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1. Deciphering Tumor Niches: Lessons From Solid and Hematological Malignancies

Author

Stéphane J.C. Mancini, Karl Balabanian, Isabelle Corre, Julie Gavard, Gwendal Lazennec, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès, Fawzia Louache, Véronique Maguer-Satta, Nathalie M. Mazure, Fatima Mechta-Grigoriou, Jean-François Peyron, Valérie Trichet, Olivier Herault, Microenvironnement des niches tumorales [UNIV Tours] (CNRS GDR 3697 MicroNiT), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Etablissement Français du Sang Bretagne, EFS, Cancéropôle Grand-Ouest [Bretagne-Centre-Pays de Loire], Microenvironment, Cell Differentiation, Immunology and Cancer (MICMAC), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Ecotaxie, microenvironnement et développement lymphocytaire (EMily (UMR_S_1160 / U1160)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut Carnot, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, Sys2Diag-Modélisation et Ingénierie des Systèmes Complexes Biologiques pour le Diagnostic (Sys2Diag), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Alcediag, Interactions cellules souches-niches : physiologie, tumeurs et réparation tissulaire, Service de Santé des Armées-Hôpital Paul Brousse-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de génétique et biologie des cancers (U830), Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Sarcomes osseux et remodelage des tissus calcifiés - Phy-Os [Nantes - INSERM U1238] (Phy-Os), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Bretagne Loire (UBL)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), ERL 7001 LNOx (Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), CHU Trousseau [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université Bretagne Loire (UBL), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), CNRS GDR 3697 MicroNiT, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CNRS UMR9005, Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability - SOAP (CRCI2NA / Eq 6), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes-Angers (CRCI2NA ), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université - pôle Santé, Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Nantes Université - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (Nantes Univ - UFR MEDECINE), Nantes Université (Nantes Univ)-Nantes Université (Nantes Univ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA), Université de Tours (UT), Lazennec, Gwendal, Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability (CRCINA-ÉQUIPE 15), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes (UN)-Université d'Angers (UA), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
Stromal cell, endothelial plasticity, Angiogenesis, Mini Review, [SDV]Life Sciences [q-bio], Niche, Immunology, Context (language use), [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cell Communication, cytokines and chemokines, Biology, cancer-associated fibroblasts (CAFs), 03 medical and health sciences, angiogenesis, 0302 clinical medicine, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cancer-Associated Fibroblasts, Cancer stem cell, Neoplasms, medicine, Tumor Microenvironment, Immunology and Allergy, Animals, Humans, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Neovascularization, Pathologic, energy/oxidative metabolism, Mesenchymal stem cell, mitochondrial transfer, Mesenchymal Stem Cells, RC581-607, microenvironment, 3. Good health, Haematopoiesis, medicine.anatomical_structure, mesenchymal stem/stromal cells (MSCs), 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer research, Cytokines, Bone marrow, Endothelium, Vascular, Immunologic diseases. Allergy
Abstract

International audience; Knowledge about the hematopoietic niche has evolved considerably in recent years, in particular through in vitro analyzes, mouse models and the use of xenografts. Its complexity in the human bone marrow, in particular in a context of hematological malignancy, is more difficult to decipher by these strategies and could benefit from the knowledge acquired on the niches of solid tumors. Indeed, some common features can be suspected, since the bone marrow is a frequent site of solid tumor metastases. Recent research on solid tumors has provided very interesting information on the interactions between tumoral cells and their microenvironment, composed notably of mesenchymal, endothelial and immune cells. This review thus focuses on recent discoveries on tumor niches that could help in understanding hematopoietic niches, with special attention to 4 particular points: i) the heterogeneity of carcinoma/cancer-associated fibroblasts (CAFs) and mesenchymal stem/stromal cells (MSCs), ii) niche cytokines and chemokines, iii) the energy/oxidative metabolism and communication, especially mitochondrial transfer, and iv) the vascular niche through angiogenesis and endothelial plasticity. The elements highlighted in this review identify actors and/or pathways of the microenvironment that are broadly and often involved in cancer processes. This would open avenues for innovative therapeutic opportunities targeting not only cancer stem cells but also their regulatory tumor niche(s), in order to improve current antitumor therapies.

Published
2021
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2. The glycoprotein GP130 governs the surface presentation of the G protein-coupled receptor APLNR

Author

Julie Gavard, Kathryn A Jacobs, Jonathan Cruard, Nicolas Bidère, Clément Maghe, Stephane Minvielle, Kilian Trillet, An Thys, Gwennan André-Grégoire, Guillaume Montagnac, Sara Gonzalez Diest, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, Dynamique des cellules tumorales (UMR1279), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Saclay, Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique (Dynamo), Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability (CRCINA-ÉQUIPE 15), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), and Gavard, Julie

Subjects
0301 basic medicine, Male, [SDV]Life Sciences [q-bio], APELIN, ANGIOGENESIS, ACTIVATION, 0302 clinical medicine, Cytokine Receptor gp130, Receptor, Apelin Receptors, ADP-Ribosylation Factors, Brain Neoplasms, GTPase-Activating Proteins, 3. Good health, Apelin, Cell biology, FAMILY, [SDV] Life Sciences [q-bio], Gene Expression Regulation, Neoplastic, Neoplastic Stem Cells, GROWTH, Female, Life Sciences & Biomedicine, Signal Transduction, endocrine system, Biology, 03 medical and health sciences, Stroma, Cancer stem cell, Spheroids, Cellular, GAPS, medicine, Humans, PROMOTES TUMORIGENESIS, Transport Vesicles, G protein-coupled receptor, Aged, Cell Proliferation, Science & Technology, GLIOBLASTOMA STEM-CELLS, IDENTIFICATION, fungi, Cancer, Endothelial Cells, Biological Transport, Mesenchymal Stem Cells, Cell Biology, Glycoprotein 130, medicine.disease, Survival Analysis, 030104 developmental biology, HEK293 Cells, GTPASES, Glioblastoma, 030217 neurology & neurosurgery, Ex vivo
Abstract

Glioblastoma is one of the most lethal forms of adult cancer, with a median survival of ∼15 mo. Targeting glioblastoma stem-like cells (GSCs) at the origin of tumor formation and relapse may prove beneficial. In situ, GSCs are nested within the vascular bed in tight interaction with brain endothelial cells, which positively control their expansion. Because GSCs are notably addicted to apelin (APLN), sourced from the surrounding endothelial stroma, the APLN/APLNR nexus has emerged as a druggable network. However, how this signaling axis operates in gliomagenesis remains underestimated. Here, we find that the glycoprotein GP130 interacts with APLNR at the plasma membrane of GSCs and arbitrates its availability at the surface via ELMOD1, which may further impact on ARF-mediated endovesicular trafficking. From a functional standpoint, interfering with GP130 thwarts APLNR-mediated self-renewal of GSCs ex vivo. Thus, GP130 emerges as an unexpected cicerone to the G protein-coupled APLN receptor, opening new therapeutic perspectives toward the targeting of cancer stem cells. ispartof: JOURNAL OF CELL BIOLOGY vol:220 issue:9 ispartof: location:United States status: published

Published
2021
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3. Evaluation de la dépendance du coefficient d'étalonnage d'une chambre d'ionisation plate de grande section en termes de Produit Dose Surface (PDS) pour les petits champs en radiothérapie

Author

Jurczak, Julien, Rapp, Benjamin, Dufreneix, Stéphane, Gouriou, Jean, Delaunay, Franck, Bordy, Jean-Marc, CEA, Contributeur MAP, SFPM, Laboratoire National Henri Becquerel (LNHB), Département Métrologie Instrumentation & Information (DM2I), Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST (CEA)), Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Département d'instrumentation Numérique (DIN (CEA-LIST)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, and Société Française de Physique Médicale

Subjects
[PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH] Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], dosimetry, ionization chamber, [PHYS.NEXP] Physics [physics]/Nuclear Experiment [nucl-ex], radioactivity, [PHYS.PHYS.PHYS-MED-PH]Physics [physics]/Physics [physics]/Medical Physics [physics.med-ph], calorimeter, [PHYS.NEXP]Physics [physics]/Nuclear Experiment [nucl-ex], ionizing radiation, dose measurement, calibration, irradiation field, radiotherapy
Abstract

International audience; Introduction : Les références primaires en radiothérapie sont établies dans un champ de 10x10cm² en termes de dose absorbée dans l'eau en un point, conformément aux recommandations des protocoles internationaux. Malgré l'évolution des techniques de traitement faisant appel à des faisceaux de plus en plus petits, ces protocoles font aujourd'hui toujours autorité en l'absence de nouvelles références primaires adaptées. Le Laboratoire National Henri Becquerel (LNE-LNHB) a dans ce sens proposé d'utiliser une approche innovante pour contourner les difficultés de traçabilité de la dose absorbée en petits champs : au lieu de considérer une mesure ponctuelle corrigée a posteriori, une mesure intégrée sur une surface plus grande que le champ d'irradiation est adoptée au travers du « Produit Dose Surface » (PDS). Méthodes : Un calorimètre graphite avec un absorbeur de 30 mm de diamètre et trois chambres d'ionisation plates1 de même surface sensible ont été conçus et fabriqués au LNE-LNHB. Ces chambres ont été étalonnées dans un faisceau de 6 MV FFF au débit maximal de 1400 UM/min, sur l'accélérateur Varian TrueBeam de la plateforme DOSEO, avec des collimateurs circulaires spécialement conçus pour obtenir un champ de 5 ; 7,5 ; 10 ; 13 et 15 mm de diamètre et les mâchoires pour obtenir un champ de 5 ; 7 ; 10 ; 13 et 15 mm de côté.Résultats : Les trois chambres étalonnées présentent le même comportement quelle que soit la forme du champ avec une légère augmentation du coefficient d'étalonnage entre 5 et 15 mm. On constate en moyenne pour les trois chambres une augmentation de 1,1% et de 1,6% respectivement pour les champs circulaires et carrés, avec une incertitude associée de 0,5% et 0,6% à k=1. Cette augmentation n'est en moyenne que de 0,5% et 0,8% respectivement entre 5 mm et 10 mm. Tous les coefficients d'étalonnage sont compatibles entre eux à k=1 en considérant la même taille de champ nominale.Conclusions : Pour la première fois, des mesures primaires de dose absorbée ont été effectuées pour des petits champs allant jusqu'à 5 mm de diamètre et de côté. La dépendance avec la taille et la forme du champ des coefficients d'étalonnage d'une chambre d'onisation plate de grande section spécialement en termes de PDS pour les petits champs a été étudiée. Pour les tailles de champs de 5 mm à 15 mm, les coefficients d'étalonnage sont indépendants de la forme du faisceau, permettant aux références primaires réalisées au LNE-LNHB en PDS d'être utilisées indépendamment avec des cônes stéréotaxiques ou les mâchoires. Ces résultats prometteurs ouvrent la voie à un changement de paradigme pour la dosimétrie en petits champs.

Published
2021

4. Serine 165 Phosphorylation of SHARPIN regulates the Activation of NF-κB

Author

Nicolas Bidère, Charles Pineau, An Thys, Emmanuelle Com, Audrey Gayraud, Clotilde C. N. Renaud, Tiphaine Douanne, Franck Vérité, Julie Gavard, Kilian Trillet, Yannic Danger, Sara Rosińska, Régis Lavigne, Luc Antigny, Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Etablissement français du sang [Rennes] (EFS Bretagne), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Proteomics Core Facility (Protim), Université de Rennes (UR)-Plateforme Génomique Santé Biogenouest®, Signaling in Oncogenesis, Angiogenesis and Permeability (CRCINA-ÉQUIPE 15), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, Gavard, Julie, Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), UNICANCER, Fondation pour la Recherche Médicale, Fondation de France, Fondation ARC contre le Cancer, Ligue nationale contre le cancer comités de Loire-Atlantique, Maine et Loire, Vendée, Région Pays de la Loire et Nantes Métropole, INCa-DGOS-Inserm_12558, SIRIC ILIAD, Nantes Métropole, Biogenouest, ANR-16-IDEX-0007, Agence Nationale de la Recherche, Infrastructures en Biologie Santé et Agronomie, Conseil Régional de Bretagne, International Program for Scientific Cooperation, ANR-16-IDEX-0007,NExT (I-SITE),NExT (I-SITE)(2016), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Plateforme Génomique Santé Biogenouest®, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Chard-Hutchinson, Xavier, and NExT (I-SITE) - - NExT (I-SITE)2016 - ANR-16-IDEX-0007 - IDEX - VALID

Subjects
Programmed cell death, [SDV]Life Sciences [q-bio], Mutant, Immunology, SHARPIN, Article, Serine, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Ubiquitin, LUBAC, NF-kappaB, lcsh:Science, Receptor, Molecular Biology, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, biology, Chemistry, phosphorylation, NF-κB, Cell Biology, 3. Good health, Cell biology, [SDV] Life Sciences [q-bio], 030220 oncology & carcinogenesis, biology.protein, Phosphorylation, lcsh:Q, Tumor necrosis factor alpha
Abstract

Summary The adaptor SHARPIN composes, together with the E3 ligases HOIP and HOIL1, the linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). This enzymatic complex catalyzes and stamps atypical linear ubiquitin chains onto substrates to modify their fate and has been linked to the regulation of the NF-κB pathway downstream of most immunoreceptors, inflammation, and cell death. However, how this signaling complex is regulated is not fully understood. Here, we report that a portion of SHARPIN is constitutively phosphorylated on the serine at position 165 in lymphoblastoid cells and can be further induced following T cell receptor stimulation. Analysis of a phosphorylation-resistant mutant of SHARPIN revealed that this mark controls the linear ubiquitination of the NF-κB regulator NEMO and allows the optimal activation of NF-κB in response to TNFα. These results identify an additional layer of regulation of the LUBAC and unveil potential strategies to modulate its action., Graphical abstract, Highlights • Part of SHARPIN is constitutively phosphorylated on S165 in lymphoblastoid cells • SHARPIN S165 phosphorylation governs TNFα-mediated linear ubiquitination of NEMO • Mutation of S165 hinders NF-κB activation, Molecular Biology; Immunology; Cell Biology

Published
2020
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5. Proposal for a Histological Staging System of Mammary Carcinomas in Dogs and Cats. Part 1: Canine Mammary Carcinomas

Author

Florian Chocteau, Jérôme Abadie, Delphine Loussouarn, Frédérique Nguyen, Animaux modèles pour la recherche en oncologie comparée (AMaROC), École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Stress Adaptation and Tumor Escape in Breast Cancer (CRCINA-ÉQUIPE 8), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Département de Pathologie [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, This work was supported by the French National Cancer Institute (INCa, Institut National du Cancer) with a grant for translational research (INCa-DHOS 2010, Prof. M. Campone) and one grant for Ph.D. students on translational research (Grant N°201108, 2011), and by Roche Diagnostics GmbH, Germany, which provided financial and technical support for the immunohistochemical characterization of the carcinomas., Bernardo, Elizabeth, Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), and Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)

Subjects
pathologic tumor size, 0303 health sciences, lcsh:Veterinary medicine, General Veterinary, 040301 veterinary sciences, lymphovascular invasion, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, 04 agricultural and veterinary sciences, stage, survival, 3. Good health, 0403 veterinary science, 03 medical and health sciences, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, dog, lcsh:SF600-1100, Veterinary Science, pathologic nodal stage, prognosis, Original Research, 030304 developmental biology, mammary carcinoma
Abstract

International audience; Background: Staging of mammary carcinomas of dogs and cats is not only important for prognostic purposes, but also to guide therapy, in particular regarding adjuvant chemotherapy. The classical staging system relies on T, the clinical tumor size, N, the clinical nodal stage, and M, distant metastasis, evaluated by the clinician. However, a more precise and reliable staging system is applied to human stage I–III breast cancer, i.e., without distant metastasis, in which T is replaced by the pathologic tumor size (pT), and N is replaced by the pathologic nodal stage (pN), both evaluated by the pathologist. This staging system is strongly associated with patient outcomes, and is used to select treatment options. The purpose of this study was to design a histologic staging system for Canine Mammary Carcinomas (CMCs, part 1 of this article), and Feline Mammary Carcinomas (part 2), inspired from human oncology, and to assess its association with patient outcomes.Materials and Methods: This retrospective study included 433 female dogs with a surgically removed CMC. Patient outcomes were recorded over a 2-years follow up period. CMCs were staged according to pT (greatest diameter in millimeters on histological slides), lymphovascular invasion (LVI), and pN (confirmed by cytokeratin AE1/AE3 immunohistochemistry). The histological stages were defined as: Stage 0 (CMCs in situ, surrounded by a continuous layer of p63+ myoepithelial cells), Stage I (pT1 ≤ 20 mm, LVI–, pN0–pNX, where pNX refers to the absence of lymph node sample), Stage II (pT2 > 20 mm, LVI–, pN0–pNX), Stage IIIA (pT1, LVI+, and/or pN+), and Stage IIIB (pT2, LVI+, and/or pN+).Results: Disease-free-interval, overall survival and specific survival significantly differed by histological stage. For specific survival, median survival times and hazard ratios (HR) by Cox proportional hazards regression (p < 0.0001) were: Stage 0 (median survival not reached; HR = 1.00; N = 89; 21% of the dogs), Stage I (1,720 days; HR = 3.05; p = 0.0018; N = 81; 19%), Stage II (1,181 days; HR = 4.39; p < 0.0001; N = 79; 18%), Stage IIIA (348 days; HR = 10.59; p < 0.0001; N = 79; 18%), and Stage IIIB (163 days; HR = 16.59; p < 0.0001; N = 105; 24%).Conclusion: The proposed histological staging system (invasiveness, pT, LVI, pN) is a very strong prognostic factor for CMCs.

Published
2019
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6. Comparison of five dose calculation algorithms in a heterogeneous media using design of experiment

Author

M. Vangvichith, D. Autret, M. Barreau, Teodor Tiplica, S. Dufreneix, Laboratoire de Météorologie Dynamique (UMR 8539) (LMD), Département des Géosciences - ENS Paris, École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École des Ponts ParisTech (ENPC)-École polytechnique (X)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, Laboratoire Angevin de Recherche en Ingénierie des Systèmes (LARIS), Université d'Angers (UA), Institut de Cancérologie de l'Ouest [Angers/Nantes] (UNICANCER/ICO), and UNICANCER

Subjects
Lung Neoplasms, Dose calculation, Monte Carlo method, Biophysics, General Physics and Astronomy, Dose distribution, Imaging phantom, 030218 nuclear medicine & medical imaging, law.invention, 03 medical and health sciences, [SPI]Engineering Sciences [physics], 0302 clinical medicine, law, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Radiometry, Mathematics, Heterogeneous media, Analysis of Variance, Design of experiment, Phantoms, Imaging, Design of experiments, Water, Radiotherapy Dosage, Collimator, General Medicine, Analytical algorithm, Algorithm, Acuros xb, 030220 oncology & carcinogenesis, Monte Carlo Method, Algorithms
Abstract

Purpose Design of experiments (DoE) provides a methodology to reveal the influence of input values on the measured output with a limited number of trials. The purpose of this study was to describe how DoE can be used to evaluate the performances of several dose calculation systems in heterogeneous media, including algorithms like Pencil Beam (PB), Anisotropic Analytical Algorithm (AAA), Acuros XB (AXB), Monte Carlo (MC) and Collapsed Cone Volume (CCV). Method This study was carried out using a CIRS Model 002LFC IMRT Thorax Phantom customized with a water-equivalent heterogeneity inside the lung. The calculated dose distributions were compared to Gafchromic® EBT3 film measurements. The beam configurations were selected using DoE to study the influence of five parameters simultaneously (energy, collimator angulation, gantry angulation, X and Y jaws) and to optimize the number of experiments. An analysis of variance was performed over the entire irradiation field and over various regions of interest (tumour, shadow of tumour and lungs). Results DoE enabled to quantify and determine the statistically significant factors, leading to an evaluation of the dose calculation systems in the lung case. The resulting scoring could be as follow (from best to worst): AXB_Dm, CCV, AXB_Dw, XVMC_Dm, XVMC_Dw, AAA and last PB. Differences between the algorithms were specially observed in the tumour and the shadow regions. Conclusion DoE is a robust statistical method to compare several dose calculation systems. The various analyses lead to the conclusion that AXB handled more accurately most of the situations investigated in heterogeneous media.

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2019
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7. Proposal for a Histological Staging System of Mammary Carcinomas in Dogs and Cats. Part 2: Feline Mammary Carcinomas

Author

Florian Chocteau, Marie-Mélanie Boulay, Fanny Besnard, Germain Valeau, Delphine Loussouarn, Frédérique Nguyen, École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Animaux modèles pour la recherche en oncologie comparée (AMaROC), Stress Adaptation and Tumor Escape in Breast Cancer (CRCINA-ÉQUIPE 8), Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Université d'Angers (UA)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Département de Pathologie [CHU Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, This work was supported by the French National Cancer Institute (INCa, Institut National du Cancer) with a grant for translational research (INCa-DHOS 2010, Prof. M. Campone), and by Roche Diagnostics GmbH, Germany, which provided financial and technical support for the immunohistochemical characterization of the carcinomas., Bernardo, Elizabeth, Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), and Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université d'Angers (UA)

Subjects
medicine.medical_specialty, 040301 veterinary sciences, Lymphovascular invasion, lymphovascular invasion, cat, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Gastroenterology, survival, 0403 veterinary science, 03 medical and health sciences, Cytokeratin, 0302 clinical medicine, Breast cancer, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Internal medicine, medicine, Stage (cooking), Original Research, mammary carcinoma, pathologic tumor size, lcsh:Veterinary medicine, General Veterinary, business.industry, Hazard ratio, Myoepithelial cell, Retrospective cohort study, 04 agricultural and veterinary sciences, medicine.disease, stage, 3. Good health, 030220 oncology & carcinogenesis, lcsh:SF600-1100, Immunohistochemistry, Veterinary Science, pathologic nodal stage, prognosis, business
Abstract

International audience; Background: Feline mammary carcinomas (FMCs) are characterized by a high frequency of metastatic spread. The clinical TNM (Tumor, Node, Metastasis) system is used to describe local, regional, and distant tumor extent within the patient, but few publications confirmed its association with survival in cats with FMC. The purpose of this study was to determine if the histological staging system proposed for dogs in part 1 of this article had significant association with prognosis in cats.Materials and Methods: This retrospective study included 395 female cats with a surgically removed mammary carcinoma, with a 2-year follow-up. Invasiveness (distinction between in situ and invasive FMCs), the pathologic tumor size (pT), lymphovascular invasion (LVI), and the pathologic nodal stage (pN) defined a 5-stage system: Stage 0 (FMCs in situ), Stage I (pT1, LVI–, pN0–pNX), Stage II (pT2, LVI–, pN0–pNX), Stage IIIA (pT1, LVI+ and/or pN+), and Stage IIIB (pT2, LVI+ and/or pN+), where pT1 was ≤20 mm, pT2 was >20 mm, and pNX corresponded to unsampled draining lymph node.Results: Higher histological stages were associated with reduced disease-free interval, overall survival, and specific survival. For cancer-specific survival, by univariate analysis (p < 0.0001), median survival times and 1-year specific survival rates (1ySSR) were: stage 0 (1484 days; 1ySSR = 85%; N = 55; 14% of the cats), stage I (808 days; 1ySSR = 76%; N = 103; 26%), stage II (377 days; 1ySSR = 51%; N = 56; 14%), stage IIIA (448 days; 1ySSR = 60%; N = 83; 21%), and stage IIIB (207 days; 1ySSR = 29%; N = 98; 25%). The histological stages were also associated with specific survival by multivariate analysis (Hazard Ratio (HR) = 2.72 for stage IIIB, HR = 1.76 for stage IIIA, HR = 1.50 for stage II compared with stage I), independently of Progesterone Receptor expression (HR = 0.34 for PR+ compared with PR– FMCs) and tumor-associated inflammation (HR = 1.33 when moderate to severe compared with absent to mild).Conclusion: A same histological staging system could be applied in dogs and cats with mammary carcinoma to refine prognosis assessment. In the near future, a preoperative complete tumor clinical staging and treatment based on the published standard of care should be performed in order to better validate the histological staging system here proposed.

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8. 32 Comparison of the dose calculation algorithms in a heterogeneous media using experimental design

Author

M. Barreau, M. Vangvichith, Teodor Tiplica, S. Dufreneix, D. Autret, M. Posnic, Centre Intégré d'Oncologie Nantes/Angers, Laboratoire Angevin de Recherche en Ingénierie des Systèmes (LARIS), Université d'Angers (UA), Laboratoire Modélisation et Simulation de Systèmes (LM2S), Département Métrologie Instrumentation & Information (DM2I), Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Technologique (CEA) (DRT (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Laboratoire d'Intégration des Systèmes et des Technologies (LIST), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), and Laboratoire National Henri Becquerel (LNHB)

Subjects
Normalization (statistics), Dose calculation, Monte Carlo method, Biophysics, General Physics and Astronomy, Collimator, General Medicine, Gantry angle, Imaging phantom, 030218 nuclear medicine & medical imaging, Weighting, law.invention, 03 medical and health sciences, [SPI]Engineering Sciences [physics], 0302 clinical medicine, law, 030220 oncology & carcinogenesis, Dosimetry, Radiology, Nuclear Medicine and imaging, Algorithm, Mathematics
Abstract

Introduction This study compares the performances of different dose calculation algorithms in heterogeneous medium. Then, the properties of two algorithms on clinical cases are considered for the thoracic cases in conformal 3D radiotherapy (RC3D). Methods (1) A study on the CIRS phantom was performed by comparing the dose distributions measured with Gafchromic EBT3® with those calculated by the AAA [Analytical Anisotropic Algorithm v13, Varian], AXB [Acuros XB v13.7, Varian], PB [Pencil Beam v4.5.5, Brainlab], MC [Monte Carlo v4.5.5, Brainlab] and CCV [Collapsed Cone Volume v2.0.1, Mobius Medical System]. The performances of these different algorithms were tested using an experimental design of Taguchi L 18 to demonstrate the influence of the following factors, in 18 tests: energy, collimator angle, gantry angle, X and Y field size. A comparison by subtracting the dose distributions between those measured and computed was achieved for the 18 tests. (2) The impact of the selection of the algorithm was performed on treatment plans initially calculated with AAA, on a set of 15 patients with thoracic cancer in RC3D. By keeping the same UM number, these treatment plans were compared in terms of coverage of the 95% PTV, a conformity index, doses to the PTV and organs at risk. If necessary, the planimetry was modified in AXB (weighting, filtering and normalization point) in order to validate the treatment plan clinically. Results (1) In heterogeneous medium, the average dose differences between the measured and calculated doses are, respectively, for the AXB, AAA, CCV, MC and PB: 0.01.8%, 1.22.2%, −0.12.0%, 1.21.9% and 7.04.1%. (2) For treatment plans with similar MU numbers, an average dose difference of −1.2% in the level of the 95% coverage of the PTV and a modification of conformity index from 1.10 (AAA) to 0.76 (AXB) are obtained, attesting to a lower coverage of the PTV with AXB, related to a difference in the evaluation of heterogeneities. Once these treatment plans were modified, the resulting planimetry was similar to the clinically validated one, with a mean difference of MU greater than 1.5% against treatment plans calculated with AAA. Conclusions The best performances are shown with the MC and the AXB algorithms. The experimental design allows reliable comparison of the algorithms with 18 tests. The PEX highlights bigger deviations for small field modelling. Regarding the dosimetry study, AXB can be used for RC3D thoracic cancer treatment. A complementary study for the same localization is ongoing for the VMAT treatment technique.

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2018
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