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α-synuclein-induced neurotoxicity is a core pathogenic event in neurodegenerative synucleinopathies such as Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies, or multiple system atrophy. There is currently no disease-modifying therapy available for these diseases. We screened 1,600 FDA-approved drugs for their efficacy to protect LUHMES cells from degeneration induced by wild-type α-synuclein and identified dipyridamole, a non-selective phosphodiesterase inhibitor, as top hit. Systematic analysis of other phosphodiesterase inhibitors identified a specific phosphodiesterase 1 inhibitor as most potent to rescue from α-synuclein toxicity. Protection was mediated by an increase of cGMP and associated with the reduction of a specific α-synuclein oligomeric species. RNA interference experiments confirmed PDE1A and to a smaller extent PDE1C as molecular targets accounting for the protective efficacy. PDE1 inhibition also rescued dopaminergic neurons from wild-type α-synuclein induced degeneration in the substantia nigra of mice. In conclusion, this work identifies inhibition of PDE1A in particular as promising target for neuroprotective treatment of synucleinopathies.

Hyposmia, often preceding the cardinal motor symptoms, such as bradykinesia, rigidity, tremor at rest and postural instability, is frequently reported in PD. This symptom appears to be related to an increased number of dopamine neurons in the periglomerular layer (PGL) of the OB. In the histological study, we have investigated the survival and neuronal differentiation of NPC in the OB, following L-DOPA and/or Selegiline in a unilateral, intranigral 6-OHDA lesion model in mice. Our data show that the number of NPC in the SVZ is decreased after 6-OHDA lesion, while there is no difference from control in lesioned mice with Selegiline or L-DOPA treatment. Moreover, the monoamine oxidase-B inhibitor, Selegiline, is able to normalize the number of dopamine neurons by increasing the number of TUNEL+ cell and reverses the dopaminergic differentiation to control in the PGL, while L-DOPA treatment sustains the increased number, by increasing the survival of NPC and upregulating 2-fold dopaminergic differentiation observed in 6-OHDA lesioned animals. In the behavioral study, to understand the olfactory function after 6-OHDA lesion and the effects of Selegiline treatment, six different experimental groups were investigated and performed an olfactory discrimination test. The data show that a delayed olfactory deficit was first appeared 12 weeks post 6-OHDA lesion and the recovery of olfactory function followed a daily, chronic treatment of Selegiline for additional 12 weeks. However, the olfactory dysfunction of the animals relapses again after a 4-week withdrawal of Selegiline treatment. To combine the findings of our studies, we conclude that there is a distinct modulation of newly generated dopamine neurons of the OB after L-DOPA and/or Selegiline treatment. Furthermore, a delayed olfactory deficit was detected after a downregulation of adult neurogenesis, and only a chronic, continuous treatment of Selegiline can reverse the olfactory dysfunction in an acute mouse model of PD. Our findings provide practical implications and stimulate further clinical and preclinical research, bridging the basic knowledge of hyposmia of PD from bench to bedside. Although the relationship of hyposmia and an increased number of dopamine neurons in the OB of PD patients is not well defined yet, the evidence in this study may offer the explanation, that the dysregulation of adult neurogenesis might be one of reasons to cause hyposmia of PD. Moreover, the effects of Selegiline on olfactory function could be a consideration for clinical application. However, further studies are needed to show whether the interaction of dopamine depletion and drug treatment plays a role in olfactory function in PD patients., Eine Hyposmie geht den motorischen Kardinalsymptomen des Morbus Parkinson, Bradykinese, Rigor, Ruhetremor und posturale Instabilität, oftmals voraus und wird häufig als Frühsymptom des Morbus Parkinson beschrieben. Die Hyposmie scheint mit einer Zunahme der Anzahl dopaminerger Neurone in der periglomerulären Schicht (PGL) des Bulbus olfactorius in Zusammenhang zu stehen. In den histologischen Studien haben wir das Überleben und die neuronale Differenzierung der Progenitorzellen im Bulbus olfactorius nach Gabe von L-DOPA und/oder Selegilin in einem unilateralen, intranigralen, 6-OHDA Parkinsonmodell der Maus untersucht. Die histologischen Daten dieser Arbeit zeigen, dass die Anzahl der Progenitorzellen in der subventrikululären Zone bei lädierten Mäusen reduziert ist, während unter Therapie mit L-DOPA und Selegilin keine Unterschiede zur Kontrolle nachweisbar sind. Der Monoaminooxidase-B Inhibitor Selegilin ist in der Lage, die Anzahl der dopaminergen Neurone in der PGL zu normalisieren durch Erhöhung der TUNEL+ Zellen und eine Umkehr der dopaminergen Differenzierung. Eine Behandlung mit L-DOPA hingegen verstärkt die Zunahme dopaminerger Neurone im Bulbus olfactorius durch eine erhöhte Überlebensrate und Hochregulation der dopaminergen Differenzierung, welche bei lädierten Tieren beobachtet wird. Um die Olfaktion nach einer 6-OHDA Läsion sowie die Effekte einer Selegilinbehandlung zu untersuchen, wurden Verhaltensexperimente mit 6 verschiedenen Gruppen konzipiert, hierbei wurde die olfaktorische Diskrimination geprüft. Die Daten dieser Experimente zeigen ein verzögertes olfaktorisches Defizit nach 6-OHDA Läsion, welches 12 Wochen nach Läsion auftritt. Die Erholung der olfaktorischen Funktion tritt nach einer chronischen Behandlung mit Selegilin für weitere 12 Wochen ein. Das olfaktorische Defizit wird jedoch 4 Wochen nach Beendigung der Selegilinbehandlung erneut beobachtet. Zusammenfassend zeigt sich eine distinkte Modulation neu entstandener dopaminerger Neurone im Bulbus olfactorius nach L-DOPA und/oder Selegilinbehandlung. Des weiteren wird ein verzögertes olfaktorisches Defizit nach Herabregulation der adulten Neurogenese beobachtet, nur eine chronische Behandlung mit Selegilin kann dieses Defizit in diesem Parkinsonmodell beheben.