. In addition, the upregulation of AT1 receptor induced by TLE in hippocampus was also attenuated by treatment with Ang-(1-7). The protein levels of ACE2, NEP and SOD enzymes, as well as AT2 receptor and IL-6 were not statistically different between the groups. Mas receptor was downregulated in hippocampus of EP + Ang-(1-7) group. Our data suggest that Ang-(1-7) has direct modifying effects on chronic TLE by reducing oxidative stress and hippocampal neuronal death. From these results we can conclude that chronic intracerebroventricular treatment with Ang-(1-7) in rats with PILO induced- TLE reduces hippocampal neuronal damage and the frequency of spontaneous seizures, attenuating the damage in body weight gain and behavioral abnormalities. This study provides evidence that Ang-(1-7) and its receptor are promising targets for the treatment of TLE and its comorbidities. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A epilepsia é uma das doenças neurológicas mais comuns. As taxas de mortalidade são consideravelmente mais altas em indivíduos com epilepsia e a forma mais comum de morte relacionada a esta doença é a morte súbita na epilepsia (SUDEP), sendo que mecanismos multifatoriais relacionados às alterações cardíacas, autonômicas e respiratórias participam da SUDEP. A apneia obstrutiva do sono (AOS) tem incidência elevada em pacientes com epilepsia e é um fator de risco para a SUDEP. Assim, o objetivo deste trabalho foi caracterizar a AOS em animais com epilepsia. Para isso, ratos Wistar (230-250g) foram submetidos ao modelo de epilepsia induzido pela pilocarpina. Após 30-60 dias de epilepsia crônica, os animais foram submetidos a procedimentos cirúrgicos para avaliação do sono, frequência cardíaca, esforço respiratório e indução de apneia. Os ratos com epilepsia apresentaram alteração do sono basal, com diminuição de REM no registro de 24h e aumento de vigília e diminuição de sono NREM na fase escura do ciclo. O sono NREM e REM destes animais apresentou maior porcentagem de ondas delta e o sono REM teve menor ondas theta. Os animais com epilepsia apresentaram aumento do número de apneias centrais espontâneas do sono. Interessante notar que nos animais controles, as apneias em REM foram mais longas que em NREM. Durante a AOS, as frações do sono não se alteraram nos grupos. No grupo com epilepsia, houve redução da fração de REM no período de 8 h imediatamente após o protocolo de apneia nesta fase. As respostas cardiovasculares e de esforço respiratório durante as AOS e no quimiorreflexo foram semelhantes às dos ratos controles, porém nos ratos com epilepsia houve tendência a menor esforço respiratório nas apneias em vigília e menor resposta pressora no quimiorreflexo. Os animais com epilepsia apresentam maior densidade de NK1 na região pré-Bötzinger e menor número de neurônios serotonérgicos na Rafe Magnus e Pallidus. Portanto, ratos com epilepsia apresentam alteração do padrão sono-vigília na fase escura e aumento da relação de Delta/Theta no sono. Os mecanismos relacionados ao término da AOS estão alterados na epilepsia, possivelmente por alteração nos neurônios de controle respiratório Epilepsy is one of the most common neurological diseases. Mortality rates are considerably higher in individuals with epilepsy and the most common category of death related is Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP). Multifactorial mechanisms related to autonomic and respiratory cardiac changes underlying SUDEP. Obstructive sleep apnea (OSA) has a high incidence in patients with epilepsy and it is a risk factor for SUDEP. The aim of this study was to characterize OSA in animals with epilepsy. For this, Wistar rats (230-250g) were submitted to Pilocarpine model of epilepsy. After 30-60 days of chronic epilepsy, the animals were submitted to surgical procedures to evaluation of sleep and heart rate, respiratory effort and induction of obstructive apneas. Rats with epilepsy had altered basal sleep, with decreasing REM in 24-hour record and increased wakefulness and decreased NREM sleep in the dark phase of the cycle. Both NREM and REM sleep of these rats had a higher percentage of delta waves, and REM had lower theta waves. Rats with epilepsy had higher spontaneous central sleep apneas. Control rats had REM-sleep apneas longer than NREM-sleep apneas. This difference did not occur in rats with epilepsy. OSA did not altered sleep fraction in any group. In Epilepsy group, there was decrease in REM fraction at the first 8 h of recovery sleep of REM-apneas. Cardiovascular and respiratory effort during OSA and chemoreflex response were similar between groups. However, in epilepsy, there was a tendency to low in both respiratory effort in awake apneas and pressure response induced bychemoreflex. In epilepsy, there was higher density of NK1 in pré-Bötzinger and lower number of serotonergic neurons in Raphe Magnus and Pallidus. Therefore, rats with epilepsy had alteration on sleep-wake cycle and in sleep-delta/theta ratio. Also, the mechanisms related to end of OSA were altered, possibly by alteration in neurons of respiratory control. Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás

O status epilepticus (SE), é uma condição resultante da falha dos mecanismos responsáveis pelo término da crise ou pelo início de mecanismos que levam a crises anormalmente prolongadas. Uma crise epiléptica é definida como “a ocorrência transitória de sinais e/ou sintomas secundários a atividade neuronal cerebral anormal”. A epilepsia é uma síndrome encefálica definida por pelo menos uma das seguintes condições: (1) pelo menos 2 crises epilépticas não provocadas em um intervalo superior a 24 horas; (2) uma convulsão não provocada em indivíduos que possuem fatores associados a uma maior probabilidade de apresentar um limiar epiléptico diminuído; (3) diagnóstico de síndrome da epilepsia. Indivíduos com epilepsia apresentam mais chances de sofrer morte súbita, sendo a morte súbita e inesperada na epilepsia (SUDEP) a categoria mais comum. O modelo de epilepsia induzida por pilocarpina (EIP) têm sido o mais usado para estudar a epilepsia do lobo temporal (ELT). Sabe-se que o sistema renina angiotensina (SRA) está envolvido em algumas doenças neurodegenerativas, bem como na epilepsia. E, já foi demonstrado que áreas do sistema nervoso central (SNC) responsáveis pelo comportamento de sede e apetite ao sódio são afetadas por este modelo de epilepsia. Desta forma, este estudo buscou estudar o controle cardiovascular frente a alterações dos níveis centrais de angiotensina II (Ang II), carbacol e osmolaridade plasmática no modelo EIP. Para isso foram utilizados ratos Wistar (250-280 g), pré tratados com metilescopolamina (1mg/kg intraperitoneal -i.p.) em seguida receberam uma injeção de pilocarpina (350 mg/kg –ip) para indução do SE. Após 3 horas de SE, foi injetado dizepam (10 mg/kg -i.p.) para interromper a crise. Foram feitos o acompanhamento de ingestão diária de água e NaCl 1,8%, em que não foi encontrada diferença entre os grupos, e do peso corporal em que o grupo com epilepsia obteve um ganho de peso menor quando comparado ao grupo controle (358 ± 13 vs. 406 ± 6 g, respectivamente). Animais previamente preparados com cânulas direcionadas ao ventrículo lateral (VL) foram divididos em dois grupos os quais foram submetidos a registro dos parâmetros cardiovasculares: um grupo que recebeu injeção intracerebroventricular (icv) de Ang II e outro de carbacol. Observamos que a resposta pressora foi maior no grupo com epilepsia quando comparado ao controle após a injeção de Ang II (epilepsia: 28,0 ± 3,3 vs. Controle: 13,3 ± 0,7 mmHg, p

A epilepsia é um dos problemas mais comuns na clínica neurológica, chegando a afetar até 1% da população mundial, além disso, indivíduos com epilepsia possuem uma mortalidade maior que a população geral. Com isso, o interesse em pesquisar alterações cardíacas em pacientes com epilepsia vem sendo crescente, e alguns estudos têm associado o uso de drogas antiepilépticas (DAEs) com distúrbios cardiovasculares. Neste contexto, há hipóteses de que pacientes em uso de DAEs específicas, bloqueadoras de canais para sódio, possuem aumento do risco de doença cardiovascular (DCV). Em nosso estudo, buscamos avaliar as respostas cardiovasculares em ratos epilépticos submetidos à administração crônica de carbamazepina (CBZ) ou lamotrigina (LTG). A divisão dos grupos foi dada em controles sem epilepsia (CNT), epilépticos (EP), epilépticos tratados com CBZ (CBZ) e epilépticos tratados com LTG (LTG). Os parâmetros cardiovasculares basais [Pressão arterial sistólica (PAS); Pressão arterial diastólica (PAD); Pressão arterial média (PAM) e Frequência cardíaca (FC)] foram registrados através de uma canulação da artéria femoral e do implante de eletrodos após sessenta dias de tratamento com DAEs ou veículo [(150mg/kg (v.o.)]. Durante o registro os animais foram submetidos a um teste de barorreflexo com administração em bolus de fenilefrina (PHE - 5μg) e nitroprussiato de sódio (NPS - 10μg) via canulação da veia femoral e posteriormente submetidos a um desafio com isoproterenol. Através do registro dos parâmetros cardiovasculares basais, também foi analisada a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e o número de extrassístoles. Após todos os procedimentos in vivo amostras do coração foram retiradas para análises histológicas do tecido cardíaco. Em nossos resultados os ratos epilépticos apresentaram todos os parâmetros cardiovasculares basais maiores que os parâmetros de animais sem epilepsia. O tratamento com CBZ reduziu a FC de repouso, PAS e PAM em comparação com animais epilépticos sem tratamento. O tratamento com LTG também reduziu a FC de repouso em comparação com o grupo EP. Também observamos que o grupo EP possui área de secção transversa (AST) de cardiomiócitos maior quando comparado aos demais grupos e maior acúmulo de colágeno perivascular em comparação aos grupos CNT e CBZ. Desta forma, podemos sugerir que o uso crônico de DAEs pode influenciar em respostas cardiovasculares e na microestrutura cardíaca. Epilepsy is one of the most common problems in the neurological clinic, affecting up to 1% of the world population, moreover, individuals with epilepsy have a higher mortality than the general population. Thus, the interest in investigating cardiac changes in patients with epilepsy has been increasing, and some studies have associated the use of antiepileptic drugs (AEDs) with cardiovascular disorders. In this context, there are hypotheses that patients using specific AEDs, sodium channel blockers, have an increased risk of cardiovascular disease (CVD). In our study, we sought to evaluate cardiovascular responses in epileptic rats submitted to chronic administration of carbamazepine (CBZ) or lamotrigine (LTG). Baseline cardiovascular parameters [Systolic blood pressure (SBP); Diastolic blood pressure (DBP); Mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR)] were recorded through cannulation of the femoral artery and electrode implant after sixty days of treatment with AED or vehicle [(150mg / kg (vo)]. The animals were submitted to a baroreflex test with bolus administration of phenylephrine (PHE - 5μg) and sodium nitroprusside (NPS - 10μg) via cannulation of the femoral vein and later submitted to a challenge with isoproterenol. Through the recording of baseline cardiovascular parameters, we also analyzed the heart rate variability (HRV) and the number of extrasystoles. After all procedures in vivo, samples of the heart were retained for histological analyzes of cardiac tissue. The division of the groups was performed in controls without epilepsy (CNT), epileptics (EP), epileptics treated with CBZ (CBZ) and epileptics treated with LTG (LTG). In our results the epileptic rats presented all the baseline cardiovascular parameters higher than the parameters of animals without epilepsy. CBZ treatment reduced resting HR, SBP and MAP compared to untreated epileptic animals. Treatment with LTG also reduced resting HR compared to the EP group. We also observed that the EP group had a greater cross-sectional area (CSA) of cardiomyocytes when compared to the other groups and an increased accumulation of perivascular collagen in comparison to CNT and CBZ groups. In this way, we can suggest that chronic use of AEDs may influence cardiovascular responses and cardiac microstructure. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A ação neuroquímica sobre o hipotálamo paraventricular (PVH), cuja atividade depende do equilíbrio das sinapses excitatórias e inibitórias, como as gabaérgicas, é responsável pela modulação do sistema cardiovascular. Os efeitos da grelina, um peptídeo de 28 aminoácidos, são mediados pelo subtipo 1a do receptor secretagogo do hormônio do crescimento (GHSR1a), densamente expresso nos neurônios pré-motores simpáticos do PVH. Logo, este trabalho investigou os efeitos da grelina sobre o controle exercido pelo PVH sobre a função cardiovascular e sua relação com a atividade gabaérgica. Para tanto, a pressão arterial sistêmica média (PAM) em artéria femoral e a pressão no ventrículo cardíaco esquerdo (LVP) de ratos Wistar (250-300 g) foram mensuradas por cateterismo. O tratamento com 100 nL de grelina 0,03 Nm injetados diretamente no PVH reduziu a PAM em 40 ± 12 mmHg e o valor máximo da pressão arterial no ventrículo cardíaco esquerdo (LVPmáx) em 28 ± 12 mmHg, bem como sua derivada em função do tempo (LVdP/dTmáx), uma medida do inotropismo, que foi reduzida em 2051 ± 946 mmHg/s, sem provocar alterações estatisticamente significativas no cronotropismo cardíaco. Em contraste, para demonstrar que os efeitos da grelina foram mediados por GHS-R1a, a inibição deste com 100 nL de PF04628935 (0,06 nM) no PVH provocou aumento da PAM em 8 ± 3 mmHg e da LVPmáx em 29 ± 8 mmHg; além de estimular o inotropismo, com LVdP/dTmáx sendo elevado em 1449 ± 467 mmHg/s, e o cronotropismo, com frequência cardíaca elevada em 29 ± 12 bpm. Por fim, a comparação de seus efeitos com muscimol, um agonista do receptor GABAA, demonstrou que grelina potencializou a redução da pressão arterial induzida por aquele fármaco, reduzindo a PAM em 19 ± 5 mmHg, sem alterar significativamente a pressão no ventrículo esquerdo cardíaco e o inotropismo. Curiosamente, grelina promoveu elevação da frequência cardíaca em 27 ± 12 bpm, pós injeção de muscimol. O presente trabalho demonstrou que o eixo grelina – GHSR1a no PVH contribui para o controle cardiovascular e relacionou estes efeitos a interações com o sistema gabaérgico. on the balance of the excitatory and inhibitory synapses, such as gabaergic ones, is responsible for cardiovascular system modulation. The effects of ghrelin, a 28-amino acids peptide, are mediated by subtype 1a of the growth hormone secretagogue receptor (GHSR1a), densely expressed in the sympathetic pre-motor neurons of PVH. Therefore, this work investigated the effects of ghrelin on the control exercised by PVH on cardiovascular system and its relationship with gabaergic activity. For this purpose, mean systemic arterial pressure (PAM) in the femoral artery and pressure in the left cardiac ventricle (LVP) of Wistar rats (250-300 g) were measured by catheterization. Treatment with 100 nL of 0.03 nM ghrelin injected directly into PVH reduced PAM by 40 ± 12 mmHg and the maximum blood pressure in the left cardiac ventricle (LVPmax) by 28 ± 12 mmHg, as well as its derivative as a function of time (LVdP / dTmax), a measure of inotropism, which was reduced by 2051 ± 946 mmHg / s, without causing statistically significant changes in cardiac chronotropism. In contrast, to demonstrate that the effects of ghrelin were mediated by GHS-R1a, the inhibition of this receptor with 100 nL of PF04628935 (0.06 nM) in PVH caused an increase in PAM of 8 ± 3 mmHg and of LVPmax by 29 ± 8 mmHg; in addition to stimulating inotropism, with LVdP / dTmax being elevated at 1449 ± 467 mmHg / s, and chronotropism, with elevated heart rate at 29 ± 12 bpm. Finally, the comparison of its effects with muscimol, a GABAA receptor agonist, demonstrated that ghrelin potentiated the reduction in blood pressure induced by that drug, reducing PAM by 19 ± 5 mmHg, without significantly altering the pressure in the cardiac left ventricle and inotropism. Interestingly, ghrelin promoted na increase in heart rate by 27 ± 12 bpm, after muscimol injection. The present study demonstrated that the ghrelin axis - GHS-R1a in PVH contributes to cardiovascular control and related these effects to interactions with the gabaergic system. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás

Dentre as áreas hipotalâmicas envolvidas no controle da função cardiovascular, os neurônios do hipotálamo paraventicular (PVH) desempenham um papel fundamental no controle da função cardíaca por meio de suas projeções para neurônios pré-motores simpáticos do bulbo rostroventrolateral (RVLM) pelas projeções diretas que alcançam os neurônios pré-ganglionares da coluna intermediolateral espinhal (IML). Contudo, não há dados na literatura sobre sua contribuição para o controle da função cardíaca em animais normotensos e anestesiados. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar se as sinapses gabaérgicas e adrenérgicas, presentes no PVH, estão envolvidas no controle da função cardíaca por esses neurônios. Os experimentos foram realizados em ratos Wistar machos (250-350g), que foram anestesiados com uretana (1,2 a 1,4 g / kg i.p.) e tiveram sua artéria femoral canulada para registrar pressão arterial e frequência cardíaca. A veia femoral foi utilizada para injeções de fármacos vasoativos fenilefrina (10μg/kg) e nitroprussitato de sódio (10μg/kg), do bloqueador do marcapasso cardíaco zatebradina (1mg/kg) e para suplementação de anestesia. O ventrículo esquerdo cardíaco foi cateterizado para medir a pressão ventricular esquerda e sua derivativa. A craniotomia foi realizada para permitir injeções no PVH de: muscimol (20mM – 100nL), bicucullina (0,4mM - 100nL), propranolol (10mM – 100nL), isoproterenol (100μM – 100nL), fentolamina (13mM – 100nL), fenilefrina (30nM – 100nL). Os principais achados deste estudo são: i) A inibição dos neurônios do PVH pela injeção do agonista GABAA muscimol reduziu a pressão arterial e o inotropismo cardíaco; ii) A desinibição dos neurônios do PVH pela injeção de bicuculina provocou respostas cronotrópicas e inotrópicas positivas; iii) Os receptores α-adrenérgicos contribuem para o cronotropismo e inotropismo cardíacos; iv) Os receptores β- adrenérgicos do PVH não influenciam o controle da função cardíaca; v) A pós-carga exerceu pouca influência nas respostas inotrópicas controladas pelo PVH. Em conjunto, os resultados sugerem que o PVH contribui de forma relevante para o controle tônico da função cardíaca em animais normotensos e anestesiados. Assim conclui-se que o PVH participa do controle da função cardíaca. Within the hypothalamic areas involved in the control of cardiovascular function, neurons of the paraventricular hypothalamus play a key role, either by projecting to the sympathetic premotor neurons of rostroventrolateral medulla (RVLM) or by reaching preganglionic neurons of the spinal intermediolateral column (IML). Despite describing the role of PVH in the cardiovascular control, literature lacks of data on the PVH contribution to the control of cardiac function. In this regard, the aim of the present study was to assess whether gabaergic and adrenergic synapses, known for being active at the PVH, are involved in the control of cardiac function by its neurons in normotensive anesthetized animals. Experiments were performed in adult male Wistar rats (250-350g) that were anesthetized with urethane (1.2-1.4 g/kg i.p.) and underwent catheterization of femoral to record arterial pressure and heart rate. Femoral vein was used to inject the vasoactive drugs phenylephrine (10μg/kg) the sodium nitroprussiate (10μg/kg), the blocker of cardiac pacemaker zatebradine (1mg/kg) and to supplement anesthesia. The cardiac left ventricle was catheterized to record the left ventricular pressure and its derivative. Craniotomy allowed for injections into the PVH of: muscimol (20mM – 100nL), bicuculline (0,4mM - 100nL), propranolol (10mM – 100nL), isoproterenol (100μM – 100nL), fentolamine (13mM – 100nL), phenylephrine (30nM – 100nL). The main results were: i) inhibition of PVH by injecting GABAA agonist muscimol, reduced arterial pressure and cardiac inotropy; ii) disihibition of PVH neurons by injecting bicuculline evoked positive chronotropy and inotropy; iii) Alfa adrenergic receptors control cardiac function; iv) Beta adrenergic receptors of PVH do not influence cardiac function; v) afterload seems to poorly contribute to the PVH-evoked inotropy. Jointly, our results suggest that PVH provides substantial contribution to the tonic control of cardiac function. We conclude that the PVH participates in the control of cardiac function. Changes in the activity of these neurons by gabaergic and adrenergic influences may set autonomic control of cardiac function, thus resulting in contractile and heartbeat responses. Deepen the knowledge on the mechanisms underlying the control of central areas and its influence on the cardiovascular system may feed the understanding of cardiovascular pathophysiology. Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

Introdução: Alterações cardiovasculares têm sido apontadas como principal causa de Morte Súbita e Inesperada em Epilepsia (SUDEP). Existe uma íntima relação entre a epilepsia e o sono. A maioria dos casos de SUDEP ocorre durante o sono e há indícios de que o sono NREM é facilitador para ocorrência de crises. Objetivo: Avaliar respostas cardiovasculares e eletroencefálicas de ratos submetidos ao modelo de abrasamento induzido em diferentes fases do ciclo sono-vigília. Métodos: O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de Goiás (CEUA-035/2015). Foram utilizados ratos Wistar (250-350 g), que foram separados em grupos nos quais a epileptogênese foi induzida em diferentes fases do ciclo sono-vigília (Vigília, NREM e REM). Utilizou-se o modelo Kindling para indução de crises. Para isso, os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para implante de eletrodos na amígdala direita, para indução de estímulos elétricos, e no córtex, para registro eletroencefalográfico (EEGc). Eletrodos para registro de eletromiograma (EMG) e eletrocardiograma (ECG) também foram implantados. Para detecção da fase do sono utilizou-se algoritmos que se baseiam no EEGc e no EMG. O estímulo elétrico foi induzido uma vez por dia e consistia em onda bifásica, a 60 Hz durante 2 segundos. A progressão das crises foi analisada de acordo com a escala de Racine (1972) (E1: movimentos orofaciais; E2: movimentos mastigatórios e clonia da cabeça; E3: contração dos membros anteriores; E4: elevação corporal; E5: crise convulsiva com perda do controle postural). Foram induzidas, então, 3 crises E5 em cada animal. Avaliou-se Frequência Cardíaca (FC), variabilidade da frequência cardíaca (VFC), arritmias e EEGc in vivo, além de função cardíaca e reatividade vascular ex vivo. Resultados: O tempo para abrasamento elétrico da amígdala do grupo NREM é menor quando comparado com o grupo Vigília. O grupo NREM apresenta taquicardia pós-ictal ainda nos primeiros estágios do abrasamento. A duração de supressão do eletroencefalograma pós crise generalizada (PGES), é maior no grupo REM. A PGES, no grupo Vigília, vem acompanhada de uma diminuição na FC quando comparada com o período final das crises. O grupo Vigília tem maior capacidade de contração que os demais grupos, independentemente de endotélio enquanto que o grupo REM possui maior porcentagem de relaxamento, dependente de endotélio. Parâmetros como duração de pós-descarga (PD), FC e VFC após o abrasamento, arritmias, a bradicardia seguida de taquicardia durante o período ictal de crises E5 e a função cardíaca ex vivo foram similares em todos os grupos experimentais. Conclusão: Nossos resultados sugerem que apenas o abrasamento elétrico da amígdala é suficiente para induzir aumento na FC pósictal do grupo NREM, aumento na duração da PGES no grupo REM, e alterações na reatividade vascular dos grupos NREM e REM, tendo o primeiro uma maior porcentagem de contração e o segundo, maior porcentagem de relaxamento quando comparado com os demais grupos. Introduction: Cardiovascular alterations have been identified as the main cause of Sudden Unexpected Death in Epilepsy (SUDEP). There is an intimate relationship between epilepsy and sleep. Most cases of SUDEP occurs during sleep and the NREM sleep is a facilitator factor for the occurence of seizures. Aim: To evaluate cardiovascular and electroencephalographic responses of rats submitted to kindling model induced at diferente stages of sleep-wake cycle. Methods: The experimental protocol was approved by Ethics Commitee of the Universidade Federal de Goiás (CEUA-035/2015). Wistar rats (250-350 g) were separeted into 4 groups and seizures were induced according to sleep-wake cycle (Wake, NREM sleep and REM sleep) or no seizure (SHAM). We used the kindling model for induction of seizures. The animals was submitted to stereotactic surgery to implant electrodes in the right amygdala, for electrical stimulation, and in the cortex, for electroencephalographic record (EEGc). Electrodes for electromyographic (EMG) and electrocardiographic (ECG) recordings were also implanted. The detection of sleep phase was based on algorithms described by Louis et al. (2003). The electrical stimulus was induced one time per day and consisted in a biphasic wave during 2 seconds (60 Hz). The seizures evolution was analyzed according to Racine’s scale (E1: orofacial movements; E2: mastigatory movements and head clonus; E3: forelimb clonus; E4: rearing; E5: rearing and falling). Three E5 seizures was induced in each animal. We evaluated heart rate (HR), heart rate variability (HRV) arrhythmias and EEGc in vivo, cardiac function and vascular reactivity ex vivo. Results: The time fully kindling in NREM group was lower compared to Wake group. The NREM group presents postictal tachycardia in the early stages of process. The duration of postictal generalized electroencephalogram supression (PGES) is larger in REM group. The PGES in Wake group was accompanied by a decrease in HR compared to the final period of seizures. The muscle cell in aortic artery of Wake group had greater contraction capacity than the other groups, while the REM group had a higher endothelium-dependent relaxatio. Parameters such as after-discharge duration (AD), HR and HRV after kindling process, arrhythmias, bradycardia followed by tachycardia during the ictal period of E5 seizures and ex vivo cardiac funtion were similar in all groups. Conclusion: Our results suggest that kindling process per se was able to induce an increase in post-ictal HR in NREM group, an increase in PGES duration in REM group, and an impairment on vascular reactivity of NREM (higher contraction percentage) and REM (lower relaxation percentage) groups. Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq

A epilepsia uma das doenças neurológicas crônicas graves mais comuns, caracterizada por descargas paroxísticas, excessivas e sincrônicas de uma população neuronal que leva a crises espontâneas e recorrentes. A morte súbita e inesperada nas epilepsias (SUDEP) é responsável por 7,5% a 17% das mortes em epilepsia. Embora os mecanismos fisiopatológicos sejam desconhecidos, uma possível explicação é que sejam de origem cardiogênica. Alguns trabalhos relacionam alterações cardíacas com as crises, podendo estas serem responsáveis pela SUPED, e como ainda não tem trabalhos que tenham investigado o controle do fluxo coronariano de pacientes ou em modelos experimentais de epilepsia, e como as doenças coronarianas figuram como uma das principais causas de morte súbita na população mundial, avaliar o fluxo coronariano em modelo experimental de epilepsia torna-se importante para o entendimento da SUDEP. Assim este trabalho teve como objetivo avaliar a reatividade coronariana, função ventricular e o tecido cardíaco de ratos submetidos ao método de indução de epilepsia pelo modelo da pilocarpina. Os animais foram separados em dois grupos: Controle (n= 8) e Epilepsia (n= 8). Foi administrado 350 mg/Kg de pilocarpina (i.p.) precedidos por 1mg/Kg de metilescopolamina (s.c.) em ambos os grupos, os animais que entraram em estado de mal epiléptico receberam diazepam 10 mg/Kg (i.p.), após 3 horas em estado de mal epiléptico, para bloqueá-lo. Depois os animais foram acondicionados em uma sala para monitoramento por vídeo (24 h/dia) até completarem 2 meses de epilepsia, formando o grupo epilepsia. Os animais que não entraram estado de mal epiléptico após a indução do modelo compuseram o grupo controle, ficando alojados no mesmo ambiente dos animais do grupo epilepsia durante todo o período. Após a cronificação da epilepsia (2 meses após primeira crise) realizou-se a metodologia de coração isolado pelo sistema de Langendorff fluxo constante, e após um período de estabilização de cerca de 35 minutos perfundiu-se o coração com bradicinina (BK) (10ˉ⁸, 10ˉ⁷, 10ˉ⁶ e 10ˉ⁵M) em bolus e após lavagem perfundiu-se com nitroprussiato de sódio (NPS) (10ˉ⁶, 10ˉ⁵, 10ˉ⁴, e 10ˉ³M) também em bolus. O coração dos ratos com epilepsia apresentou uma redução significativa no relaxamento coronariano mediante infusão de BK na concentração 10ˉ⁵M. Além disso, observamos que os animais com epilepsia possuem colágeno perivascular aumentado, cardiomiócitos maiores, e maior número de coronárias, sem alteração da expressão de óxido nítrico sintase endoletial (eNOS), superóxido dismutase (SOD) e catalase. Assim, nossos resultados mostram que há uma redução do relaxamento coronariano induzido por bradicinina o que nos leva crer em prejuízo da função endotelial desses animais, uma vez que, embora com fibrose perivascular não houve alteração quando o relaxamento foi induzido pelo nitroprussiato de sódio. Epilepsy is the most common chronic neurological disease in the world, characterized by paroxysmal, excessive and synchronous discharges of a neuronal population that leads to spontaneous and recurrent seizures. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is responsible for 7.5% to 17% of deaths in epilepsy. Although the pathophysiological mechanisms are unknown, one possible explanation is that they are of cardiogenic origin. Some studies relate cardiac abnormalities with seizures, and these may be responsible for Suped, and as yet has no works that have investigated the control of coronary flow of patients or in experimental models of epilepsy, and as coronary heart disease listed as one of the main causes of sudden death in the world population, assess coronary flow in experimental epilepsy model becomes important for the understanding of SUDEP. So this study aims to evaluate the coronary reactivity, ventricular function and cardiac tissue of rats submitted to the pilocarpine model of epilepsy. The animals were separated into two groups: control (n = 8) and epilepsy (n = 8). It was administered 350 mg/kg of pilocarpine (i.p) preceded by 1mg/kg methylscopolamine (s.c) in both groups, animals that entered in status epilepticus received diazepam 10 mg/kg (i.p) after 3 hours to block it. After that, the animals were placed in a room for video monitoring (24 h/day) until complete two months of epilepsy (epilepsy group). Rats that received pilocarpine and did not develop status epilepticus comprised the control group, being housed in the same animal environment that epilepsy group. At two months of chronic epilepsy rats were sacrificed and the heart dissected to the Langendorff preparation (constant flow), after a 35 minutes of stabilization in a Krebs - Ringer solution bradykinin (BK) was administered (10ˉ⁸, 10ˉ⁷, 10ˉ⁶ and 10ˉ⁵M) in bolus and after of washout was treated with sodium nitroprusside in different concentrations (10ˉ⁶, 10ˉ⁵, 10ˉ⁴ and 10ˉ³M) also bolus. They were found in animals with epilepsy a significant reduction in coronary relaxation by BK infusion at a concentration 10ˉ⁵M. It was observed that rats with epilepsy have increased perivascular collagen, larger cardiomyocytes, and more coronary arteries, with no change of nitric oxide synthase endoletial (eNOS), superoxide dismutase (SOD) and catalase expression. Thus, our results show reduction of coronary relaxation induced by bradykinin which leads us to believe in loss of endothelial function of these animals, since, we did not observe differences in relaxation induced by sodium nitroprusside, despite the perivascular fibrosis of epileptic rats. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG

Lesões por queimaduras de terceiro grau em indivíduos com diabetes mellitus são consideradas feridas complexas, de difícil reparo natural e que demoram muito tempo para o reestabelecimento tecidual total. Para melhorar os efeitos biológicos no processo de cicatrização, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do laser de baixa potência e do ultrassom de baixa intensidade na cicatrização de feridas por queimaduras de terceiro grau em ratos Wistar com e sem diabetes. Este estudo foi aprovado pela CEUA-PRPPG-UFG e utilizou 153 ratos fêmeas adultas. Esses ratos foram divididos em quatro grupos com 25 animais cada: grupo controle não diabético; grupo tratado com laser não diabético; grupo tratado com ultrassom não diabético grupo controle diabético; grupo tratado com laser diabético e grupo tratado com ultrassom diabético. Os animais receberam curativo oclusivo em todos os dias experimentais. A terapia com o laser foi com o diodo de GaAlAs-650nm-12mW, fluência de 3 J/cm2 até o 7º dia e de 6 J/cm2 para os dias seguintes, em dias alternados. A terapia com o Ultrassom foi de 3 MHz, emissão pulsada na frequência de 100 Hz, modulado a 20%, com a dose de 0,5 W/cm2, por três minutos. Os animais dos grupos com diabetes foram induzidos experimentalmente com estrepzotocina intraperitoneal (40mg/Kg). As feridas foram avaliadas no 3º, 7º, 14º, 21º e 30º dias após a queimadura por escaldadura e eutanasiados para as análises morfométricas, macroscópicas e microscópicas. A contração da ferida e a quantidade de colágeno foi significativamente maior em todos os dias experimentais dos grupos tratados tanto com laser quanto o ultrassom quando comparados com os controle nos animais com e sem diabetes. Na microscopia, pode-se observar que a angiogênese e o fibroblasto foram significativamente maiores na fase proliferativa do grupo tratado com laser quando comparado com o controle dos animais com diabetes, e o infiltrado inflamatório mononuclear, a angiogênese e os fibroblastos foram maiores nos grupos tratados com ultrassom quando comparados com os controles dos animais com e sem diabetes. Conclui-se que o US tem uma eficácia maior na fase inflamatória e proliferativa quando comparado com o LBP, mas, na fase de remodelação da ferida, o LBP modula melhor o processo inflamatório e, consequentemente, uma cicatrização eficiente. Injuries from third degree burns in individuals with diabetes mellitus are considered complex wounds, difficult natural repair and take a long time for the total tissue reestablishment. To minimize the time and improve the biological effects in the healing process, this study aimed to evaluate the effects of laser low power and low-intensity ultrasound in healing wounds by third-degree burns in rats with and without diabetes. This study was approved by CEUA-PRPPG-UFG and used 150 adult female rats. These rats were divided into four groups of 25 animals each: control group not diabetic; group treated with laser non-diabetic ; group treated with ultrasound non-diabetic , diabetic control group; diabetic group treated with laser and diabetic group treated with ultrasound. All animals received an occlusive dressing on all experimental days. The therapy was with laser GaAlAs diode-650 nm-12 mW, creep 3 J/cm2 until day 7 and 6 J/cm2 for the following day, on alternate days it was the ultrasound therapy with 3 MHz pulse emission frequency of 100 Hz modulated to 20% at a dose of 0.5 W/cm2 for three minutes. The treatments with diabetes were experimentally induced with intraperitoneal estrepzotocina (40 mg/Kg). The wounds were assessed at 3, 7, 14, 21 and 30 days after the burn from scalding and sacrificed for the morphometric, macroscopic and microscopic analysis. The contraction of the wound and the amount of collagen was significantly increased in all experimental days the groups treated with either laser ultrasound as compared to control animals, with or without diabetes, and the microscope, it can be seen that angiogenesis and fibroblasts were significantly higher in the proliferative phase of the laser-treated group compared with the control animals with diabetes, mononuclear cell infiltration and, angiogenesis and fibroblasts were higher in groups treated with ultrasound as compared with the controls or the animals without diabetes. It follows that the US has greater efficacy in inflammatory and proliferative phase when compared to the LBP but in wound remodeling phase, LBP best modulates the inflammatory process and hence an efficient healing. Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG

Variações na concentração plasmática de sódio desencadeiam ajustes comportamentais e vegetativos que visam restabelecer as condições fisiológicas. Dentre estes ajustes, destacamos alterações do apetite ao sódio, da atividade simpática renal, da pressão arterial (PA), do fluxo sanguíneo renal (FSR) e da condutância vascular renal (CVR). Diversos estudos sugerem que doenças desenvolvidas na fase adulta estão relacionadas a certas condições às quais os indivíduos foram expostos dur ante os estágios iniciais da vida. Evidências experimentais têm demonstrado maior PA na prole adulta de mães alimentadas com dieta rica em sódio durante a gestação e a lactação. Apesar de demonstrarem a importância das fases pré-natais no desenvolvimento de hipertensão arterial, não existem evidências no que diz respeito aos efeitos de alterações do equilíbrio hidroeletrolítico durante as fases pós-natais em relação à hipertensão arterial. Assim, o presente trabalho avaliou os efeitos do aumento do consumo de sódio durante o período pós-natal sobre parâmetros cardiovasculares e comportamentais na fase adulta. Ratos Wistar com 21 dias de vida foram mantidos com solução salina hipertônica (NaCl 0,3 M) e ração ad libitum durante 60 dias (grupo experimental). Os animais do grupo controle foram mantidos com água e ração ad libitum. Após estes 60 dias, os animais de ambos os grupos foram mantidos com água e ração por um período de 15 dias (período de recuperação). Posteriormente, foi realizada canulação crônica da artéria e da veia femorais direitas para registro de pressão arterial média basal (PAM) e frequência cardíaca (FC) nos animais não anestesiados. No grupo experimental, observou-se aumentos na PAM (118,3 ± 2,7 mmHg) e na FC (398,2 ± 7,5 bpm) basais, quando comparado com o grupo controle (98,6 ± 2,6 mmHg; 365,4 ± 12,2 bpm). Além do mais, observamos uma diminuição no índice de barorreflexo nos animais experimentais quando comparados com o grupo controle, tanto para as infusões de fenilefrina (-1,24 ± 0,2 bpm·mmHg -1 vs. -1,83 ± 0,04 bpm·mmHg -1 , respectivamente), quanto para as infusões de nitroprussiato de sódio (0,85 ± 0,22 bpm·mmHg -1 vs. 2,12 ± 0,2 bpm·mmHg -1 , respectivamente). Os valores basais de PAM, FC, FSR, CVR e atividade nervosa simpática renal (ASR) nos animais anestesiados foram avaliados. A PAM e a FC do grupo experimental (124,4 ± 3,0 mmHg; 437,9 ± 10,5 bpm) foram significativamente maiores que do grupo controle (102,4 ± 2,4 mmHg; 375,2 ± 15,4 bpm). Os valores basais de FSR (controle: 3,4 ± 0,4 ml·min -1 ; experimental: 3,9 ± 0,2 ml·min -1 ), de CVR (controle: 28,8 ± 4,4 μl·(min·mmHg) -1 ; experimental: 33,6 ± 1,2 μl·(min·mmHg) -1 ) e ASR (controle: 0,0300 ± 0,0095 V e 89,5 ± 3,67 spikes·s -1 ; experimental: 0,0351 ± 0,0109 V e 78,1 ± 4,89 spikes·s -1 ) foram semelhantes entre os grupos . A função cardiovascular ex vivo na fase adulta também foi avaliada. Observou-se que os animais submetidos à sobrecarga de sódio durante o período pós-natal apresentaram comprometimento do relaxamento vascular independente de endotélio e ainda, aumento da pressão intraventricular diastólica durante o período de reperfusão cardíaca. Além disso, após o período de recuperação, os ajustes cardiovasculares induzidos por hipernatremia aguda foram avaliados. Observou -se que, nos animais controle, a infusão de salina hipertônica provocou aumento transitório de PAM (Δ9,2 ± 2,2 mmHg), bradicardia transitória (Δ -18,9 ± 7,9 bpm), além de aumentos sustentados do fluxo sanguíneo renal (Δ 37,7 ± 6,9% em relação ao basal, após 60 min) e da condutância vascular renal (Δ 50,0 ± 4,4% em relação ao basal; após 60 min). Já nos animais do grupo experimental, a infusão de salina hipertônica provocou aumento transitório de PAM, maior que o observado nos animais controle ( Δ 18,7 ± 1,7 mmHg, aos 10 min), e bradicardia sustentada (Δ -25,0 ± 10,2 bpm, após 60 min), além de aumentos de FSR (Δ 30,8 ± 11,0% em relação ao basal, após 60 min) e CVR (Δ 27,9 ± 12,3% em relação ao basal, após 60 min) menores que os observados no grupo controle. Após o período de recuperação, foram realizados testes de ingestão de água e sódio induzida por furosemida (10 mg · kg -1 peso corporal, s.c.). No teste de ingestão induzida, a ingestão de salina hipertônica 0,3 M se mostrou reduzida nos animais experimentais, quando comparados ao grupo controle (7,8 ± 1,1 ml vs. 12,1 ± 0,6 ml, respectivamente). Em conjunto, os resultados obtidos no presente trabalho demonstram que alterações na homeostase hidromineral na vida pós-uterina alteram os ajustes comportamentais e cardiovasculares induzidos por depleção de sódio e por infusão de salina hipertônica (NaCl 3 M). Além disso, demonstram que uma dieta rica em sódio durante o período pós natal altera a sensibilidade barorreflexa e a PA na fase adulta, além de comprometer o relaxamento cardíaco após isquemia e o vasorelaxamento independente de endotélio. Changes in plasma sodium concentration have led to adjustment mechanisms in order to restore their physiological conditions. The behavioral adjustments consist in the regulation of water and sodium intake. Among the vegetative adjustments, we highlight changes in renal sympathetic activity, blood pressure, renal blood flow (RBF) and renal vascular conductance (RVC). Experimental evidence has demonstrated increase of blo od pressure of the adult offspring from mothers with high sodium diets during pregnancy. Although these studies had demonstrated the importance of prenatal phases in hypertension development, there has been no evidence of the effects of high sodium diets during postnatal phases in relation to hypertension. Thus, in the present study, we evaluated the effects of sodium overload during childhood on cardiovascular and behavioral parameters in adulthood. That way, 21 days after birth, we have offered to the experimental group, hypertonic solution (NaCl 0.3 M) and food ad libitum for 60 days. The control rats were maintained with tap water and food ad libitum. Afterwards, both groups were maintained with tap water and food during 15 days (recovery). Later, we per formed chronic cannulation of right femoral artery to record baseline mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR) in unanesthetized animals. In the experimental group, we observed increases in basal MAP (118.3 ± 2.7 mmHg) and HR (398.2 ± 7.5 bpm), compared with the control group (98.6 ± 2.6 mmHg; 365.4 ± 12.2 bpm). Baroreflex index was diminished in experimental group in relation to control group by phenylephrine infusions ( -1.24 ± 0.2 bpm·mmHg -1 vs. -1.83 ± 0.04 bpm·mmHg -1 , respectively) as by sodium nitroprusside infusions (0.85 ± 0.22 bpm·mmHg -1 vs. 2.12 ± 0.2 bpm·mmHg -1 , respectively). The baseline values of MAP, HR, RBF, RVC and renal sympathetic nerve activity (RSNA) in anesthetized animals were evaluated. MAP and HR of experimental group (124.4 ± 3.0 mmHg; 437.9 ± 10.5 bpm) were significantly higher than control group (102.4 ± 2.4 mmHg; 375.2 ± 15.4 bpm). The baseline values of RBF (control: 3.4 ± 0.4 ml·min -1 ; experimental: 3.9 ± 0.2 ml·min -1 ), RVC (control: 0.0288 ± 0.0044 ml·(min·mmHg) -1 ; experimental: 0.0336 ± 0.0012 ml·(min·mmHg) -1 ) and RSNA (control: 0.0300 ± 0.0095 V and 89.5 ± 3.67 spikes·s -1 ; experimental: 0.0351 ± 0.0109 V and 78.1 ± 4.89 spikes·s -1 ) were similar between the groups. Ex vivo cardiovascular function in adulthood was also evaluated. It has been observed that animals treated with sodium overload during the postnatal period showed reduction of vascular endothelium-independent relaxation and also an increase in intraventricular diastolic pressure during the cardiac reperfusion. Furthermore, after the recovery period, the animals were submitted to osmotic challenge. The cardiovascular adjustments induced by acute hypernatremia were evaluated. It was observed that in the control animals, the infusion of hypertonic saline evoked a transient increase in MAP (Δ 9.2 ± 2.2 mmHg ), transient bradycardia (Δ -18.9 ± 7.9 bpm) and sustained increases in RBF (Δ 37.7 ± 6.9 % of baseline ) and RVC (Δ 50.0 ± 4.4 % of baseline, 60 min after infusion). However, in the experimental rats, hypertonic saline infusion caused a transient increase in MAP, higher than observed in control animals (Δ 18. 7 ± 1.7 mmHg, after 10 min) and sustained bradycardia (Δ -25.0 ± 10.2 bpm, after 60 min). The increases in RBF (Δ 30.8 ± 11.0% of baseline, after 60 min) and RVC (Δ 27.9 ± 12.3 % of baseline, af ter 60 min) were lower than the observed in the control group. Later, we performed tests of water and sodium intake induced by furosemide (10 mg·kg -1 bw, sc). In test-induced drinking, the hypertonic 0.3 M sodium intake was reduced in experimental animals compared to the control group (7.8 ± 1.1 ml vs. 12.1 ± 0.6 ml, respectively). Alt ogether, the results of the present study show that changes in hidromineral homeostasis, in postuterine phases, affect the behavioral and cardiovascular adjustments induced by sodium depletion and hypernatremia. Furthermore, they show that a high -sodium diet during the postnatal period alters baroreflex sensitivity and BP, in adulthood, compromising the cardiac relaxation after ischemia and endothelium-independent vasorelaxation . Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

As Nanopartículas Magnéticas (NPMs) têm sido utilizadas em várias aplicações biomédicas. É importante ressaltar que as nanopartículas de Ferrita de Manganês (MnFe2O4) possuem características essenciais para a ressonância magnética e grande potencial para o tratamento com hipertermia magnética, entretanto seus efeitos sobre o sistema cardiovascular são pouco relatados. Assim, o objetivo desse estudo foi determinar os efeitos cardiovasculares de quatro tipos diferentes de nanopartículas de ferrita de manganês: recoberta com a albumina (MnFe2O4 Albumina); recoberta com citrato (MnFe2O4 Citrato); recoberta com tripolifosfato (MnFe2O4 Fosfato); erecoberta com iônico (MnFe2O4 Iônico). Os efeitos diretos das NPMs na contratilidade cardíaca foram avaliados em corações isolados de ratos. A nanopartícula MnFe2O4 Citrato, e não MnFe2O4 Fosfato e Iônico induziu uma diminuição transitória da Pressão Intraventricular Sistólica (PIS). Somente as nanopartículas MnFe2O4 Fosfato e Iônico aumentaram a Pressão Intraventricular Diastólica (PID), resultando na diminuição da Pressão Desenvolvida no Ventrículo Esquerdo (PDVE). Essas nanopartículas também causaram dimunição da dP/dt máxima e dP/dt mínima. Essas três nanopartículas magnéticas estudadas induziram um aumento na Pressão de Perfusão (PP) de corações isolados. É importante notar que a nanopartícula iônico induziu as maiores alterações significantes na função cardíaca. Interessantemente o revestimento dessas nanopartículas com Albumina reverteram os efeitos cardíacos provocados pela MnFe2O4 Iônico. A MnFe2O4 foi a única a causar um ligeiro efeito vasorrelaxante em anéis isolados de aorta. Nenhuma das NPMs alterou a frequência cardíaca e pressão arterial em ratos acordados. Sumarizando, os efeitos encontrados na função ventricular estão fortemente ligados com a superfície de recobrimento das nanopartículas. Além disso as NPMs induziram efeitos ex vivo, entretanto não foram observados nenhum efeito in vivo. Assim, tendo em conta as dosagens adequadas, estas NPMs devem ser consideradas para possíveis aplicações terapêuticas. Magnetic Nanoparticles (MNPs) have been used for various biomedical applications. Importantly, manganese ferrite-based nanoparticles have a useful magnetic resonance imaging characteristics and potential for magnetic hyperthermia treatment, but their effects in the cardiovascular system are poorly reported. Thus, the objectives of this study were to determine the cardiovascular effects of four different types of manganese ferrite-based nanoparticles: albumin-coated (MnFe2O4 Albumin); citrate-coated (MnFe2O4 Citrate); tripolyphosphate-coated (MnFe2O4 Phosphate); and bare nanoparticles (MnFe2O4 Ionic). The direct effects of the MNPs on cardiac contractility were evaluated in isolated perfused rat hearts. The MnFe2O4 Citrate, but not MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic induced a transient decreased in the Left Ventricular End Systolic Pressure. The MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic, but not MnFe2O4 Citrate induced an increase in Left Ventricular End Diastolic Pressure which resulted decrease in a Left Ventricular End Developed Pressure. Indeed, MnFe2O4 Phosphate and MnFe2O4 Ionic also caused a decrease in the maximum dP/dt and minimum dP/dt. The three MNPs studied induced an increase in the perfusion pressure of isolated hearts. It is important to note that the ionic nanoparticle induced more significant changes in cardiac function. Interestingly, coating the bare nanoparticles with albumin reverted the MnFe2O4 Ionic-induced cardiac effects. MnFe2O4 Ionic, but not MnFe2O4 Phosphate or MnFe2O4 Citratre, induced a slight vasorelaxant effect in the isolated aortic rings. None of the MNPs were able to change heart rate or arterial blood pressure in conscious rats. In summary, the responses on ventricular function were found to be strongly dependent upon the surface nanoparticles coating layer. Also, although the MNPs were able to induce effects ex vivo, no significant changes were observed in vivo. Thus, given the proper dosages, these MNPs should be considered for possible therapeutic applications. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

A ativação do eixo Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2)-Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)]-Receptor Mas resulta em importantes efeitos protetores no sistema cardiovascular..A ECA 2 é um importante componente do Sistema ReninaAngiotensina, pois hidrolisa a Angiotensina II em Ang-(1-7). Recentes estudos tem demonstrado que o aceturato de diminazeno (DIZE) apresenta capacidade de aumentar a atividade da ECA 2. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos cardiovasculares do DIZE nas mudanças induzidas por sobrecarga pressórica e possíveis mecanismos intracelulares envolvidos nestes efeitos. Foram utilizados ratos Wistar (200-350 g), divididos em quatro grupos: (1) Sham; (2) Coarctados (coarctação da aorta abdominal, CAA), (3) CAA + DIZE (1 mg/kg, gavagem); e (4) CAA + DIZE (1 mg/kg, gavagem) + A-779 (120 µg/dia, mini-bombas osmóticas). Decorridos 21 dias da coarctação, a pressão arterial dos animais foi registrada, os corações foram isolados e perfundidos pelo método de Langendorff com pressão constante. A reatividade vascular foi avaliada por preparação de anéis de aorta isolada. Para avaliar a hipertrofia cardíaca, o peso dos ventrículos esquerdos foi normalizado pelo comprimento das tíbias e expresso como índice de massa ventricular (IMV), além da área de secção transversa dos cardiomiócitos (AST) ser também medida. Os níveis de mRNA para ANP, BNP e TGF-β também foram avaliados por qRT-PCR. A expressão de ECA 2 e das proteínas ERK1/2, AKT, mTOR, GATA-4, SOD e catalase, envolvidas em vias pró-hipertróficas, foi analisada através da técnica de Western Blot. Os resultados foram apresentados como média ± erro padrão da média. Para as análises de pressão arterial média, coração isolado e parâmetros morfométricos, qRT-PCR e Western Blot, foi utilizado o teste ANOVA One Way seguido pelo pós-teste de Newman-Keuls. Para a reparação de anéis de aorta isolada, foi usado ANOVA Two Way seguido pelo teste de Bonferroni. As diferenças foram consideradas significativas com P