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Introduzione. Nella sindrome da iperparatiroidismo associato a tumore della mandibola (HPT-JT), il carcinoma paratiroideo (PC) � causato da mutazioni del gene oncosoppressore CDC73 codificante per parafibromina, un componente del complesso PAF1 coinvolto nel rimodellamento della cromatina e nella regolazione del ciclo cellulare. Le mutazioni del gene MEN1 causano la sindrome omonima (MEN1), le cui lesioni paratiroidee sono benigne nel 99% dei casi ma, negli ultimi 40 anni, sono stati riportati 15 casi di associazione insolita fra PC e la sindrome MEN1 nel mondo. Il PC � un tumore raro e aggressivo per il quale le attuali terapie sono risultate inefficaci e l'asportazione chirurgica della lesione rimane l'unico approccio curativo. Tuttavia, la distinzione in prima diagnosi fra una lesione paratiroidea maligna e un? iperplasia indolente o un?adenoma benigno rappresenta ancora oggi una sfida, in assenza di segni patognomici, come metastasi a distanza o recidive locali. Finora, sono stati compiuti sforzi infruttuosi per la ricerca di biomarcatorimolecolari che potessero indirizzare verso il (migliore) trattamento chirurgico (conservativo/demolitivo) al fine di ridurre il rischio di recidiva e di estendere la sopravvivenza libera da malattia. Scopo del progetto e metodi. Questo progetto mira a identificare le cause genetiche che portano allo sviluppo di un carcinoma paratiroideo (PC) e a individuare una serie di biomarcatori utili per una inequivocabile e precoce diagnosi di PC. A tal fine sono state applicate strategie di Next Generation Sequencing, quali il sequenziamento dell? intero esoma e studi di espressione genica, a casi familiari (costituiti da uno o pi� soggetti affetti, portatori non affetti e controlli sani con lo stesso background genetico) piuttosto che a casi sporadici al fine di ridurre, per quanto possibile, la variabilit� intrinseca causata dai diversi background genetici. La nostra rara coorte consta di 5 famiglie con HPT-JT e lesione paratiroidea maligna e mutazione costituzionale del gene CDC73 e una famiglia molto rara con mutazione MEN1 associata a PC. Risultati. Il sequenziamento dell?intero esoma ha mostrato che solo i soggetti affetti di 4 (delle 5) famiglie con HPT-JT reclutate per lo studio, condividono varianti rare (MAF

// Lucia Anna Muscarella 1, * , Daniela Turchetti 2, * , Andrea Fontana 3, * , Filomena Baorda 4 , Orazio Palumbo 4 , Annamaria la Torre 1, 5 , Danilo de Martino 6 , Renato Franco 7 , Nunzia Simona Losito 7 , Andrea Repaci 8 , Uberto Pagotto 8 , Luigia Cinque 4 , Massimiliano Copetti 3 , Maria Grazia Chiofalo 9 , Luciano Pezzullo 9 , Paolo Graziano 10 , Alfredo Scillitani 11 and Vito Guarnieri 4 1 Laboratory of Oncology, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 2 Medical Genetics, Sant’Orsola Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna 40138, Italy 3 Unit of Biostatistics, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 4 Medical Genetics, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 5 ISBReMIT, Institute for Stem-cell Biology, Regenerative Medicine and Innovative Therapies, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 6 Thoracic Surgery, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 7 Pathology , Istituto Nazionale Tumori, Fondazione “G. Pascale”, Napoli 80131, Italy 8 Endocrinology, Sant’Orsola Malpighi Hospital, University of Bologna, Bologna 40138, Italy 9 Thyroid and Parathyroid Surgery Unit, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione “G. Pascale”, Napoli 80131, Italy 10 Pathology, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy 11 Endocrinology, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, San Giovanni Rotondo 71013, Italy * These authors contributed equally to this work Correspondence to: Vito Guarnieri, email: v.guarnieri@operapadrepio.it Keywords: CDC73; large genomic deletion; HPT-JT; early onset Received: November 11, 2017 Accepted: March 20, 2018 Published: April 17, 2018 ABSTRACT The Hyperparathyroidism with Jaw-Tumours syndrome is caused by mutations of the CDC73 gene: it has been suggested that early onset of the disease and high Ca 2+ levels may predict the presence of a CDC73 mutation. We searched for large deletions at the CDC73 locus in patients with: HPT-JT (nr 2), atypical adenoma (nr 7) or sporadic parathyroid carcinoma (nr 11) with a specific MLPA and qRT-PCR assays applied on DNA extracted from whole blood. A Medline search in database for all the papers reporting a CDC73 gene mutation, clinical/histological diagnosis, age at onset, Ca 2+ , PTH levels for familial/sporadic cases was conducted with the aim to possibly identify biochemical/clinical markers predictive, in first diagnosis, of the presence of a CDC73 gene mutation. A novel genomic deletion of the first 10 exons of the CDC73 gene was found in a 3-generation HPT-JT family, confirmed by SNP array analysis. A classification tree built on the published data, showed the highest probability of having a CDC73 mutation in subjects with age at the onset 13.96 mg/dL are predictive for the presence of a CDC73 genetic lesion.