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Population screening; Liver fibrosis; Early diagnosis Cribratge de població; Fibrosi hepàtica; Diagnòstic precoç Cribado de población; Fibrosis hepática; Diagnóstico precoz Cirrhosis, highly prevalent worldwide, develops after years of hepatic inflammation triggering progressive fibrosis. Currently, the main etiologies of cirrhosis are non-alcoholic fatty liver disease and alcohol-related liver disease, although chronic hepatitis B and C infections are still major etiological factors in some areas of the world. Recent studies have shown that liver fibrosis can be assessed with relatively high accuracy noninvasively by serological tests, transient elastography, and radiological methods. These modalities may be utilized for screening for liver fibrosis in at-risk populations. Thus far, a limited number of population-based studies using noninvasive tests in different areas of the world indicate that a significant percentage of subjects without known liver disease (around 5% in general populations and a higher rate −18% to 27%-in populations with risk factors for liver disease) have significant undetected liver fibrosis or established cirrhosis. Larger international studies are required to show the harms and benefits before concluding that screening for liver fibrosis should be applied to populations at risk for chronic liver diseases. Screening for liver fibrosis has the potential for changing the current approach from diagnosing chronic liver diseases late when patients have already developed complications of cirrhosis to diagnosing liver fibrosis in asymptomatic subjects providing the opportunity of preventing disease progression. LiverScreen Consortium and the European Commission under the H20/20 program (847989); AGAUR (2017SGR-01281); Centro de Investigacion Biomedica en Enfermedades Hepaticas y Digestivas; Fundación de Investigación Sanitaria, cofunded by Instituto Carlos III–Subdirección General de Evaluación and the European Regional Development Fund (PI18/01330, PI18/00662, and PI18/00862); and Gilead’s Investigator–sponsored research program (IN-ES-989-5309)

L'hemorràgia aguda per varius esofàgiques és una complicació freqüent de la hipertensió portal associada amb estadis avançats de la cirrosi hepàtica. Actualment, el tractament hemostàtic d'aquesta hemorràgia consisteix en l'ús de fàrmacs vasoconstrictors esplàcnics i la lligadura endoscòpica de les varius, associant profilaxi antibiòtica ja que aquesta ha demostrat millorar la supervivència d'aquests pacients. Amb la present tesi, el nostre objectiu és optimitzar la teràpia estàndard de l'hemorràgia aguda per varius esofàgiques, mitjançant el refinament d'eines d'estratificació pronòstica, amb l'objectiu d'identificar poblacions de baix risc que puguin beneficiar-se d'abordatges menys agressius. Entre les complicacions després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, una molt freqüent és la infecció bacteriana, la qual afavoreix la recidiva hemorràgica i pot conduir a una fallada multiorgànica. La profilaxi antibiòtica en aquests pacients millorarà la seva supervivència. No obstant això, l'ús d'antibiòtics d'ampli espectre s'ha associat a un augment de la incidència d'infeccions per gèrmens multirresistents i no està clar quin hauria de ser l'antibiòtic d'elecció, existint controvèrsia sobre la necessitat d'utilitzar antibiòtics de major espectre en pacients amb bon pronòstic. L'objectiu del primer treball d'aquesta tesi és avaluar el risc d'infecció i complicacions associades a aquestes en una cohort de pacients afectes de cirrosi hepàtica que presenten una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, tractats amb la teràpia estàndard, emfatitzant en la identificació de grups de baix risc en què es podria plantejar una desescalada en la profilaxi antibiòtica. El nostre estudi mostra que el risc de patir una infecció bacteriana després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques en els pacients amb bona funció hepàtica no és sempre baixa. Els pacients amb un consum actiu d'alcohol tenen un risc significativament major d'infectar-se que els pacients amb cirrosi d'altres etiologies. A més, la ceftriaxona és un antibiòtic amb major efectivitat a l'hora de reduir el nombre d'infeccions, però això no es tradueix en una menor mortalitat ni en una menor recidiva hemorràgica, de manera que en els pacients amb menor risc infecciós podria plantejar restringir-ne el seu ús pel risc d'augmentar el nombre d'infeccions per gèrmens multirresistents. D'altra banda, després d'una hemorràgia aguda, molts pacients presenten recidiva del sagnat. Això determinarà un pitjor pronòstic. Estudis previs han plantejat practicar, en les primeres 72 hores, una derivació intrahepàtica via transjugular (TIPS) en pacients Child-Pugh B i amb hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial, i en pacients Child-Pugh C amb menys de 14 punts. Però múltiples publicacions posteriors mostren que la mortalitat dels pacients Child-Pugh B tractats amb la teràpia estàndard actual és significativament menor que la del braç control de l'estudi de TIPS precoç. El segon treball d'aquesta tesi és una reevaluació multicèntrica internacional del pronòstic sota tractament estàndard dels pacients d'alt risc, segons la definició original per a la indicació de TIPS precoç, així com l'exploració de criteris de risc alternatius (MELD19, ChildC-C1). Amb els nostres resultats observem que els pacients Child-Pugh C, independentment de la seva creatinina basal, o aquells que presenten un MELD superior o igual a 19, han de ser considerats com d'alt risc i ser valorats per al tractament amb un TIPS precoç. En canvi, els pacients Child-Pugh B, sota el tractament estàndard actual, tenen una mortalitat tres vegades menor que els pacients Child-Pugh C (independentment de la presència d'hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial) i similar a la descrita amb l'ús de TIPS precoç. Per això, els criteris per a la indicació de TIPS precoç haurien de ser reconsiderats. La hemorragia aguda por varices esofágicas es una complicación frecuente de la hipertensión portal asociada con estadios avanzados de la cirrosis hepática. Actualmente, el tratamiento hemostático de esta hemorragia consiste en el uso de fármacos vasoconstrictores esplácnicos y la ligadura endoscópica de las varices, asociando profilaxis antibiótica ya que esta ha demostrado mejorar la supervivencia de estos pacientes. Con la presente tesis, nuestro objetivo es optimizar la terapia estándar de la hemorragia aguda por varices esofágicas, mediante el refinamiento de herramientas de estratificación pronóstica, con el objetivo de identificar poblaciones de bajo riesgo que pudieran beneficiarse de abordajes menos agresivos. Entre las complicaciones tras una hemorragia aguda por varices esofágicas, una muy frecuente es la infección bacteriana, la cual favorece la recidiva hemorrágica y puede conducir a un fallo multiorgánico. La profilaxis antibiótica en estos pacientes mejorará su supervivencia. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro se ha asociado a un aumento de la incidencia de infecciones por gérmenes multirresistentes y no está claro cuál debería ser el antibiótico de elección, existiendo controversia sobre la necesidad de utilizar antibióticos de mayor espectro en pacientes con buen pronóstico. El objetivo del primer trabajo de esta tesis es evaluar el riesgo de infección y complicaciones asociadas a éstas en una cohorte de pacientes afectos de cirrosis hepática que presentan una hemorragia aguda por varices esofágicas, tratados con la terapia estándar, enfatizando en la identificación de grupos de bajo riesgo en los que se podría plantear una desescalada en la profilaxis antibiótica. Nuestro estudio muestra que el riesgo de padecer una infección bacteriana tras una hemorragia aguda por varices esofágicas en los pacientes con buena función hepática no es siempre bajo. Los pacientes con un consumo activo de alcohol tienen un riesgo significativamente mayor de infectarse que los pacientes con cirrosis de otras etiologías. Además, la ceftriaxona es un antibiótico con mayor efectividad a la hora de reducir el número de infecciones, pero esto no se traduce en una menor mortalidad ni en una menor recidiva hemorrágica, por lo que en los pacientes con menor riesgo infeccioso podría plantearse restringir su uso por el riesgo de aumentar el número de infecciones por gérmenes multirresistentes. Por otro lado, después de una hemorragia aguda, muchos pacientes presentan recidiva del sangrado. Esto determinará un peor pronóstico. Estudios previos han planteado practicar, en las primeras 72 horas, una derivación intrahepática vía transyugular (TIPS) en pacientes Child-Pugh B y con hemorragia activa en la endoscopia inicial, y en pacientes Child-Pugh C con menos de 14 puntos. Pero múltiples publicaciones posteriores muestran que la mortalidad de los pacientes Child-Pugh B tratados con la terapia estándar actual es significativamente menor que la del brazo control del estudio de TIPS precoz. El segundo trabajo de esta tesis es una reevaluación multicéntrica internacional del pronóstico bajo tratamiento estándar de los pacientes de alto riesgo, según la definición original para la indicación de TIPS precoz, así como la exploración de criterios de riesgo alternativos (MELD19, ChildC-C1). Con nuestros resultados observamos que los pacientes Child-Pugh C, independientemente de su creatinina basal, o aquellos que presentan un MELD superior o igual a 19, han de ser considerados como de alto riesgo y ser valorados para el tratamiento con un TIPS precoz. En cambio, los pacientes Child-Pugh B, bajo el tratamiento estándar actual, tienen una mortalidad tres veces menor que los pacientes Child-Pugh C (independientemente de la presencia de hemorragia activa en la endoscopia inicial) y similar a la descrita con el uso de TIPS precoz. Por ello, los criterios para la indicación de TIPS precoz tendrían que ser reconsiderados. Esophageal variceal bleeding is a frequent complication of portal hypertension associated with advanced stages of liver cirrhosis. Currently, the hemostatic treatment of this hemorrhage consists of the combined use of splanchnic vasoconstrictor drugs and endoscopic ligation of varicose veins, associating prophylactic antibiotic treatment which has been shown to improve the survival of these patients. With this thesis, we aim to address the optimization of the standard therapy for acute variceal bleeding by refining prognostic stratification tools, with the main objective of identifying low-risk populations treated with standard therapy who could benefit of less aggressive approaches. Among the complications after an acute bleeding, one of the most frequent is bacterial infection, which increases rebleeding index and may lead to multiple organ failure. However, the increased use of broad-spectrum antibiotics has been associated with an augmented incidence of multi-resistant infections and it is not clear which should be the antibiotic of choice, since there is controversy regarding the need to use broader antibiotics in patients with a good prognosis. The objective of the first work of the thesis will be to assess the risk of infection associated with acute variceal bleeding in a cohort of patients with liver cirrhosis, all treated with standard therapy, with special emphasis on the identification of low-risk groups in which a de-escalation in antibiotic prophylaxis could be considered. Our study shows that the risk of developing a bacterial infection after acute variceal bleeding in patients with a good liver function is not always low. Patients with active alcohol intake have a significantly higher risk of infection than patients with cirrhosis of other etiologies, despite being under prophylactic treatment. Likewise, ceftriaxone is an antibiotic with greater effectiveness in reducing infections, but it does not translate into lower mortality or lover rate of hemorrhagic recurrence. Therefore, in patients with lover risk of infections, ceftriaxone could be considered restricting its use due to the risk of increasing the risk of infections by multidrug-resistant bacteria. On the other hand, numerous studies have shown that after an acute variceal bleeding, a high percentage of patients have a recurrent bleeding. This determines a worse prognosis and a higher mortality rate. Previous studies have proposed placing a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the first 72 hours after admission in patients with Child-Pugh B and active bleeding in the initial endoscopy and in Child-Pugh C patients with less than 14 points. However, multiple subsequent publications show that the mortality of Child-Pugh B patients treated with current standard therapy is significantly lower than that of the control arm of the Early or Pre-emptive TIPS study. Within this background, the second work of this thesis was based on an international multicentric re-evaluation of the prognosis under standard treatment of high-risk patients, according to the original definition for the indication of early TIPS, as well as the exploration of alternative risk criteria (MELD19, ChildC-C1). We observed that Child-Pugh C patients, regardless of their baseline creatinine, or those with a MELD score greater than or equal to 19, must be considered high-risk patients due to their high mortality and should be evaluated for treatment with an early TIPS. In contrast, Child-Pugh B patients, under the current standard treatment, have three times lower mortality than Child-Pugh C patients, regardless of the presence of active bleeding at first endoscopy, and similar to mortality described with use of early TIPS. Therefore, the criteria for the indication of early TIPS would have to be reconsidered. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L'hemorràgia digestiva alta és una de les causes més freqüents de morbimortalitat en l'evolució de la cirrosi hepàtica. En els últims 20 anys s'ha constatat un descens en la mortalitat per hemorràgia tant per varices esofàgiques com per úlcera pèptica. Malgrat les millores, la mortalitat continua essent rellevant, sobretot en pacients amb cirrosi, ja que les comorbiditats contribueix en gran manera a la mortalitat de l'hemorràgia gastrointestinal, mentre que la mort atribuïda al sagnat incontrolat ha disminuït notablement. En els pacients amb cirrosi el principal origen de l'hemorràgia són les varices esofàgiques tot i que l'origen pèptic de l'hemorràgia en aquest context no és menyspreable i pot arribar a ser fins al 20%- 30% dels casos. L'hemorràgia digestiva per varices esofàgiques, és una de les principals complicacions de la hipertensió portal per cirrosi hepàtica i el principal factor que condiciona en desenvolupament i ruptura de les varices esofàgiques és el grau d'hipertensió portal. No està ben establert si l'hemorràgia per úlcus pèptic, quan incideix en pacients amb cirrosi, té una fisiopatologia i en conseqüència un pronòstic diferent del de l'hemorràgia varicosa. Darrerament s'ha suggerit que l'hemorràgia per úlcera pèptica en la cirrosi hepàtica, podria tenir un origen diferent a l'habitual en la població general (infecció per H. Pylory, fàrmacs gastrolesius) i podria estar més relacionada amb la hipertensió portal o amb la presència d'insuficiència hepàtica, pel que podria tractar-se del principal determinant en l'evolució de l'hemorràgia en els pacients cirròtics. Pel que fa a l'hemorràgia d'origen varicós, un cop resolt l'episodi agut, aproximadament un 60% dels supervivents, presentaran una recidiva hemorràgica a l'any de seguiment si no s'aplica tractament preventiu eficaç i el risc màxim de recidiva es concentra durant les primeres 6 setmanes després de l'hemorràgia. El tractament preventiu recomanat és la combinació de beta-bloquejants no selectius associat al tractament endoscòpic amb lligadura de varices. Encara que s' apliqui de forma correcta el tractament preventiu, el percentatge de recidiva hemorràgica no és negligible. Fins a l'actualitat, no disposem de dades suficients que evidenciïn com els esdeveniments que es produeixen de forma precoç, principalment la recidiva hemorràgica 6 setmanes després, els canvis en el gradient de pressió portal o la insuficiència hepàtica, en aquells pacients en tractament preventiu de recidiva hemorràgica, influencien en el curs evolutiu, el pronòstic i supervivència de la cirrosi hepàtica. Per tant, l'objectiu de la present tesi doctoral ha sigut avaluar la supervivència dels pacients amb cirrosi i hemorràgia aguda pèptica comparada amb el sagnat per varices esofàgiques utilitzant els tractaments recomanats així com avaluar la influència de la recidiva hemorràgica precoç en la supervivència dels pacients en tractament de primera línia després de superar un primer episodi d'hemorràgia per varius esofàgiques. La hemorragia digestiva alta es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en la evolución de la cirrosis hepática. En los últimos 20 años se ha constatado un descenso en la mortalidad por hemorragia tanto para varices esofágicas como por úlcera péptica. A pesar de las mejoras, la mortalidad sigue siendo relevante, sobre todo en pacientes con cirrosis, ya que las comorbilidades contribuye en gran medida a la mortalidad de la hemorragia gastrointestinal, mientras que la muerte atribuida al sangrado incontrolado ha disminuido notablemente. En los pacientes con cirrosis el principal origen de la hemorragia son las varices esofágicas aunque el origen péptico de la hemorragia en este contexto no es despreciable y puede llegar a ser hasta el 20% - 30% de los casos. La hemorragia digestiva por varices esofágicas, es una de las principales complicaciones de la hipertensión portal por cirrosis hepática y el principal factor que condiciona el desarrollo y ruptura de las varices esofágicas es el grado de hipertensión portal. No está bien establecido si la hemorragia por ulcera péptica, cuando incide en pacientes con cirrosis, tiene una fisiopatología y en consecuencia un pronóstico diferente al de la hemorragia varicosa. Últimamente se ha sugerido que la hemorragia por úlcera péptica en la cirrosis hepática, podría tener un origen diferente al habitual en la población general (infección por H. pilory, fármacos gastrolesivos) y podría estar más relacionada con la hipertensión portal o con la presencia de insuficiencia hepática, por lo que podría tratarse del principal determinante en la evolución de la hemorragia en los pacientes cirróticos. En cuanto a la hemorragia de origen varicoso, una vez resuelto el episodio agudo, aproximadamente un 60% de los supervivientes, presentarán una recidiva hemorrágica al año de seguimiento si no se aplica tratamiento preventivo eficaz y el riesgo máximo de recidiva se concentra durante las primeras 6 semanas después de la hemorragia. El tratamiento preventivo recomendado es la combinación de beta-bloqueantes no selectivos asociado al tratamiento endoscópico con ligadura de varices. Aunque se aplique de forma correcta el tratamiento preventivo, el porcentaje de recidiva hemorrágica no es despreciable. Hasta la actualidad, no se dispone de datos que evidencien como los acontecimientos que se producen de forma precoz, principalmente la recidiva hemorrágica 6 semanas después, los cambios en el gradiente de presión portal o la insuficiencia hepática, en aquellos pacientes en tratamiento preventivo de recidiva hemorrágica, influencian el curso evolutivo, el pronóstico y supervivencia de la cirrosis hepática. Por tanto, el objetivo de la presente tesis doctoral ha sido evaluar la supervivencia de los pacientes con cirrosis y hemorragia aguda péptica comparada con el sangrado por várices esofágicas utilizando los tratamientos recomendados así como evaluar la influencia de la recidiva hemorrágica precoz en la supervivencia de los pacientes en tratamiento de primera línea después de superar un primer episodio de hemorragia por varices esofágicas. Upper gastrointestinal bleeding is one of the most common causes of morbidity and mortality in the evolution of liver cirrhosis. Over the last 20 years there has been a decrease in mortality from variceal bleeding and peptic ulcer bleeding. Despite improvements, mortality is still relevant, especially in patients with cirrhosis, as comorbidities largely contribute to gastrointestinal bleeding mortality, while deaths attributable to uncontrolled bleeding have decreased significantly. Esophageal varices are the main source of bleeding in cirrhotic patients, although the peptic bleeding in this context is not negligible and can be up to 20% - 30% of cases. Esophageal varices bleeding, is one of the major complications of portal hypertension due to liver cirrhosis, and the main factor that causes the development and rupture of esophageal varices is the degree of portal hypertension. It is not well established if peptic ulcer bleeding, when it affects patients with cirrhosis, has a pathophysiology and, consequently, a different prognosis than variceal bleeding. It has been recently suggested that peptic ulcer bleeding in liver cirrhosis may have a different etiology than usual in the general population (H. Pylory infection, gastrolesive drugs) and may be more related to portal hypertension or with the presence of hepatic insufficiency, reason why it could be the main determinant in the evolution of the hemorrhage in the cirrhotic patients. After the acute episodi of variceal bleeding, approximately 60% of survivors will have a rebleeding episodi at one year of follow up if no effective preventive treatment is applied and the maximum risk of rebleeding is concentrated during the first 6 weeks after the initial bleeding episode. The preventive recommended treatment is the combination of non-selective beta-blockers associated with endoscopic treatment with variceal ligation. Even if preventive treatment is applied correctly, the percentage of rebleeding is not negligible. We don’t have enough evidence to show how events that occur early, mainly rebleeding after 6 weeks, changes in the portal pressure gradient, or liver failure in preventive treatment of hemorrhagic relapse, they influence the evolutionary course, prognosis and survival of liver cirrhosis. Therefore, the purpose of the present PhD thesis was to evaluate the survival of patients with cirrhosis and peptic ulcer bleeding compared with esophageal variceal bleeding using the recommended treatments, as well as to evaluate the influence of early rebleeding on survival of patients who are receiving first-line therapy after a first episode of esophageal variceal bleeding. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Background & Aims: Despite direct-acting antivirals being highly effective at eradicating hepatitis C virus infection, their impact on the development of hepatocellular carcinoma (HCC) remains controversial. We analyzed the clinical and radiological outcome of cirrhotic patients treated with interferon-free regimens to estimate the risk of developing HCC. Methods: This was a retrospective multicenter study focusing on cirrhotic patients treated with direct-acting antivirals until December 2016. Clinical and radiologic characteristics were collected before the start of antiviral therapy, at follow-up and at HCC development. Diagnosis of HCC was centrally validated and its incidence was expressed as HCC/100 person-years. Results: A total of 1,123 patients were included (60.6% males, 83.8% Child-Pugh A) and 95.2% achieved a sustained virologic response. Median time of follow-up was 19.6 months. Seventy-two patients developed HCC within a median of 10.3 months after starting antiviral treatment. HCC incidence was 3.73 HCC/100 person-years (95% CI 2.96-4.70). Baseline liver function, alcohol intake and hepatic decompensation were associated with a higher risk of HCC. The relative risk was significantly increased in patients with non-characterized nodules at baseline 2.83 (95% CI 1.55-5.16) vs. absence of non-characterized nodules. When excluding these patients, the risk remained increased. Conclusion: These data expose a clear-cut time association between interferon-free treatment and HCC. The mechanisms involved in the increased risk of HCC emergence in the short term require further investigation. Lay summary: In this cohort of cirrhotic patients, interferonfree therapies achieved a high rate of sustained virologic response (>95%); however, we reported a risk of de novo hepatocellular carcinoma of 3.73 per 100 person-years and a clearcut time association with antiviral therapy. The time association between starting direct-acting antivirals and developing hepatocellular carcinoma, together with the association with the presence of non-characterized nodules at baseline ultrasound, suggests that antiviral therapy elicits a mechanism (probably immune-related) that primes the growth and clinical recognition of hepatocellular carcinoma early during follow-up. As a result, short-term liver cancer risk is significantly increased. (C) 2019 Published by Elsevier B.V. on behalf of European Association for the Study of the Liver.

Background: Advanced cirrhosis is related to alterations in immunity. We aimed to evaluate the levels of peripheral CD4+ T cells (Tregs) and plasma cytokine in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus (HIV/HCV) according to liver fibrosis stages [evaluated as liver stiffness measure (LSM)] and their linear relationship. Methods: We performed a cross-sectional study on 238 HIV/HCV-coinfected patients (119 had &lt, 12.5 kPa, 73 had 12.5–25 kPa, and 46 had &gt, 25 kPa). Peripheral T-cell subsets were phenotyped by flow cytometry, plasma biomarkers were assessed by multiplex immunoassays, and LSM was assessed by transient elastography. Results: We found HIV/HCV-coinfected patients had higher values of CD4+ Tregs (p &lt, 0.001), memory Tregs (p ≤ 0.001), and plasma cytokine levels [IFN-γ (p ≤ 0.05) and IL-10 (p ≤ 0.01)] compared with healthy donors and HIV-monoinfected patients. In the multivariate analysis, higher LSM values were associated with reduced levels of IL-10 (adjusted arithmetic mean ratio (aAMR) = 0.83, p = 0.019), IL-2 (aAMR = 0.78, p = 0.017), TNF-α (aAMR = 0.67, p &lt, 0.001), and IL-17A (aAMR = 0.75, p = 0.006). When we focus on HIV/HCV-coinfected patients analyzed by LSM strata, patients with ≥25 kPa had lower values of IL-2 (aAMR = 0.66, p = 0.021), TNF-α (aAMR = 0.565, p = 0.003), and IL-17A (aAMR = 0.58, p = 0.003) than patients with &lt, 12.5 kPa. Conclusion: HIV/HCV-coinfected patients showed an immunosuppressive profile compared to healthy controls and HIV-monoinfected patients. Additionally, HIV/HCV-coinfected patients with advanced cirrhosis (LSM ≥ 25 kPa) had the lowest plasma values of cytokines related to Th1 (IL-2 and TNF-α) and Th17 (IL-17A) response.

Treballs Finals de Grau en Estadística UB-UPC, Facultat d'Economia i Empresa (UB) i Facultat de Matemàtiques i Estadística (UPC), Curs: 2017-2018, Tutors: Àlex Amorós; Guadalupe Gómez; Àlex Sànchez, (cat) La cirrosi hepàtica es pot presentar de forma compensada o descompensada, caracteritzant-se aquesta última per l’aparició d’alguna complicació com ascites, encefalopatia hepàtica, hemorràgia gastrointestinal i/o infecció bacteriana. En cirrosi descompensada, és freqüent el desenvolupament de la síndrome Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF), definida per la presència d’insuficiències i disfuncions orgàniques i una elevada taxa de mortalitat a curt termini. Recentment, s’ha trobat que el desenvolupament del mecanisme d’inflamació sistèmica té un rol rellevant en els pacients que pateixen ACLF. L’objectiu de la present investigació, és estudiar el patró d’expressió inflamatòria dels pacients cirròtics en funció de la presència de possibles complicacions orgàniques, així com la mortalitat, considerant la mort com a esdeveniment principal i el trasplantament de fetge com a esdeveniment competitiu., (eng) Liver cirrhosis is a degenerative disease caused by the deterioration of healthy liver tissue and may be either compensated or decompensated, characterized the latter by the development of large ascites, hepatic encephalopathy, gastrointestinal hemorrhage, bacterial infection, or any combination of them. In the context of decompensated cirrhosis, the development of the syndrome known as Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF) is common. The syndrome is defined by the presence of organ dysfunctions and organ failures and high short-term mortality. Patients with decompensated cirrhosis without ACLF may have a single liver failure, while ACLF is defined by the occurrence of a single renal failure, single non-renal failure (liver, coagulation, circulation, respiration) associated with organ dysfunction (renal/cerebral) or patients with more than one failure. Recently, it has been found that the development of the systemic inflammation mechanism has a relevant role in ACLF patients. The first aim of the present investigation is to study the inflammatory expression pattern in a sample of 582 healthy, compensated, decompensated and ACLF patients, depending on the presence of possible organ complications. Commonly, cirrhotic patients need to receive a liver transplant which modifies their probability of dying. Because of this, the second objective of this project is to assess their mortality considering death as a primary event and liver transplant as a competitive event and quantify the risk of death of decompensated and ACLF patients according to the development of organ dysfunctions and organ failures. The results show a clear association between worsening hepatic cirrhosis, along with the manifestation of organic complications, and accentuation of inflammation. Moreover, there is evidence that ACLF patients have a higher risk of dying than the decompensated individuals without ACLF, being the probability of dying from the two groups of 37% and 16%, respectively. In addition, there is no certainty that the development of organ dysfunction or organ failure in decompensated cirrhotic patients leads to an increase in the risk of death.

Background & Aims In phase 3 trials and real-world settings, smaller proportions of patients with genotype 3 hepatitis C virus (HCV) infection and cirrhosis have a sustained virologic response 12 weeks after treatment (SVR12) with the combination of sofosbuvir and velpatasvir than in patients without cirrhosis. It is unclear whether adding ribavirin to this treatment regimen increases SVRs in patients with genotype 3 HCV infection and cirrhosis. Methods We performed a phase 2 trial of 204 patients with genotype 3 HCV infection and compensated cirrhosis (mean age 51 ± 7.4 years) at 29 sites in Spain from August 19, 2016 through April 18, 2017. Patients were assigned to groups given sofosbuvir and velpatasvir for 12 weeks (n = 101) or sofosbuvir and velpatasvir plus ribavirin for 12 weeks (n = 103). The primary efficacy end point was SVR12. Results The overall rates of SVR12 were 91% (92 of 101; 95% CI 84–96) for the sofosbuvir–velpatasvir group and 96% (99 of 103; 95% CI 90–99) for the sofosbuvir–velpatasvir plus ribavirin group. In the sofosbuvir–velpatasvir group, a smaller proportion of patients with baseline resistance-associated substitutions (RASs) in nonstructural protein 5A (NS5A) achieved an SVR12 (84%) than did patients without (96%). In the sofosbuvir–velpatasvir plus ribavirin group, baseline RASs had less effect on the proportion of patients with an SVR12 (96% for patients with baseline RASs; 99% for patients without). The most common adverse events (which occurred in ≥10% of patients) were asthenia (12%) in the sofosbuvir–velpatasvir group and asthenia (27%), headache (24%), and insomnia (12%) in the sofosbuvir–velpatasvir plus ribavirin group. Conclusions Consistent with findings from previous studies, a high rate of patients (91% and 96%) with genotype 3 HCV infection and compensated cirrhosis achieved an SVR12 with sofosbuvir and velpatasvir, with or without ribavirin. Of patients treated with sofosbuvir and velpatasvir without ribavirin, fewer patients with baseline NS5A RASs achieved an SVR12 compared with patients without baseline NS5A. ClinicalTrials.gov NCT02781558.

Le patologie vascolari epatiche sono un insieme di condizioni rare, ad eccezione della trombosi portale, che possono insorgere in forma acuta, o restare subcliniche per anni. Vengono distinte in 3 categorie: 1) ostruzione all'afflusso vascolare presinusoidale: include l’ostruzione extraepatica della vena porta (EHPVO) e la trombosi dell'arteria epatica: entrambe queste condizioni in fase acuta e cronica sono facilmente diagnosticate all’imaging (ecodoppler, TC, RM). La gravità della trombosi portale dipende dall’estensione alla vena mesenterica con il rischio d’infarto mesenterico. La mancata ricanalizzazione della vena porta comporta lo sviluppo di un cavernoma portale, che può associarsi ad ipertensione portale e talora a biliopatia portale. L’ostruzione dell'arteria epatica può comportare un’ischemia diffusa con epatite ischemica. Per effetto della duplice vascolarizzazione, il fegato è resistente all'epatite ischemica e all'infarto, che si osserva solo dopo trapianto o in preesistente trombosi portale. L'ischemia può causare infarto epatico o una colangiopatia ischemica. 2) ostacolo al flusso intraepatico : la causa più frequente di ostruzione venosa intraepatica diffusa è la cirrosi (con congestione dei sinusoidi, epatomegalia, ipertensione portale, ridotto flusso portale, ascite e splenomegalia). Alterazioni vascolari più rare sono la Teleangiectasia Emorragica Ereditaria (HHT) o Sindrome Di Rendu-Osler-Weber, l’ ostruzione portale microvascolare, quadro che realizza l’ipertensione portale non-cirrotica, gli shunt porto-sistemici congeniti e la peliosi epatica, caratterizzata dalla presenza di cisti ematiche sinusoidali, con anastomosi microvascolari tra la vena porta e le vene sovraepatiche. 3) ostruzione al deflusso venoso epatico. Questa categoria comprende: l'ostruzione trombotica focale o diffusa delle vene sovraepatiche intra- o extraepatiche fino alla vena cava inferiore e l'atrio destro (Sd. di Budd Chiari -BCS, primitiva o secondaria), l’ostruzione delle venule terminali e dei sinusoidi epatici nella malattia veno-occlusiva o Sindrome da ostruzione sinusoidale (SOS) e l’epatopatia congestizia da insufficienza del cuore destro. La BCS può presentarsi in forma acuta, come una cirrosi o essere asintomatica. L’imaging è cruciale per la diagnosi differenziale tra BCS e SOS. Le caratteristiche della BCS dell'imaging includono segni diretti (occlusione o compressione delle vene epatiche e/o della cava inferiore, con collaterali venosi) e segni indiretti (alterata morfologia epatica con ipertrofia del lobo caudato, congestione centrolobulare. Il riscontro d’integrità delle vene sovraepatiche in presenza degli altri segni, orienta verso una SOS. La caratteristica comune delle alterazioni vascolari del fegato è l’iperafflusso arterioso: a ciò consegue, nel tempo, lo sviluppo di grandi noduli rigenerativi (LRN) simili all’iperplasia focale nodulare (FNH-Like), ma si possono osservare anche veri FNH ed adenomi epatocellulari.

(cat) La cirrosi hepàtica es pot presentar de forma compensada o descompensada, caracteritzant-se aquesta última per l’aparició d’alguna complicació com ascites, encefalopatia hepàtica, hemorràgia gastrointestinal i/o infecció bacteriana. En cirrosi descompensada, és freqüent el desenvolupament de la síndrome Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF), definida per la presència d’insuficiències i disfuncions orgàniques i una elevada taxa de mortalitat a curt termini. Recentment, s’ha trobat que el desenvolupament del mecanisme d’inflamació sistèmica té un rol rellevant en els pacients que pateixen ACLF. L’objectiu de la present investigació, és estudiar el patró d’expressió inflamatòria dels pacients cirròtics en funció de la presència de possibles complicacions orgàniques, així com la mortalitat, considerant la mort com a esdeveniment principal i el trasplantament de fetge com a esdeveniment competitiu. (eng) Liver cirrhosis is a degenerative disease caused by the deterioration of healthy liver tissue and may be either compensated or decompensated, characterized the latter by the development of large ascites, hepatic encephalopathy, gastrointestinal hemorrhage, bacterial infection, or any combination of them. In the context of decompensated cirrhosis, the development of the syndrome known as Acute-on-Chronic Liver Failure (ACLF) is common. The syndrome is defined by the presence of organ dysfunctions and organ failures and high short-term mortality. Patients with decompensated cirrhosis without ACLF may have a single liver failure, while ACLF is defined by the occurrence of a single renal failure, single non-renal failure (liver, coagulation, circulation, respiration) associated with organ dysfunction (renal/cerebral) or patients with more than one failure. Recently, it has been found that the development of the systemic inflammation mechanism has a relevant role in ACLF patients. The first aim of the present investigation is to study the inflammatory expression pattern in a sample of 582 healthy, compensated, decompensated and ACLF patients, depending on the presence of possible organ complications. Commonly, cirrhotic patients need to receive a liver transplant which modifies their probability of dying. Because of this, the second objective of this project is to assess their mortality considering death as a primary event and liver transplant as a competitive event and quantify the risk of death of decompensated and ACLF patients according to the development of organ dysfunctions and organ failures. The results show a clear association between worsening hepatic cirrhosis, along with the manifestation of organic complications, and accentuation of inflammation. Moreover, there is evidence that ACLF patients have a higher risk of dying than the decompensated individuals without ACLF, being the probability of dying from the two groups of 37% and 16%, respectively. In addition, there is no certainty that the development of organ dysfunction or organ failure in decompensated cirrhotic patients leads to an increase in the risk of death.

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema inmune y en el mantenimiento de la homeostasis del huésped suprimiendo las respuestas a los patógenos y reforzando la integridad de las funciones de la barrera intestinal. Por lo tanto, una dysbiosis, descrita como una desviación en la composición y función, puede afectar al estado de salud y a la susceptibilidad a enfermedades. Diferentes patologías se han asociado con cambios en la composición de la microbiota intestinal, sin embargo, si la dysbiosis es un factor contribuyente o una consecuencia de la enfermedad todavía es incierto. La cirrosis se considera un importante problema de salud pública, siendo una enfermedad progresiva y crónica caracterizada por una inflamación asociada con la muerte de las células hepáticas y fibrosis, conduciendo a una disfunción celular y a hipertensión portal. Se sabe que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la cirrosis, siendo la translocación bacteriana un factor clave en la patogénesis y sus complicaciones. La translocación bacteriana se define como la migración de bacterias viables o sus productos del tracto gastrointestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos y otros sitios extra-intestinales. Alteraciones en la microbiota intestinal normal, un deterioro del estado inmunitario y el daño en la barrera intestinal con el consecuente aumento en la permeabilidad, son los diferentes mecanismos implicados en esta translocación. Se hipotetiza que las alteraciones de la composición microbiana podrían favorecer la translocación bacteriana y activar una respuesta inmunitaria con la consiguiente liberación de citocinas y una respuesta inflamatoria que crea una retroalimentación en la que la translocación bacteriana promueve sus propios mecanismos causales. Dado que la translocación bacteriana no se ha estudiado extensamente en humanos y se sabe muy poco sobre el microbioma de los sitios extra-intestinales, realizamos dos estudios en humanos y animales para comprender mejor la relevancia de este fenómeno en la cirrosis hepática. En el primer estudio, concluimos que la comunidad microbiana del suero y líquido ascítico es específico y complejo. Además, proponemos que la alteración de la composición microbiana en suero y heces podría considerarse un indicador de progresión de la cirrosis. En el segundo estudio, demostramos que los cambios del microbioma en el contenido intestinal se asocian con cambios microbianos en los ganglios linfáticos mesentéricos y un aumento en la producción de citoquinas, proporcionando evidencia adicional del rol del eje hepato-intestinal e inmunidad en la progresión de la cirrosis. The intestinal microbiota is known to play a pivotal role in the development of the host immune system and in the maintenance of host homeostasis by suppressing responses to pathogens and by enforcing the integrity of the barrier functions of the gut mucosa. Therefore, dysbiosis, described as the deviation in the composition and function of the gut microbiome, may affect the human health status and disease susceptibility. Different pathologies have been associated with changes in the composition of the intestinal microbiota, however, whether dysbiosis is a contributing factor or a consequence of the disease is still uncertain. Cirrhosis is considered an important public health problem and is a progressive and chronic condition characterised by inflammation associated with dying hepatic cells and fibrosis, which lead to cellular dysfunction and portal hypertension. It is known that gut microbiota plays an important role in cirrhosis, bacterial translocation being a key factor in the pathogenesis and its complications. Bacterial translocation is defined as the migration of viable bacteria or their products from the gastrointestinal tract to mesenteric lymph nodes and other extra-intestinal sites. Alterations of the normal intestinal microbiota, impairment of the immune status, and damage of the gut barrier that increases permeability, are the different mechanisms involved in translocation. It is hypothesised that alterations of microbial composition could favour bacterial translocation and activate an immune response with the consequent release of cytokines and an inflammatory response creating a feedback in which bacterial translocation promotes its own causative mechanisms. Since bacterial translocation has not been extensively studied in humans and very little is known about the microbiome of extra-intestinal sites in patients with cirrhosis, we performed two studies in both humans and animals, to better understand the relevance of this phenomenon in liver cirrhosis. In the first study, we conclude that serum and ascitic fluid of patients with cirrhosis contain a complex and specific microbial community. Moreover, we propose that alteration of the serum and faecal microbiome composition could be considered indicators of cirrhosis progression. In the second study, we conclude that microbiome changes in intestinal sites are associated with microbial shifts in the mesenteric lymph nodes as well as an increase in cytokine production, providing further evidence of the role of the gut-liver-immunity axis in the progression of cirrhosis.

National audience; Il virus dell’epatite C (HCV), a trasmissione parenterale, è stato identificato nel 1989 come il virus responsabile delle epatiti «non A non B». L’infezione colpisce circa 170 milioni di persone nel mondo e 200 000 persone in Francia hanno una replicazione virale attiva. Nei paesi industrializzati, l’epidemia ha accompagnato lo sviluppo della trasfusione sanguigna e della tossicomania endovenosa. I test enzyme-linked immunosorbent assay che individuano gli anticorpi anti-HCV hanno permesso uno screening attendibile dell’infezione a partire dal 1992. La rilevazione dell’acido ribonucleico virale C permette la diagnosi dell’infezione cronica che fa seguito all’epatite acuta in circa l’80% dei casi. La gravità dell’infezione è legata allo sviluppo progressivo di una fibrosi epatica che conduce alla cirrosi dopo una mediana di evoluzione di 30-40 anni. La malattia è, così, responsabile di circa 350 000 decessi per anno nel mondo, legati, in parti uguali, all’insufficienza epatica e al carcinoma epatocellulare. Il trattamento ha compiuto enormi progressi in 20 anni e nuove molecole antivirali sono in corso di sviluppo clinico.

En el presente manuscrito se presentan dos trabajos de investigación que abordan diferentes aspectos del área de la hemorragia digestiva alta. Por un lado, el trabajo nº 1, cuyo título en inglés es Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding se centra en el área de conocimiento del manejo terapéutico de la hemorragia aguda. Por otro lado, el trabajo nº 2, titulado Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding , abarca otro aspecto de la hemorragia digestiva, concretamente la profilaxis de la hemorragia en una población de riesgo. Ambos trabajos han sido publicados en revistas científicas indexadas del primer decil de la especialidad (New England Journal of Medicine y Gastroenterology, respectivamente) Los artículos a los que se hace referencia pueden ser consultados en los Anexos 1 y 2, respectivamente., In this manuscript two research papers are presented. They address different aspects of the knowledge area of upper gastrointestinal hemorrhage. The paper number one, whose title in English is Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding focuses on the area of knowledge of the therapeutic management of acute hemorrhage. On the other hand, the paper number 2, entitled Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding, covers another aspect of gastrointestinal bleeding, the prophylaxis of bleeding in a population at risk . Both works have been published in scientific journals indexed in the first decile of the specialty (New England Journal of Medicine and Gastroenterology, respectively) The articles referred may be consulted in the Annexes 1 and 2, respectively.

La peritonitis bacteriana espontània (PBE) és una complicació freqüent i greu característica dels pacients amb cirrosi i ascites. El tractament amb albúmina i antibiòtics disminueix la incidència d’insuficiència renal i mortalitat en aquests pacients. Tot i això, no queda clar si tots els pacients es beneficien d’aquest tractament. Tot i el tractament amb antibiòtics, albúmina i la millora del maneig general dels pacients cirròtics, la mortalitat hospitalària relacionada amb la PBE segueix sent alta, sobretot en el subgrup amb mala funció hepàtica i renal. Els objectius d’aquest estudi van ser, avaluar l’eficàcia del tractament amb albúmina en una sèrie no seleccionada de pacients amb PBE, avaluar els factors predictius independents de mortalitat hospitalària en els pacients d’alt risc tractats amb antibiòtics i albúmina i desenvolupar i validar un model predictiu de mortalitat per aquests pacients. Es van analitzar els episodis de PBE diagnosticats al llarg d’un període de 10 anys. Els pacients del grup de baix risc (urea, Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common and severe complication in patients with cirrhosis and ascites. Intravenous albumin administration associated to antibiotic treatment has shown to decrease the incidence of renal failure and mortality in SBP. However, it is unclear whether it should be administered to all patients. Despite high rates of resolution with current antibiotic treatment associated to albumin treatment and improvements in general management of cirrhotic patients, in-hospital mortality related to SBP is still high, particularly in those with worse liver and/or renal function. The aim of this study was to evaluate the efficacy of albumin in a non-selected series of patients with SBP, to determine the independent predictive factors of in-hospital mortality at SBP diagnosis in high-risk patients treated with antibiotics and albumin and to create and validate a predictive model of mortality in these patients. We analysed all SBP episodes diagnosed during a 10-year period. Low-risk episodes (urea 11 mmol/l and/or bilirubin >68 µmol/l) were or were not given albumin at the discretion of the attending medical team. To evaluate the efficacy of albumin we included 216 SBP episodes in 167 patients. Sixty-four episodes (29.6%) were low risk and not treated with albumin and 152 (69%) were high risk: 73 (48%) were treated with albumin and 79 (52%) were not. In the low-risk episodes, renal failure developed before SBP resolution was less frequent (4.7% vs 25.6%, p=0.001), in-hospital mortality was lower (3.1% vs 38.2%, p= 0.245, and 5/69 (7.2%) in patients with a model value < 0.245 (p= 0.245, and 9/66 (13.6%) in those with a model value < 0.245. To conclude, our findings support the use of albumin treatment in patients with SBP and high risk of mortality but suggest that such therapy is not necessary in patients with low risk of mortality. We developed and validated a predictive model of mortality that includes serum urea, blood leukocyte count, Child-Pugh score and mean arterial pressure in high-risk SBP patients. These findings may help to identify patients who would benefit from additional therapeutic strategies.

Review the CT and MRI characteristics of the cirrhotic liver; to recognize the pathological conditions that can mimic cirrhosis

INTRODUCCIÓN: Los pacientes cirróticos tienen una elevada susceptibilidad a las infecciones, siendo la peritonitis bacteriana espontánea especialmente grave. Pese a que el tratamiento antibiótico es eficaz, la mortalidad todavía es elevada. Los modelos experimentales descritos hasta el momento son modelos de cirrosis que pueden llegar a desarrollar ascitis y peritonitis bacteriana espontánea, aunque con dificultades metodológicas. Para validar nuevos tratamientos es imprescindible disponer de un modelo experimental que se asemeje al máximo a la patología humana a estudiar. OBJETIVOS: Desarrollar modelos experimentales de peritonitis bacteriana inducida en ratas con cirrosis que permita evaluar nuevas estrategias terapéuticas MATERIAL Y MÉTODOS: Para el desarrollo del modelo experimental de peritonitis bacteriana inducida se utilizó ratas Sprague-Dawley con cirrosis inducida mediante la administración orogástrica de CCl4 con o sin ascitis. Recibieron una inyección intraperitoneal de diferentes concentraciones de E. coli diluido en 1 ml de agua estéril y diferentes volúmenes de agua estéril. Un subgrupo de animales sin ascitis recibió ceftriaxona 4 horas después de la inoculación de E. coli. En el segundo protocolo se utilizaron ratas a las que se les indujo PBI mediante una inyección intraperitoneal de 109 ufc de E. coli diluido en 20 ml de agua estéril. Fueron aleatorizados a recibir por vía subcutánea: placebo, ceftriaxona, anti-TNFα y ceftriaxona, o anti-TNFα solo. RESULTADOS: Las ratas con ascitis mostraron una menor mortalidad que las ratas sin ascitis a las que se les inyectó 108 o 109 ufc de E. coli (p, INTRODUCTION: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common and severe infection in patients with cirrhosis. Although antibiotic treatment is effective, mortality is still high. The experimental model of cirrhosis induced by carbon tetrachloryde administration has been used to study the pathogenesis of ascites formation, renal dysfunction and bacterial translocation and to evaluate the effect of administration of different drugs on portal pressure and water and sodium renal excretion. However, this model has not been used to evaluate spontaneous bacterial peritonitis and the effect of different therapies. It is very important to design an experimental model of bacterial peritonitis in cirrhotic rats that remembers the outcome of the disease in cirrhotic patients. AIM: To develop an available experimental model of induced bacterial peritonitis in cirrhosis and to evaluate the efficacy of new therapeutic interventions in this model of induced bacterial peritonitis (IBP). MATERIAL AND METHODS: We used Sprague-Dawley rats with carbon-tetrachloride-induced cirrhosis with or without ascites. Rats were randomized to receive an intraperitoneal administration of different concentrations of Escherichia coli (E. coli) diluted in 1 ml of sterile water in ascitic rats and in different volumes in nonascitic rats. A subgroup of nonascitic animals received ceftriaxone 4 h after E. coli inoculation. In the second protocol cirrhotic rats without ascites were infected with an intraperitoneal injection of 109 cfu of E. coli diluted in 20 ml of sterile water to induce bacterial peritonitis and then were randomized to receive placebo, ceftriaxone, anti-TNFα and ceftriaxone, or anti-TNFα alone administered subcutaneously. RESULTS: Ascitic rats showed a lower mortality rate than nonascitic rats infected with 108 or 109 cfu of E. coli (p

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial, la diabetes o la dislipemia, están íntimamente relacionados con el fenómeno de resistencia a la insulina, mecanismo fisiopatológico responsable de la aparición de disfunción endotelial y del desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Este fenómeno también se encuentra en la cirrosis hepática. Su presencia se ha relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus. Sin embargo, se desconoce si juega un papel en la disfunción endotelial intrahepática presente en la cirrosis, condición indispensable para desarrollar hipertensión portal y responsable de las diferentes complicaciones clínicas. La población que padece cirrosis habitualmente también puede presentar de forma paralela dichos factores de riesgo y desarrollar enfermedades cardiovasculares. La influencia de la resistencia de la insulina sobre la función endotelial hepática y sistémica no ha sido evaluada en la cirrosis. La hipótesis de trabajo de la presente Tesis Doctoral es si la presencia de resistencia a la insulina, debido a la propia cirrosis o a la presencia de factores cardiovasculares, puede influir negativamente sobre el grado de hipertensión portal y la función endotelial sistémica pudiendo progresar la enfermedad hepática y/o incrementarse el riesgo cardiovascular. El objetivo principal fue el de evaluar la relación entre el grado de resistencia a la insulina utilizando el índice HOMA-2 y la escala de Framingham y la hemodinámica hepática y sistémica. Como objetivos secundarios, se establecieron la búsqueda de marcadores de insulino-resistencia capaces de predecir hipertensión portal clínicamente significativamente y el riesgo cardiovascular en pacientes con cirrosis. La presente Tesis se presenta como compendio de publicaciones. El primer artículo explora la resistencia a la insulina de causa hepática según el índice HOMA-2 y su influencia en el grado de hipertensión portal a través de un estudio hemodinámico en pacientes con cirrosis. El segundo artículo evalúa la resistencia a la insulina de causa no hepática a partir de la presencia de factores de riesgo cardiovascular (escala de Framingham) y su influencia sobre la hemodinámica hepática y sistémica en pacientes con cirrosis. Los resultados obtenidos desvelan que la resistencia a la insulina es un fenómeno frecuente. La presencia de resistencia a la insulina, según el índice HOMA-2, no influye sobre la aparición o progresión del grado de hipertensión portal. No obstante, refleja la presencia del fenónemo de colateralización porto-sistémica cuando se desarrolla hipertensión portal y podría ser un marcador no invasivo predictivo de hipertensión portal clínicamente significativa. La presencia de factores de riesgo cardiovascular se asocia con la existencia de disfunción endotelial sistémica pero no influye sobre la hemodinámica hepática o las presiones cardiopulmonares. Finalmente, teniendo en cuenta peculiaridades propias de la cirrosis, la elección del modo de evaluación de la sensibilidad a la insulina así como las técnicas para evaluar sus efectos metabólicos y vasculares deben tenerse en cuenta para evaluar adecuadamente la sensibilidad a la insulina en la cirrosis., Cardiovascular factors, such as arterial hypertension, dyslipemia or diabetes are associated with insulin resistance, which is responsible for development of endothelial dysfunction and consequently cardiovascular diseases. This phenomenon is also present in cirrhosis and it is associated with the development of diabetes. However, it is unknown whether it plays a role in intrahepatic endothelial dysfunction, a major pathogenic factor to increase portal pressure and progress to clinical decompensation. Patients diagnosed with liver cirrhosis can also present cardiovascular factors and have the potential risk of cardiovascular disease, as general population. This work is relevant because the influence of insulin resistance on hepatic and systemic endothelial function in cirrhosis has not been evaluated yet. This PhD is aimed at investigating whether insulin resistance, due to cirrhosis or secondary to the presence of cardiovascular factors, can influence negatively on portal hypertension and systemic endothelial function. The main aim was to evaluate the relationship between insulin resistance, according to HOMA-2 index and Framingham algorithm, and hepatic and systemic haemodynamics. Mention as additional benefits of the work, the value of insulin resistance predicting the presence of clinically significant portal hypertension and high cardiovascular risk in patients diagnosed with liver cirrhosis. This doctoral thesis is structured in the form of a compendium of works. The first paper focuses on evaluating insulin resistance due to cirrhosis, according to HOMA-2 index, and its influence on the grade of portal hypertension performing a haemodynamic study in patients with liver cirrhosis. The second paper explores insulin resistance related to the presence of cardiovascular factors (Framingham algorithm) and its influence on hepatic and systemic heamodynamics in patients with cirrhosis. The results obtained show that insulin resistance in liver cirrhosis is very frequent. According to HOMA-2 index, insulin resistance does not influence on the development or progression of portal hypertension. Nevertheless, it does reflect portal-systemic shunting, which is present when portal hypertension is developed. For this reason HOMA-2 index could be a non-invasive marker of clinically significant portal hypertension. Furthermore, the presence of cardiovascular factors is associated with systemic endothelial dysfunction but they do not influence on hepatic or cardiopulmonary pressures. Finally, knowing few distinctive features of cirrhosis, it is very important to choose the ideal sensitivity evaluation method of insulin and its metabolic and vascular effects in liver cirrhosis to avoid analysis errors.

DE LA TESIS:INTRODUCCIÓN: La formación de ascitis es el trastorno más importante que presentan los pacientes cirróticos. Dicho proceso constituye un fenómeno extraordinariamente complejo en el que se ha implicado a diversos sistemas neurohormonales y sustancias endógenas capaces de regular el metabolismo renal de sodio y agua, o la reactividad vascular. Actualmente, se considera que la disfunción renal y el desarrollo de ascitis es el resultado de la vasodilatación arterial en el territorio esplácnico, promovida por la hipertensión portal. Esto da lugar a dos secuencias de acontecimientos bien diferenciados. En primer lugar, la vasodilatación esplácnica aumenta el aflujo sanguíneo en este territorio produciendo un incremento de la presión capilar y de la permeabilidad vascular, así como una mayor formación de linfa. En segundo lugar, la disminución de la presión arterial, como respuesta homeostática compensatoria, activa los sistemas vasoconstrictores endógenos. Estos sistemas, sin embargo, tienen propiedades antidiuréticas y antinatriuréticas, por lo que la activación de los mismos también produce retención renal de sodio y agua. La concurrencia simultánea de estas dos perturbaciones estimula el acumulo de líquido intraperitoneal. Sin embargo, todavía se desconocen los territorios vasculares implicados en la formación de ascitis ni los mecanismos moleculares que regulan la fisiopatología de ese desorden. OBJETIVOS: La presente tesis doctoral tuvo como objetivos investigar cuáles son las áreas vasculares que presentan una permeabilidad vascular alterada en las ratas cirróticas con ascitis y, por otra parte, analizar el impacto de vías de señalización proangiogéncias en los procesos que conducen al aumento de la permeabilidad vascular que origina la ascitis en la cirrosis experimental. RESULTADOS: El hígado y el mesenterio son los tejidos que presentan una permeabilidad vascular aumentada en las ratas cirróticas con ascitis. Los factores vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) y la angiopoyetina-2 se encuentran sobreexpresados en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. El bloqueo agudo del receptor 2 de VEGF reduce drásticamente la permeabilidad vascular en el hígado y el mesenterio de las ratas cirróticas con ascitis. Por otra parte, la apelina, un péptido proangiogénico de reciente descubrimiento, se encuentra aumentada en el suero de los pacientes y las ratas con cirrosis. La expresión de dicho péptido y de su receptor se encuentra hiperactivada específicamente en el hígado de las ratas cirróticas con ascitis. Más concretamente, la apelina se sobreexpresa en las células estrelladas hepáticas (CEH), y su receptor, en dichas células y en el parénquima del hígado cirrótico. El bloqueo crónico del receptor de la apelina reduce la angiogénesis y la fibrosis hepática, mejora la hemodinámica sistémica y la función renal en las ratas cirróticas con ascitis. Esos efectos beneficiosos en la hemodinámica y la angiogénesis hepática se vieron asociados con la disminución drástica de la producción de ascitis o incluso la desaparación total de la misma. Para averiguar los agentes que regulan la expresión hepática de este péptido se utilizó una línea de CEH (LX-2). La angiotensina-II y la endotelina-1 (dos factores profibrogénicos) son los principales agentes que estimulan la expresión de apelina en las células LX-2. Precisamente, la apelina actúa de mediador en la estimulación de colágeno-I y de receptor beta de PDGF que realizan angiotensina-II y endotelina-1 en las CEHs. CONCLUSIÓN: El intenso proceso de angiogénesis hepática y mesentérica contribuye de manera significativa al desarrollo de la ascitis en la cirrosis hepática. Por tanto, estos datos apoyan la hipótesis de que el bloqueo de dianas terapéuticas implicadas en angiogénesis puede constituir un avance en el tratamiento de las alteraciones de la permeabilidad vascular que dan lugar a la formación de ascitis en esta enfermedad.

Il capitolo tratta delle patologie epatiche che si possono manifestare in corso di gravidanza, dell'influenza di queste sulla gravidanza e viceversa degli effetti della gravidanza sulle patologie. Inoltre, viene descritta la colestasi intraepatica della gravidanza ed il su management clinico.

L’elevata suscettibilità del paziente cirrotico alle infezioni batteriche sembra essere riconducibile ad un insieme di fattori. Diversi studi hanno individuato nella severità dell’insufficienza epatica e nella presenza di sanguinamento gastro-intestinale in atto al momento del ricovero o recente i due principali fattori di rischio. Un ruolo importante è rivestito dall’ipertensione portale, da cui derivano l’alterazione della flora batterica e dell’integrità della barriera intestinale, con conseguente facilitazione della traslocazione batterica. Altri fattori che favoriscono lo sviluppo di infezioni nella cirrosi sono rappresentati da un ridotto contenuto in proteine del liquido ascitico, da una bassa concentrazione plasmatica di albumina, da precedenti episodi di PBS. Infine, un importante fattore di rischio è rappresentato da alterazioni dei meccanismi immunologici di difesa, come depressione del sistema reticolo-endoteliale, alterazione delle funzioni dei granulociti neutrofili, dell’immunità umorale aspecifica e di quella cellulo-mediata e difetto di tuftsina, che comporterebbe un riduzione della funzione fagocitaria dei neutrofili.

INTRODUCCIÓN:Diversos estudios epidemiológicos han mostrado la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) como factor etiológico del cáncer hepático (CH) y en las dos últimas décadas se ha constatado un incremento de la incidencia de éste en los países industrializados. Sin embargo, los factores de progresión a CH en portadores del VHB han sido estudiados mayoritariamente en países asiáticos, por lo que es importante determinar cuál es su incidencia en Catalunya. OBJETIVOSDeterminar: i) la tendencia de la incidencia y la mortalidad por cirrosis y cáncer hepático en Catalunya en el período 1980-1997; ii) la mortalidad por enfermedad hepática en una cohorte de 2.352 donantes de sangre infectados por el VHB; iii) los factores de riesgo de desarrollar enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB.METODOLOGÍAi) los datos de incidencia y mortalidad por cirrosis y CH en Catalunya se recogieron a partir del Registro de Cáncer Poblacional de Tarragona y del Registro de Mortalidad de Catalunya. Las tendencias se evaluaron mediante el análisis joinpoint y el análisis edad-período-cohorte; ii) como grupo control se escogió a 15.504 donantes de sangre no infectados por el VHB. La cohorte y el grupo control se cruzaron con el Registro de Mortalidad de Catalunya para determinar el estado vital y la causa de defunción de los individuos fallecidos. El exceso de mortalidad de la cohorte respecto al grupo control se determinó mediante la Razón de la Mortalidad Estandarizada; iii) se invitó a la cohorte a una visita médica en el periodo 1994-1996, que incluyó una exploración médica, análisis de sangre (función hepática y marcadores serológicos de los virus hepatotrópicos) y un cuestionario epidemiológico. El cuestionario recogió la exposición a diversos factores de riesgo asociados a enfermedad hepática. Los sujetos diagnosticados de hepatopatía fueron los casos y los sujetos con función hepática normal los controles del estudio caso-control anidado en la cohorte. La asociación de cada factor de riesgo y la enfermedad hepática se determinó mediante la razón de las odds (OR). RESULTADOS i) En el período de estudio se constató una disminución de la mortalidad por cirrosis (- 3% anual) en ambos sexos, a excepción de los hombres de 25 a 35 años en que la mortalidad por esta causa aumentó (4.5% de incremento anual). La mortalidad y la incidencia del CH permanecieron estables en ambos sexos y en todos los grupos de edad. Se constató un incremento de la mortalidad por colangiocarcinoma en ambos sexos (10% de incremento anual). ii) Exceso de mortalidad por CH y cirrosis en los hombres infectados por el VHB respecto a los del grupo control (RME CH: 17.7; RME cirrosis: 10.5). En las mujeres, solo se evidenció un exceso de muertes por cirrosis respecto a las del grupo control (RME: 7.2). iii) Los factores de progresión a enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB fueron: la replicación del VHB (OR: 20.5 IC95%: 7.9-53.0), historia de episodios de hepatitis agudas (OR: 2.3 IC 95%: 1.3-4.2), el consumo de alcohol (OR: 2.4 IC 95%: 1.5-4.1), la infección por el VHC (OR: 6.9 IC95%: 2.3-20.5). Se constató una interacción entre el consumo de alcohol y la historia de episodios de hepatitis agudas, y posiblemente, entre el consumo de alcohol y diabetes.CONCLUSIONESi) No se ha constatado en Catalunya un aumento de la incidencia y de la mortalidad por CH como en otros países industrializados. Si se ha constatado un incremento de la mortalidad por colangiocarcinoma; ii) Los individuos infectados por el VHB tienen un exceso de mortalidad por enfermedad hepática respecto a los individuos no infectados por el VHB; iii) La replicación del VHB, los antecedentes de episodios de hepatitis agudas, el consumo de alcohol y la coinfección por el VHC incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad hepática en individuos infectados por el VHB., GOALS:To Determine: i) time trends on incidence and mortality by cirrhosis and liver cancer in Catalonia during the period 1980-1997; ii) the mortality by liver disease in a cohort of 2352 blood donors infected by the Hepatitis B Virus (HBV); iii) risk factors to develop liver disease in HBV infected individuals.METHODS: i) Liver cancer incidence and mortality and cirrhosis mortality data were extracted from the population-based cancer registry of Tarragona and from the Catalan Mortality Registry. Statistical analysis: joinpoint analysis and an age-period-cohort modeling. ii) Control Group: 15504 blood donors non-infected by HBV. Record Linkage of the cohort and the control group with the Catalan Mortality Registry. Statistical Analysis: Standardized Mortality Ratios for all causes of death in the cohort. iii) Nested case-control study in the cohort. Cases: ndividuals with liver disease. Controls: individuals without liver disease. Statistical analysis: logistic regression in order to estimate the odds ratios.RESULTS AND CONCLUSIONS:i) During the period of study it has been shown: stability of the incidence and mortality by liver cancer in Catalonia, and a decrease in the mortality by cirrhosis in both sexes excluding males aged 25-35 years old in which mortality by this cause of death increased, and an increase by death of cholangiocarcinoma in both sexes. ii) An excess of risk of death by liver cancer and cirrhosis in the cohort men when they were compared with the control group. It has been observed an excess mortality by cirrhosis in the cohort women. iii) Risk factors associated to de development of liver disease in individuals infected by HBV were replication of HBV, acute hepatitis history, alcohol consumption and Hepatitis C virus infection.

La fibrosis hepática es el resultado de un proceso inflamatorio y de reparación de tejido en respuesta a un daño hepático prolongado y se define como la acumulación de tejido conectivo en el hígado debido a un importante desequilibrio entre la producción y la degradación de matriz extracelular. Mientras que la fibrosis hepática es un proceso reversible, su estadío final, la cirrosis, está considerado como el estadío irreversible y final de la enfermedad. Cuando la cirrosis es ya severa se produce la completa desestructuración del parénquima hepático dando lugar a la aparición de insuficiencia hepática y trastornos hemodinámicos graves. Una de las primeras complicaciones hemodinámicas es la aparición de hipertensión portal que tiene lugar como consecuencia de un incremento de la resistencia intrahepática al paso de flujo sanguíneo portal así como de un aumento intrínseco del tono vascular de la microvasculatura hepática. Existe un enorme interés científico no sólo por esclarecer los mecanismos celulares implicados en el desarrollo de fibrosis y cirrosis hepática sino también por identificar nuevas estrategias terapéuticas enfocadas a revertir o prevenir la progresión de esta enfermedad hepática.Una de las posibles dianas terapéuticas la constituye la vía biosintética de la 5-LO. La 5-LO es la enzima clave responsable de la síntesis de LTs, importantes mediadores lipídicos derivados del AA. Este grupo de eicosanoides incluye al LTB4 implicado principalmente en la respuesta inflamatoria y los cisteinil-LTs (LTC4/LTD4/LTE4) que son potentes agentes vasoconstrictores capaces de incrementar la permeabilidad vascular y ejercer importantes funciones proliferativas y profibrogénicas. En el hígado y a nivel experimental, los cisteinil-LTs son capaces de modificar tanto la presión hepática de perfusión como la extravasación de fluido vascular. Además, los estudios clínicos demuestran que en los pacientes con hepatopatía existe un incremento en la producción de estos eicosanoides lo que se ha asociado con el desarrollo de un incremento en la resistencia intrahepática y la aparición de colestasis. Sin embargo y hasta la realización de este proyecto de tesis doctoral, no se conocían con exactitud los mecanismos celulares de síntesis de estos eicosanoides en el hígado así como la implicación fisiopatológica de estos compuestos en el desarrollo de la cirrosis hepática y sus complicaciones. Por todo ello, los objetivos generales de este trabajo fueron:1. Caracterizar la biosíntesis y papel funcional de los cisteinil-LTs en el sinusoide hepático.2. Investigar el papel de la célula de Kupffer y de la 5-LO en la patogénesis de la fibrosis hepática experimental.En resumen, los resultados de este trabajo indicaron que en el hígado, no sólo la célula de Kupffer contribuye a la producción endógena de cisteinil-LTs sino que los hepatocitos contribuyen de forma importante a su producción mediante metabolismo transcelular. Además, estos eicosanoides pueden ejercer acciones paracrinas sobre las células hepáticas estrelladas y contribuir así al aumento de la resistencias intrahepáticas y a la aparición de hipertensión portal. Además, los resultados proporcionan la primera evidencia de que la presencia activa de la vía metabólica de la 5-LO es crítica para la supervivencia de las células de Kupffer y demuestran que la inhibición de la vía de la 5-LO en las células de Kupffer puede reducir la progresión de la fibrosis durante el daño hepático crónico experimental.