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Resumen: La dermatosis cenicienta es una hipermelanosis idiopática con máculas de color azul grisáceo, que fue descrita inicialmente en El Salvador por Oswaldo Ramírez en 1957. Predomina en la población hispana de piel fototipo IV, siendo más común en adultos entre la segunda y tercera década de la vida. Aunque se desconoce la etiología, se han identificado factores predisponentes como la ingesta de nitrato de amonio, benzodiacepinas, exposición a pesticidas y fungicidas como clorotalonil, entre otros. A nivel histopatológico se visualiza degeneración e hiperpigmentación de la capa basal. Clínicamente, el tórax y las extremidades proximales son las áreas anatómicas comúnmente afectadas en esta enfermedad asintomática y de curso crónico. La historia clínica y el examen físico son la base del diagnóstico, así como una biopsia de piel de los bordes activos para confirmar el mismo. Aunque existen diversas opciones terapéuticas, solamente la clofazimina y la dapsona han mostrado eficacia en el tratamiento de la dermatosis cenicienta. El líquen plano pigmentado y la pigmentación macular eruptiva idiopática son dos de los principales diagnósticos diferenciales que el clínico debe considerar. Abstract: Ashy dermatoses is an idiopathic hypermelanosis with blue-gray macules, which was first described by Oswaldo Ramírez in El Salvador in 1957. It predominates in the Hispanic population with skin type IV, being most common in adults between the second and third decade of life. Although the etiology is unknown, predisposing factors have been identified as the intake of ammonium nitrate, benzodiazepines, exposure to pesticides and fungicides such as chlorothalonil, etc. Degeneration and hyperpigmentation of the basal layer is the main histopathologycal characteristics. Clinically, the chest and the proximal extremities are the anatomical areas commonly affected in this asymptomatic disease with chronic course. The clinical history and the physical examination are the basis of diagnosis, the biopsy of the skin active borders confirms it. Although there are several treatment options, only dapsone and clofazimine have shown efficacy in the ashy dermatosis treatment. Lichen planus pigmentosus and idiopathic eruptive macular pigmentation are two of the main differential diagnoses, the clinician should consider.

The project aimed to synthesize new prodrugs of bioactive molecules and new self-assembling fully biocompatible macromolecular structures as vehicles for drug delivery. Initially, I worked on the chemical modification of the phenolic group of pterostilbene – a natural bioactive polyphenol used as model in this study – in order to improve its bioavailability after oral administration. I synthesized and tested new pterostilbene derivatives using five different types of protecting groups to functionalize the hydroxyl group and convert the natural phenol, specifically, into a methylthiomethyl ether (MTM), a phosphonic ester, an alkylcarbonyloxymethyl (ACOM) ether, an alkyloxycarbonyloxymethyl (AOCOM) ether and an N-alkyl-N-alkyloxycarbonylaminomethyl (NANAOCAM) ether. The derivatives display very different chemical stability profiles. In preliminary screenings, the AOCOM and ACOM derivatives gave the best results in terms of chemical and biological stability. These compounds were thus tested in pharmacokinetic experiments in vivo. The blood concentration vs. time profiles of pterostilbene and its sulfate obtained with the ACOM prodrug were very similar to those determined after administrating pterostilbene as such. Those afforded by the AOCOM derivative showed instead a considerable shift to longer times after administration, indicating that it indeed behaves as a prodrug. During the second year, I developed two new classes of selective tumor killing agents based on the natural phenol 5-hydroxypsoralen and on the anti-leprosy drug clofazimine. The aim of this part of my project was the design, synthesis and test of novel selective inhibitors of the mitochondrial potassium channel Kv 1.3. This channel is expressed in the inner mitochondrial membrane of many types of cancer cells and its inhibition plays an important role in the induction of apoptosis. In a series of in vitro and in vivo tests three of my psoralen derivatives (patented) proved to be remarkably effective. As for the clofazimine derivatives, only a few in vitro assays have been performed so far and further in depth tests are currently under way. More recently, during the time I spent at ETH in Zürich, I worked on the design and synthesis of biocompatible polymeric micelles for drug delivery. In particular, I developed and characterized a series of novel resveratrol –OEG-co-adipate and polymethyloxazolines -co-pterostilbene based copolymers that self-assemble in water to form core-shell nanocarriers. In order to test their ability as nanocarriers I loaded them with clofazimine and studied their behavior under various experimental conditions. In the case of polyoxazolines-co-pterostilbene constructs, these preliminary tests gave encouraging results which prove the value of this approach to obtain a highly modular copolymer platform to be used for the safe delivery of its drug load into solid tumors by exploiting the Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect.

Die Lobomykose, verursacht durch Lacazia loboi, ist eine chronisch verlaufende tiefe Mykose und kommt ausschlieslich in Mittel- und Sudamerika vor. Klinisch ist die Erkrankung durch konfluierende, braunlich glanzende Knoten gekennzeichnet, die an Keloide erinnern. Die Lasionen befinden sich bevorzugt an den Extremitaten und im Gesicht. Als Erfolg versprechende Behandlungsmethode galt bisher nur die chirurgische Exzision. Wir berichten uber einen erfolgreichen Behandlungsversuch nach einer 1-jahrigen Kombinationstherapie mit Clofazimin (100 mg/Tag) und Itrakonazol (100 mg/Tag). Klinisch und histologisch konnte eine Vollremission beobachtet werden.

The Melkersson-Rosenthal Syndrome is composed of the Triad: linqua plicata, intermittent facial palsy and orofacial swelling. Usually, the dominant and earliest finding of the syndrome is the orofacial swelling. Therefore, it’s frequently the dermatologist the first professional to have contact with the patient. Yet, the condition has been few times described in dermatological literature. We present a classical case of the complete triad.

Clofazimine and clarithromycin are used to treat leprosy and infections caused by Mycobacterium avium complex. Little data on the toxicity of co-administration of these two drugs are available. Here we evaluated the potential adverse effects of polytherapy with these two drugs in male Wistar rats by determining WBCs counts and other blood cell counts, neutrophilic phagocytosis, and burst oxidative, by flow cytometry. We observed an increase in WBCs, in multiple-dose regimens, and in polymorphonuclear cells, in both single- clarithromycin only and multiple dose regimens. We also observed a reduction in mononuclear cell counts in single and multiple doses. The drugs seem to reverse the mononuclear and polymorphonuclear cell ratio. An increase in oxidative burst was observed in animals treated with the drugs administered either individually or combined. In conclusion, clofazimine and clarithromycin change WBCs counts. Our results may contribute for a better understanding of the mechanisms related to the effects of co-administrating the two drugs.Clofazimina e laritromicina são utilizadas no tratamento da hanseníase e em infecções causadas pelo complexo Mycobacterium avium. Devido à escassez de dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que associam estes fármacos, este estudo teve por objetivo avaliar os efeitos adversos desta terapia, em ratos machos Wistar, por meio da determinação da contagem global e específica de leucócitos e ensaios de fagocitose e burst oxidativo de neutrófilos por citometria de fluxo. Houve aumento do número de leucócitos (dose múltipla) e de células polimorfonucleares (doses única e múltipla) nos grupos tratados com claritromicina em monoterapia ou associada à clofazimina e redução das células mononucleares, em doses única e múltipla, nos mesmos grupos. Os fármacos parecem inverter a proporção entre células mono e polimorfonucleares. Observou-se aumento do burst oxidativo nos animais tratados com os fármacos isolados ou associados. Concluindo, clofazimina e claritromicina provocam alterações leucocitárias e os resultados podem contribuir para melhor entendimento dos mecanismos relacionados aos efeitos da administração dos fármacos em associação.

A Ashy dermatosis, ou erythema dyscromicum perstans, é uma dermatose rara de etiologia desconhecida. Os autores descrevem o caso de um homem de 46 anos saudável, com história de lesões cutâneas cinzentas assintomáticas no tronco com 1 ano de evolução. A constelação dos achados clínicos, histológicos e laboratoriais permitiu efectuar o diagnóstico de Ashy dermatosis. O doente iniciou tratamento com clofazimina oral, verificando-se resolução completa do quadro clínico e mantendo-se sem lesões cutâneas ao fim de 6 meses de vigilância. Estão descritas inúmeras opções terapêuticas para a Ashy dermatosis, no entanto nenhuma eficaz de forma consistente. O tratamento com clofazimina tem sido defendido devido ao seu efeito cosmético e a uma possível acção anti-inflamatória e imunomoduladora. Este caso documenta a eficácia terapêutica da clofazimina num doente com Ashy dermatosis

A Doença de Hansen é uma doença infecciosa causada pelo microrganismo Mycobacterium leprae. No passado, a gravidade da apresentação desta doença e a inexistência de terapêutica adequada, levou à estigmatiza- ção destes doentes. Felizmente, a forma com se olha esta patologia melhorou nas últimas décadas graças à terapêu- tica múltipla que agora temos ao nosso dispor. Com o fenómeno da imigração de regiões do globo onde esta doença ainda tem uma prevalência significativa, assis- timos ao surgimento de novos casos de Lepra em Portugal, nomeadamente em mulheres em idade fértil. A doença de Hansen na gravidez coloca questões quer no que respeita às consequências da terapêutica (durante a gravidez e amamentação), quer no que se refere ao momento do parto. A gravidez causa uma diminuição relativa da imunidade celular, o que permite a proliferação do bacilo com possível agravamento da doença. A escolha dos fármacos adequados impede a lesão nervosa permanente. Relatam-se três casos seguidos na Maternidade Dr. Alfredo da Costa, em conjunto com o serviço de Dermatologia do Hospital Curry Cabral, que pretendem ilustrar a vigilância da gravidez nestas situações. Em todos eles as grávidas foram medicadas com rifampicina e clofazimina. Esta reflexão sobre Gravidez e Lepra visa desmistificar a patologia e sublinhar a importância do seguimento multidis- ciplinar destas gestações.PALAVRAS-CHAVE – Gravidez; Clofazimina; Rifampicina; Lepra.

A Doença de Hansen é uma doença infecciosa causada pelo microrganismo Mycobacterium leprae. No passado, a gravidade da apresentação desta doença e a inexistência de terapêutica adequada, levou à estigmatização destes doentes. Felizmente, a forma com se olha esta patologia melhorou nas últimas décadas graças à terapêutica múltipla que agora temos ao nosso dispor. Com o fenómeno da imigração de regiões do globo onde esta doença ainda tem uma prevalência significativa, assistimos ao surgimento de novos casos de Lepra em Portugal, nomeadamente em mulheres em idade fértil. A doença de Hansen na gravidez coloca questões quer no que respeita às consequências da terapêutica (durante a gravidez e amamentação), quer no que se refere ao momento do parto. A gravidez causa uma diminuição relativa da imunidade celular, o que permite a proliferação do bacilo com possível agravamento da doença. A escolha dos fármacos adequados impede a lesão nervosa permanente. Relatam-se três casos seguidos na Maternidade Dr. Alfredo da Costa, em conjunto com o serviço de Dermatologia do Hospital Curry Cabral, que pretendem ilustrar a vigilância da gravidez nestas situações. Em todos eles as grávidas foram medicadas com rifampicina e clofazimina. Esta reflexão sobre Gravidez e Lepra visa desmistificar a patologia e sublinhar a importância do seguimento multidisciplinar destas gestações.

Introducción. La enteropatía por clofazimina es una complicación grave de este fármaco, cuando se usa a dosis altas para la reacción leprosa tipo 2 y otras enfermedades. Objetivo. Presentar una mujer de 31 años con síntomas de lepra, incluidos episodios de eritema nudoso leproso, agravados durante el embarazo, sin diagnóstico médico preciso. Relatar la evolución de su enteropatía letal por clofazimina. Materiales y métodos. Entrevista con la paciente y sus familiares, revisión de la historia clínica y de la literatura pertinente. Resultados. La paciente presentó lesiones cutáneas anestésicas y varios episodios de eritema nudoso, agravados durante sus embarazos. Luego de epistaxis repetidas y perforación del tabique nasal, se diagnóstico lepra lepromatosa, 12 años después de numerosas consultas médicas. Su esposo y su hija de 12 años presentaron signos de lepra para la cual se trataron. La paciente tuvo episodios de reacción tipo 2 durante la poliquimioterapia, para los cuales recibió 400 mg diarios de clofazimina. A los dos meses de este tratamiento comenzó a presentar dolor abdominal persistente durante más de un año, muy serio y episódicamente exacerbado, manejado con analgésicos y antiespasmódicos, incluida la morfina. Tuvo, además, diarrea, estreñimiento, náuseas, pérdida de peso y adenopatías mesentéricas. Falleció sin diagnóstico de su afección intestinal. No se hizo autopsia. Conclusiones. La clínica final de la paciente sugiere que se trata de un caso de enteropatía letal por clofazimina, una complicación que no se había reconocido previamente en nuestros pacientes. Es necesario aumentar el conocimiento de la lepra entre los médicos. Introduction. Clofazimine enterophathy is a serious complication of clofazimine when used at high doses for treatment of type 2 lepra or or erythema nodosum leprosum. Objective. A woman is presented who had a delayed diagnosis of leprosy, persistent type 2 lepra reaction and lethal clofazimine enteropathy. Materials and methods. A 31-year-old woman presented leprosy symptoms over a 16-year period without medical diagnosis of her disease. During this period, type 2 lepra episodes occurred, but were not accurately diagnosed. These episodes became more severe during her second pregnancy. The patient and her family were interviewed, and her clinical history reviewed. Results. After twelve years of medical consults, lepromatous leprosy was diagnosed, based on perforation of her nasal septum, with a bacterial index of 5. Her husband and a 12-year-old daughter have leprosy symptoms. During multidrug therapy, she presented with repeated type 2 lepra reaction episodes for which she received daily clofazimine 400 mg doses. Two months after this treatment, severe and frequent episodes of intense abdominal pain began to occur. These persisted for more than a year and were managed with in-hospital administration of several classes of painkillers and antispasmodic medication, including morphine. She also presented with sporadic diarrhea, constipation, nausea, weight loss and mesenteric adenopathies. She died finally due to this intestinal condition. No autopsy was performed. Conclusions The patient’s clinical presentation suggested a clofazimine-induced lethal enteropathy, a complication not previously seen in Colombia. This connection was not recognized by the medical officers that treated the patient.

Claritromicina e clofazimina têm sido utilizadas no tratamento da hanseníase, tuberculose e infecções causadas pelo complexo Mycobacterium avium. Como os dados sobre a toxicidade de esquemas terapêuticos que incluem estes fármacos são escassos, este estudo teve como objetivo determinar os efeitos adversos destas terapias, por meio da avaliação dos parâmetros hematológicos, hemostáticos e bioquímicos. Os fármacos foram administrados em ratos machos Wistar, em monoterapia, em regime de doses única e múltipla. Claritromicina provocou aumento de leucócitos mono e polimorfonucleares. Ambos os fármacos inverteram a proporção entre células mono e polimorfonucleares e provocaram aumento do número de células polimorfonucleares e células em degeneração. Clofazimina e claritromicina prolongaram o tempo de protrombina e claritromicina também prolongou o tempo de tromboplastina parcial ativa. Claritromicina causou aumento de bilirrubinas total e direta e, ambos os fármacos, elevaram os níveis plasmáticos de gama-glutamiltransferase. Portanto, clofazimina e claritromicina induzem alterações hematológicas, hemostáticas e hepáticas. Clarithromycin and clofazimine have been used to treat leprosy, tuberculosis and infections caused by the Mycobacterium avium complex. Since there is a scarcity of data on the toxicity of therapeutic regimens that include these drugs, this study had the aim of determining the adverse effects of these therapies, through evaluation of hematological, hemostatic and biochemical parameters. The drugs were administered to male Wistar rats, as monotherapy, in regimens of single and multiple doses. Clarithromycin caused increases in the numbers of mononuclear and polymorphonuclear leukocytes. Both of the drugs inverted the proportions between mononuclear and polymorphonuclear cells and increased the numbers of polymorphonuclear cells and degenerating cells. Clofazimine and clarithromycin prolonged the prothrombin time and clarithromycin also prolonged the activated partial thromboplastin time. Clarithromycin caused increases in total and direct bilirubin. Both of the drugs increased the plasma levels of gamma-glutamyltransferase. Therefore, clofazimine and clarithromycin induce hematological, hemostatic and hepatic changes.

PURPOSE: To evaluate the capacity of clofazimine (CFZ) to control cutaneous activity of systemic lupus erythematosus (SLE), compared with chloroquine diphosphate (CDP). METHODS: A prospective, randomized, controlled, double blind clinical trial was carried out in thirty-three patients with SLE and cutaneous lesions (malar rash and/or discoid lupus and/or subacute cutaneous lupus), after approval by the respective Ethics Committee. Sixteen patients received clofazimine - 100mg/day (CFZ group) and 17 received chloroquine diphosphate - 250mg/day (CDP group), during six months. Both groups applied broad-spectrum sunscreens twice a day. The dose of prednisone was kept stable during the study. Cutaneous lesions were evaluated by 2 blinded observers and photographed at baseline and at months 1, 2, 4 and 6. RESULTS: Thirty-three patients began and 27 completed the 6 months of treatment. The groups were homogeneous and comparable in terms of demographic and clinical characteristics. Five CFZ-patients and one CDP-patients dropped out due to severe flare of disease requiring other treatment. At the end of the study, 12 CFZ-patients (75%) and 14 CDP-patients (82,4%) presented complete or near-complete remission of skin lesions; intention-to-treat analysis showed no significant difference in the response rates between groups. Side effects in both groups were frequent, but patients didn t have to discontinue the drugs. CONCLUSIONS: Clofazimine and chloroquine were effective in controlling cutaneous lesions in SLE patients Objetivo: Avaliar a eficácia da clofazimina (CFZ) no tratamento das lesões cutâneas do lúpus eritematoso sistêmico (LES), comparando-a com o difosfato de cloroquina (DFC). Métodos: Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), foi realizado um estudo intervencional duplo-cego, controlado e randômico, com 33 pacientes portadores de LES e lesões cutâneas em atividade (eritema malar típico e/ou lesão discóide e/ou lúpus cutâneo subagudo). Um grupo recebeu 100 mg de CFZ (n=16 pacientes) e o outro grupo recebeu 250 mg de DFC (n=17 pacientes), durante seis meses. Ambos os grupos usaram protetor solar, duas vezes ao dia. Durante o período de observação, a dose do corticosteróide dos pacientes foi mantida estável. Resultados: Trinta e três pacientes iniciaram e 27 completaram os 06 meses do estudo. Cinco pacientes do grupo CFZ e um do grupo DFC foram retirados, devido a manifestações sistêmicas graves do LES, para o tratamento adequado a cada caso. Ao final do estudo, utilizando a análise intenção de tratar , 12 pacientes do grupo CFZ (75%) e 14 do grupo DFC (82,4%) obtiveram melhora completa ou quase completa das lesões cutâneas. Os efeitos colaterais foram freqüentes em ambos os grupos, mas nenhum paciente necessitou interromper o tratamento. Conclusões: A clofazimina mostrou-se eficaz, semelhante ao difosfato de cloroquina, no controle das lesões cutâneas do LES

Cheilitis granulomatosa Miescher is a rare condition of unknown cause characterized by intermittent lip swelling that gradually persists and causes cosmetic deformity. We report the case of a young woman with cheilitis granulomatosa as a monosymptomatic manifestation of Melkersson-Rosenthal syndrome successfully treated by the antileprosy agent clofazimine, and propose clofazimine as an alternative treatment in cases refractory to corticosteroids. The differential diagnosis and current methods of treatment are summarized, and the literature is reviewed and discussed.

Ashy dermatosis, or erythema dyschromicum perstans, is a rare dermatosis of unknown etiology. The au- thors report the case of a 46-year-old healthy man that presented with a 1-year history of asymptomatic gray macules on the trunk. The constellation of clinical features, laboratory studies and histopathology allowed the diagnosis of Ashy dermatosis. Treatment with oral clofazimine was started, with complete resolution of the cutaneous lesions and without relapses after 6 months of follow-up. Therapeutic options for Ashy dermatosis are numerous, but none with consistent efficacy. Treatment with clofazimine has been attempted not only for its cosmetic effect, producing a uniform colouring of the skin that masks the pigmented areas, but also because its beneficial effect may be mediated by anti-inflammatory and immunomodulatory actions. This report supports the therapeutic efficacy of clofazimine in a patient with Ashy der- matosis.KEYWORDS – Clofazimine; Erythema; Pigmentation disorders; Skin diseases.

7 Páginas Introducción. La enteropatía por clofazimina es una complicación grave de este fármaco, cuando se usa a dosis altas para la reacción leprosa tipo 2 y otras enfermedades. Objetivo. Presentar una mujer de 31 años con síntomas de lepra, incluidos episodios de eritema nudoso leproso, agravados durante el embarazo, sin diagnóstico médico preciso. Relatar la evolución de su enteropatía letal por clofazimina. Materiales y métodos. Entrevista con la paciente y sus familiares, revisión de la historia clínica y de la literatura pertinente. Resultados. La paciente presentó lesiones cutáneas anestésicas y varios episodios de eritema nudoso, agravados durante sus embarazos. Luego de epistaxis repetidas y perforación del tabique nasal, se diagnóstico lepra lepromatosa, 12 años después de numerosas consultas médicas. Su esposo y su hija de 12 años presentaron signos de lepra para la cual se trataron. La paciente tuvo episodios de reacción tipo 2 durante la poliquimioterapia, para los cuales recibió 400 mg diarios de clofazimina. A los dos meses de este tratamiento comenzó a presentar dolor abdominal persistente durante más de un año, muy serio y episódicamente exacerbado, manejado con analgésicos y antiespasmódicos, incluida la morfina. Tuvo, además, diarrea, estreñimiento, náuseas, pérdida de peso y adenopatías mesentéricas. Falleció sin diagnóstico de su afección intestinal. No se hizo autopsia. Conclusiones. La clínica final de la paciente sugiere que se trata de un caso de enteropatía letal por clofazimina, una complicación que no se había reconocido previamente en nuestros pacientes. Es necesario aumentar el conocimiento de la lepra entre los médicos.