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38 results on '"Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008))"'

1. PARP3, a new therapeutic target to alter Rictor/mTORC2 signaling and tumor progression in BRCA1-associated cancers

Author: Valérie Schreiber, Vincent Heyer, Carole Beck, Najat Hanini, Bernardo Reina San Martin, Laurent Gauthier, Mikael Elofsson, Françoise Dantzer, Agnès Tissier, José Manuel Rodríguez-Vargas, Christian Boehler, Isabelle Robert, Biotechnologie et signalisation cellulaire (BSC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut de recherche de l'Ecole de biotechnologie de Strasbourg (IREBS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de recherche de l'Ecole de biotechnologie de Strasbourg (IREBS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), and Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 0301 basic medicine, Genome instability, Epithelial-Mesenchymal Transition, [SDV.BIO]Life Sciences [q-bio]/Biotechnology, Regulator, Cell Cycle Proteins, Triple Negative Breast Neoplasms, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Biology, Sciences du Vivant [q-bio]/Cancer, mTORC2, Article, Sciences du Vivant [q-bio]/Génétique, Mice, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Cell Movement, Transforming Growth Factor beta, Cell Line, Tumor, Sciences du Vivant [q-bio]/Biologie cellulaire, Animals, Humans, skin and connective tissue diseases, Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Gene knockdown, BRCA1 Protein, Sciences du Vivant [q-bio]/Biotechnologies, Cell Biology, Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Protein, 030104 developmental biology, Centrosome, Cell culture, Tumor progression, 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer research, Heterografts, Female, Poly(ADP-ribose) Polymerases, Signal transduction, Signal Transduction
Abstract: PARP3 has been shown to be a key driver of TGFβ-induced epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and stemness in breast cancer cells, emerging as an attractive therapeutic target. Nevertheless, the therapeutic value of PARP3 inhibition has not yet been assessed. Here we investigated the impact of the absence of PARP3 or its inhibition on the tumorigenicity of BRCA1-proficient versus BRCA1-deficient breast cancer cell lines, focusing on the triple-negative breast cancer subtype (TNBC). We show that PARP3 knockdown exacerbates centrosome amplification and genome instability and reduces survival of BRCA1-deficient TNBC cells. Furthermore, we engineered PARP3(−/−) BRCA1-deficient or BRCA1-proficient TNBC cell lines using the CRISPR/nCas9(D10A) gene editing technology and demonstrate that the absence of PARP3 selectively suppresses the growth, survival and in vivo tumorigenicity of BRCA1-deficient TNBC cells, mechanistically via effects associated with an altered Rictor/mTORC2 signaling complex resulting from enhanced ubiquitination of Rictor. Accordingly, PARP3 interacts with and ADP-ribosylates GSK3β, a positive regulator of Rictor ubiquitination and degradation. Importantly, these phenotypes were rescued by re-expression of a wild-type PARP3 but not by a catalytic mutant, demonstrating the importance of PARP3’s catalytic activity. Accordingly, reduced survival and compromised Rictor/mTORC2 signaling were also observed using a cell-permeable PARP3-specific inhibitor. We conclude that PARP3 and BRCA1 are synthetic lethal and that targeting PARP3’s catalytic activity is a promising therapeutic strategy for BRCA1-associated cancers via the Rictor/mTORC2 signaling pathway.
Published: 2019

2. Effets d'un substitut potentiel du BPA, le BADGE: Effets d’un substitut potentiel du BPA, le BADGE, sur le développement des cellules germinales fœtales chez la souris et l’homme

Author: Rouiller-Fabre, Virginie, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), PNR EST, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: perturbateur endocrinien, [SDV.EE.SANT]Life Sciences [q-bio]/Ecology, environment/Health, produit chimique, conserve, gène, ovaire, résine époxy, androgène, substitut, grossesse, foetus, incertitude, gonade, reproduction, produit substitution, monomère, oestrogène, cellule germinale, bisphénol A, toxicité, testicule, xénogreffe, plastifiant, testostérone
Abstract: National audience; La définition des susbtances appelées à remplacer l’usage du BPA demeure extrêmement imprécise. Ceci est dû, en partie, au fait que l’innocuité de celles-ci est toujours incertaine, car ces molécules ont peu ou pas été documentées. Parmi la famille des bisphénols, le BADGE (bisphénol A diglycidyl éther) a été proposé comme potentiel substitut. Malgré son utilisation dans les résines époxy, dans les conserves ou les canettes, il n’existe pas d’étude qui ait mesuré spécifiquement les effets de ce composé chimique sur les gonades fœtales. Or, le BADGE pourrait avoir des effets semblables à ceux du BPA. Il est donc important de comparer ses effets à ceux connus du BPA, en particulier dans les gonades humaines.
Published: 2019

3. Ontogenic changes in hematopoietic hierarchy determine pediatric specificity and disease phenotype in fusion oncogene-driven myeloid leukemia

Author: Cécile K. Lopez, Marie Laure Arcangeli, Eric Delabesse, Sébastien Malinge, Alexandre Fagnan, Isabelle Godin, Franco Locatelli, Françoise Pflumio, Fabien Boudia, Cécile Thirant, Muriel Gaudry, Vaia Stavropoulou, Arnaud Petit, Claus Nerlov, Nathalie Droin, Riccardo Masetti, Paola Ballerini, Zakia Aid, Berthold Göttgens, Olivier Bernard, Sarah Kinston, Erika Brunet, Hélène Lapillonne, Loelia Babin, Juerg Schwaller, Antoine H.F.M. Peters, Elie Robert, Yann Lécluse, Bastien Job, Chrystele Bilhou-Nabera, Jean-Luc Villeval, Camille Lobry, William Vainchenker, Thomas Mercher, Esteve Noguera, M'Boyba Diop, Service d'hématologie-immunologie-oncologie pédiatrique [CHU Trousseau], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre de Recherche Saint-Antoine (UMRS893), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Trousseau [APHP], Institut de psychiatrie et neurosciences (U894 / UMS 1266), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPC), Hématopoïèse normale et pathologique (U1170 Inserm), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Plateforme de Bioinformatique [Gustave Roussy], Analyse moléculaire, modélisation et imagerie de la maladie cancéreuse (AMMICa), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Bases fondamentales et stratégies nouvelles en cancérologie (BFSNC - IFR54), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Régulation et dynamique des génomes, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse (CRCT), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Santa Lucia Foundation, IRCSS, Rome, University of Oxford [Oxford], Images et Modèles, Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé (CREATIS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University of Cambridge [UK] (CAM), Service Procédés et Innovations Industriels (SPII), eRcane, Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique des tumeurs (U985), Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Recherche et d'Etude en Droit et Science Politique (CREDESPO), Université de Bourgogne (UB), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Lopez C.K., Noguera E., Stavropoulou V., Robert E., Aid Z., Ballerini P., Bilhou-Nabera C., Lapillonne H., Boudia F., Thirant C., Fagnan A., Arcangeli M.-L., Kinston S.J., Diop M., Job B., Lecluse Y., Brunet E., Babin L., Villeval J.L., Delabesse E., Peters A.H.F.M., Vainchenker W., Gaudry M., Masetti R., Locatelli F., Malinge S., Nerlov C., Droin N., Lobry C., Godin I., Bernard O.A., Gottgens B., Petit A., Pflumio F., Schwaller J., Mercher T., Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Trousseau [APHP], Centre de Recherche Saint-Antoine (CR Saint-Antoine), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Laboratoire d'Hématologie [AP-HP Hôpital Armand Trousseau], Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Brunet, Erika [0000-0002-1726-4673], Malinge, Sébastien [0000-0002-9533-7778], Droin, Nathalie [0000-0002-6099-5324], Godin, Isabelle [0000-0001-8577-8388], Göttgens, Berthold [0000-0001-6302-5705], Schwaller, Juerg [0000-0001-8616-0096], Mercher, Thomas [0000-0003-1552-087X], Apollo - University of Cambridge Repository, Centre de Psychiatrie et Neurosciences (U894), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), University of Oxford, Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), and Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 0301 basic medicine, Myeloid, Oncogene Proteins, Fusion, Oncogene Proteins, Fusion gene, Mice, 0302 clinical medicine, AML, CEBPA, GENOMIC ALTERATIONS, Tumor Cells, Cultured, TRANSCRIPTION FACTOR, RNA-SEQ, Child, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, GENE-EXPRESSION, Age Factors, Myeloid leukemia, GATA1, 3. Good health, Leukemia, Myeloid, Acute, Leukemia, Haematopoiesis, medicine.anatomical_structure, DIFFERENTIATION, Oncology, Settore MED/38 - PEDIATRIA GENERALE E SPECIALISTICA, Child, Preschool, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Adolescent, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Biology, 03 medical and health sciences, children, ACUTE MEGAKARYOBLASTIC LEUKEMIA, transcription factors, medicine, Animals, Humans, FETAL, pediatric acute myeloid leukemia, LINEAGE COMMITMENT, Infant, medicine.disease, STEM-CELL, SELF-RENEWAL, 030104 developmental biology, Cancer research, Neoplasm Transplantation
Abstract: Fusion oncogenes are prevalent in several pediatric cancers, yet little is known about the specific associations between age and phenotype. We observed that fusion oncogenes, such as ETO2–GLIS2, are associated with acute megakaryoblastic or other myeloid leukemia subtypes in an age-dependent manner. Analysis of a novel inducible transgenic mouse model showed that ETO2–GLIS2 expression in fetal hematopoietic stem cells induced rapid megakaryoblastic leukemia whereas expression in adult bone marrow hematopoietic stem cells resulted in a shift toward myeloid transformation with a strikingly delayed in vivo leukemogenic potential. Chromatin accessibility and single-cell transcriptome analyses indicate ontogeny-dependent intrinsic and ETO2–GLIS2-induced differences in the activities of key transcription factors, including ERG, SPI1, GATA1, and CEBPA. Importantly, switching off the fusion oncogene restored terminal differentiation of the leukemic blasts. Together, these data show that aggressiveness and phenotypes in pediatric acute myeloid leukemia result from an ontogeny-related differential susceptibility to transformation by fusion oncogenes. Significance: This work demonstrates that the clinical phenotype of pediatric acute myeloid leukemia is determined by ontogeny-dependent susceptibility for transformation by oncogenic fusion genes. The phenotype is maintained by potentially reversible alteration of key transcription factors, indicating that targeting of the fusions may overcome the differentiation blockage and revert the leukemic state. See related commentary by Cruz Hernandez and Vyas, p. 1653. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1631
Published: 2019

4. The C-terminal domain of HpDprA is a DNA-binding Winged Helix domain that does not bind double-stranded DNA

Author: Philippe Cuniasse, Raphael Guerois, Dominique Durand, Françoise Ochsenbein, Mathilde Marquis, Jessica Andreani, Johnny Lisboa, Dyana Sanchez, Sophie Quevillon-Cheruel, Stéphanie Marsin, Louisa Celma, J. Pablo Radicella, Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Fonction et Architecture des Assemblages Macromoléculaires (FAAM), Département Biochimie, Biophysique et Biologie Structurale (B3S), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, UR Infectiologie animale et Santé publique (UR IASP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Assemblage moléculaire et intégrité du génome (AMIG), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Enveloppe Nucléaire, Télomères et Réparation de l’ADN (INTGEN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Protein Conformation, alpha-Helical, 0301 basic medicine, Dimer, [SDV]Life Sciences [q-bio], Computational biology, Winged Helix, Crystallography, X-Ray, Biochemistry, DNA-binding protein, environment and public health, Homology (biology), 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Bacterial Proteins, A-DNA, Molecular Biology, Conserved Sequence, Binding Sites, Helicobacter pylori, WH DNA binding motif, C-terminus, fungi, Membrane Proteins, DNA, Cell Biology, enzymes and coenzymes (carbohydrates), 030104 developmental biology, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, DprA, health occupations, CTD, Protein Binding
Abstract: International audience; DprA, a ubiquitous multidomain DNA-binding protein, plays a crucial role during natural transformation in bacteria. Here, we carried out the structural analysis of DprA from the human pathogen Helicobacter pylori by combining data issued from the 1.8 Å resolution X-ray structure of the Pfam02481 domain dimer (RF), the NMR structure of the carboxy-terminal domain (CTD) and the low-resolution structure of the full-length DprA dimer obtained in solution by SAXS. In particular, we sought a molecular function for the CTD, a domain that we show here is essential for transformation in H. pylori. Albeit its structural homology to winged helix DNA binding motifs, we confirmed that the isolated CTD does not interact with ssDNA nor with dsDNA. The key R52 and K137 residues of RF are crucial for these two interactions. Search for sequences harboring homology to either HpDprA or Rhodopseudomonas palustris DprA CTDs led to the identification of conserved patches in the two CTD. Our structural study revealed the similarity of the structures adopted by these residues in RpDprA CTD and HpDprA CTD. This argues for a conserved, but yet to be defined, CTD function, distinct from DNA binding. This article is protected by copyright. All rights reserved.
Published: 2019

5. Blocking Antibodies Targeting the CD39/CD73 Immunosuppressive Pathway Unleash Immune Responses in Combination Cancer Therapies

Author: Hélène Rispaud-Blanc, Jean-François Eliaou, Cécile Dejou, Rachel Courtois, Béatrice Amigues, Emilie Narni-Mancinelli, Nathalie Bonnefoy, Jérémy Bastid, Armand Bensussan, Marc Giraudon-Paoli, Aurélie Docquier, François Romagné, O. Becquart, Carine Paturel, Ivan Perrot, Benjamin Rossi, Yannis Morel, Laurent Gauthier, Henri-Alexandre Michaud, Laurent Gros, Eric Vivier, Nicolas Gourdin, Alain Roussel, Diana Jecko, Stéphanie Chanteux, Severine Augier, Innate Pharma, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (UNICANCER/CRCL), Centre Léon Bérard [Lyon]-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Architecture et fonction des macromolécules biologiques (AFMB), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Immunologie, dermatologie, oncologie, Oncodermatologie, immunologie et cellules souches cutanées (IDO (U976 / UMR_S 976)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), OREGA Biotech, Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biologie et physiopathologie cutanées : expression génique, signalisation et thérapie, Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-IFR50-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), IFR50, Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Faculté de Médecine Nice, Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), AB Science SA, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre Léon Bérard [Lyon]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Curie, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Recherche & Développement, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU)
Subjects: 0301 basic medicine, Adenosine, T-Lymphocytes, medicine.medical_treatment, Mice, Adenosine Triphosphate, 0302 clinical medicine, Tumor Microenvironment, Medicine, Gene Knock-In Techniques, 5'-Nucleotidase, Melanoma, lcsh:QH301-705.5, Mice, Knockout, biology, Apyrase, Immunosuppression, 3. Good health, Oxaliplatin, Survival Rate, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Antibody, medicine.drug, medicine.drug_class, Antineoplastic Agents, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Monoclonal antibody, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, 03 medical and health sciences, Immune system, Antigens, CD, Cell Line, Tumor, Blocking antibody, Animals, Humans, Antibodies, Blocking, business.industry, Cancer, [SDV.IMM.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy, medicine.disease, Immune checkpoint, Mice, Inbred C57BL, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, lcsh:Biology (General), Leukocytes, Mononuclear, biology.protein, Cancer research, business, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: Summary: Immune checkpoint inhibitors have revolutionized cancer treatment. However, many cancers are resistant to ICIs, and the targeting of additional inhibitory signals is crucial for limiting tumor evasion. The production of adenosine via the sequential activity of CD39 and CD73 ectoenzymes participates to the generation of an immunosuppressive tumor microenvironment. In order to disrupt the adenosine pathway, we generated two antibodies, IPH5201 and IPH5301, targeting human membrane-associated and soluble forms of CD39 and CD73, respectively, and efficiently blocking the hydrolysis of immunogenic ATP into immunosuppressive adenosine. These antibodies promoted antitumor immunity by stimulating dendritic cells and macrophages and by restoring the activation of T cells isolated from cancer patients. In a human CD39 knockin mouse preclinical model, IPH5201 increased the anti-tumor activity of the ATP-inducing chemotherapeutic drug oxaliplatin. These results support the use of anti-CD39 and anti-CD73 monoclonal antibodies and their combination with immune checkpoint inhibitors and chemotherapies in cancer. : The production of adenosine via CD39 and CD73 ectoenzymes participates in an immunosuppressive tumor microenvironment. Perrot et al. generated two antibodies, IPH5201 and IPH5301, targeting human CD39 and CD73, respectively. In vitro and in vivo data support the use of anti-CD39 and anti-CD73 mAbs in combination cancer therapies. Keywords: CD39, CD73, cancer immunotherapies, therapeutic antibodies, adenosine pathway, tumor micro-environment, immunosuppression
Published: 2019
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6. Roles of internal telomeres and condensins in dicentric chromosome breakage by cytokinesis in Saccharomyces cerevisiae

Author: Guérin, Thomas, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Saclay, Stéphane Marcand, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université Paris Saclay (COmUE), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: Internal Telomeres, Condensin, Rap1, Télomères internes, S. cerevisiae, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Roadblock, Condensine
Abstract: Telomeres ensure chromosome end stability. Failure to do so would lead to chromosome end fusions and the formation dicentric chromosomes (i.e. chromosomes with two centromeres) that are unstable in mitosis. Dicentrics are a threat to cell viability and a source of extensive mutagenesis. In Saccharomyces cerevisiae, dicentrics formed by telomere fusion preferentially break at the fusion. This unexplained process allows the recovery of a normal karyotype and protects the genome from the detrimental consequences of accidental telomere fusions. Here, I address the molecular basis of this rescue pathway. Simple tandem arrays tightly bound by the telomere factor Rap1 or a heterologous high-affinity DNA binding factor are sufficient to establish breakage hotspots, mimicking telomere fusions within dicentrics. I also adress the mechanism allowing breakage at pericentromeric regions when dicentric do not bear telomeric sequences. During anaphase, Condensins generate forces sufficient to rapidly relocalize the centromeres to the bud neck and refold dicentrics prior their breakage by cytokinesis. This relocalisation is essential for breakage at pericentromeres. Moreover Condensin-dependent refolding is essential to the preferential breakage at telomere fusions, more generally at Rap1-bound arrays and which delimit insulated chromosomal domains. Thus, the rescue of fused telomeres results from a Condensin- and Rap1-driven chromosome conformation that favours fusion entrapment where the septum closes. These results suggest that Rap1-bound telomere sequences stall loop-extrusion by Condensins. In addition, this work provides a new and direct way to monitor Condensin activity on chromatin in live cells. It also shows that dicentric chromosomes are broken during septation and that cytokinesis is not delayed by chromatin bridges.; Les télomères garantissent la stabilité des extrémités chromosomiques. Une défaillance de protection entraine l’apparition de chromosomes dicentriques (c-à-d. possédant deux centromères) instables en mitose. La présence de chromosomes dicentriques est donc une source de mutagénèse et une menace pour la viabilité des cellules. Chez Saccharomyces cerevisiae, les dicentriques issus d’une fusion de télomères cassent préférentiellement à la fusion. Ce processus inexpliqué permet la régénération d’un caryotype normal et protège les chromosomes des conséquences néfastes d’une fusion accidentelle de leurs extrémités. Ce manuscrit explore les mécanismes moléculaires de cette voie de secours. La haute affinité de Rap1, pour ses sites consensus en tandem ou pour des séquences télomériques est suffisantes pour former un point chaud de cassure des chromosomes dicentriques. Une protéine hétérologue ayant aussi une haute affinité fixation pour sa séquence mime la présence de fusions de télomères, montrant que la forte affinité d’une protéine pour ses sites en tandem suffit à créer un point chaud. En l’absence de séquence télomérique interne, les chromosomes dicentriques cassent plutôt aux régions péricentromériques. Ces positions de cassure dépendent d’une force générée par les Condensines capable de relocaliser rapidement les centromères des chromosomes dicentriques au site de cytodiérèse avant leur cassure. De plus, le repliement des chromosomes dicentriques dépendant des Condensines est également nécessaire à une cassure préférentielle aux séquences fixant Rap1. En anaphase, ces séquences forment aussi un isolateur capable de séparer deux domaines chromosomiques. Ainsi, les télomères fusionnés sont secourus par un mécanisme qui favorise une capture des fusions et des régions péricentromériques par le septum dépendant de la conformation des chromosomes dirigées par les Condensines et par Rap1, Ces résultats suggèrent que les séquences télomériques fixant Rap1 bloquent l’extrusion de boucles par Condensine. De plus ce travail propose un nouvel outil pour l’étude de la condensation in vivo. Il montre également que la cassure des chromosomes dicentriques survient pendant la septation et que cytodiérèse n’est pas ralentie par la présence d’un pont de chromatine.
Published: 2018

7. Modulation of astrocyte reactivity improves functional deficits in mouse models of Alzheimer’s disease

Author: Ceyzériat, Kelly, Ben Haim, Lucile, Denizot, Audrey, Pommier, Dylan, Matos, Marco, Guillemaud, Océane, Palomares, Marie-Ange, Abjean, Laurene, Petit, Fanny, Gipchtein, Pauline, Gaillard, Marie-Claude, Guillermier, Martine, Bernier, Sueva, Gaudin, Mylène, Auregan, Gwenaëlle, Joséphine, Charlène, Dechamps, Nathalie, Veran, Julien, Langlais, Valentin, Cambon, Karine, Bemelmans, Alexis-Pierre, Baijer, Jan, Bonvento, Gilles, Dhenain, Marc, Deleuze, Jean-François, Oliet, Stéphane, Brouillet, Emmanuel, Hantraye, Philippe, Carrillo-de Sauvage, Maria-Angeles, Olaso, Robert, Panatier, Aude, Escartin, Carole, Laboratoire des Maladies Neurodégénératives - UMR 9199 (LMN), Service MIRCEN (MIRCEN), Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Artificial Evolution and Computational Biology (BEAGLE), Laboratoire d'InfoRmatique en Image et Systèmes d'information (LIRIS), Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Inria Grenoble - Rhône-Alpes, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive - UMR 5558 (LBBE), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Neurocentre Magendie-U862, Institut François Magendie, and Université de Bordeaux, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Division of Reproductive Biology, Stanford University [Stanford], CEA [Fontenay-aux-Roses] (UGRA / SETA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Sanofi-Aventis, Centre for Reserach in Neuroscience, McGill University-Montreal General Hospital, McGill University Health Center [Montreal] (MUHC)-McGill University Health Center [Montreal] (MUHC), Centre National de Génotypage (CNG), Institut François Magendie, Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Université Lumière - Lyon 2 (UL2)-Inria Grenoble - Rhône-Alpes, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Department of Obstetrics and Gynecology [Stanford], Stanford Medicine, Stanford University-Stanford University, McGill University = Université McGill [Montréal, Canada]-Montreal General Hospital, Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Neurocentre Magendie : Physiopathologie de la Plasticité Neuronale (U1215 Inserm - UB), Université de Bordeaux (UB)-Institut François Magendie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de Recherche en Génomique Humaine (CNRGH), Université Paris-Sud, UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France, ANR-16-TERC-0016,DecodAstro,Decoder la complexité de la réactivité astrocytaire dans les maladies neurodégénératives(2016), ANR-11-INBS-0011,NeurATRIS,Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en Neurosciences(2011), ANR-10-LABX-0013,GENMED,Medical Genomics(2010), ANR-10-JCJC-1402,ACTIVASTRO,Modulation sélective des astrocytes activés : Suivi in situ par résonance magnétique et contribution à la mort neuronale dans la maladie de Huntington(2010), ANR-11-BSV4-0021,AstroConSyn,Contrôle de la transmission synaptique par la connexine 30 astrogliale: bases moléculaires et impact sur l'activité de réseau pathologique(2011), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Service MIRCEN (MIRCEN), INSERM, Neurocentre Magendie, U1215, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, F-33000 Bordeaux, France, cambon, karine, Decoder la complexité de la réactivité astrocytaire dans les maladies neurodégénératives - - DecodAstro2016 - ANR-16-TERC-0016 - TERC - VALID, Infrastructures - Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en Neurosciences - - NeurATRIS2011 - ANR-11-INBS-0011 - INBS - VALID, Medical Genomics - - GENMED2010 - ANR-10-LABX-0013 - LABX - VALID, Jeunes Chercheuses et Jeunes Chercheurs - Modulation sélective des astrocytes activés : Suivi in situ par résonance magnétique et contribution à la mort neuronale dans la maladie de Huntington - - ACTIVASTRO2010 - ANR-10-JCJC-1402 - JCJC - VALID, and BLANC - Contrôle de la transmission synaptique par la connexine 30 astrogliale: bases moléculaires et impact sur l'activité de réseau pathologique - - AstroConSyn2011 - ANR-11-BSV4-0021 - BLANC - VALID
Subjects: Male, Viral vectors, JAK2-STAT3 pathway, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Mice, Transgenic, Mouse models, Hippocampus, lcsh:RC346-429, Amyloid beta-Protein Precursor, Mice, Apolipoproteins E, Neuroinflammation, Alzheimer Disease, Glial Fibrillary Acidic Protein, Presenilin-1, Animals, Aspartic Acid Endopeptidases, Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases, Maze Learning, lcsh:Neurology. Diseases of the nervous system, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Amyloid beta-Peptides, Research, [SDV.NEU.NB] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Excitatory Postsynaptic Potentials, Signaling cascades, Janus Kinase 2, Disease Models, Animal, STAT1 Transcription Factor, Suppressor of Cytokine Signaling 3 Protein, Astrocytes, Mutation, Reactive astrocytes, Amyloid Precursor Protein Secretases, Alzheimer’s disease
Abstract: Astrocyte reactivity and neuroinflammation are hallmarks of CNS pathological conditions such as Alzheimer’s disease. However, the specific role of reactive astrocytes is still debated. This controversy may stem from the fact that most strategies used to modulate astrocyte reactivity and explore its contribution to disease outcomes have only limited specificity. Moreover, reactive astrocytes are now emerging as heterogeneous cells and all types of astrocyte reactivity may not be controlled efficiently by such strategies. Here, we used cell type-specific approaches in vivo and identified the JAK2-STAT3 pathway, as necessary and sufficient for the induction and maintenance of astrocyte reactivity. Modulation of this cascade by viral gene transfer in mouse astrocytes efficiently controlled several morphological and molecular features of reactivity. Inhibition of this pathway in mouse models of Alzheimer’s disease improved three key pathological hallmarks by reducing amyloid deposition, improving spatial learning and restoring synaptic deficits. In conclusion, the JAK2-STAT3 cascade operates as a master regulator of astrocyte reactivity in vivo. Its inhibition offers new therapeutic opportunities for Alzheimer’s disease. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s40478-018-0606-1) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Published: 2018

8. Regulatory identification of BPA as an endocrine disruptor : Context and methodology

Author: Claude Emond, Jean-Philippe Antignac, Christophe Minier, Jean-Nicolas Ormsby, Sakina Mhaouty-Kodja, Martine Kolf-Clauw, Claire Beausoleil, Lauranne Verines-Jouin, Florence Eustache, René Habert, Cécile Chevrier, Jean-Pierre Cravedi, François Pouzaud, Luc P. Belzunces, Catherine Viguié, Christophe Rousselle, Henri Schroeder, Brigitte Le Magueresse-Battistoni, Marie-Chantal Canivenc-Lavier, Martine Applanat, Patrick Thonneau, Cécile Michel, Luc Multigner, Nicolas Chevalier, Brice M. R. Appenzeller, Rémy Beaudouin, Elodie Pasquier, Elisabeth Elefant, Direction de l'Evaluation des Risques (DER), Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), Département de Santé Environnementale et Santé au Travail ((DSEST)), École de santé publique, ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT), Laboratoire d'étude des Résidus et Contaminants dans les Aliments (LABERCA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Luxembourg Institute of Health (LIH), Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques (INERIS), Laboratoire de Toxicologie Environnementale (LTE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Abeilles et Environnement (AE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Avignon Université (AU), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Centre méditerranéen de médecine moléculaire (C3M), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Côte d'Azur (UCA), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP), CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Hôpital Jean Verdier [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), ANEXPLO, Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Neuroscience Paris Seine (NPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Composés Alimentaires : Biofonctionnalités et risques Neurotoxiques (CALBINOTOX), Université de Lorraine (UL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ANSES, Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Human Biomonitoring Research Unit, Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre de Référence sur les Agents Tératogènes, Hôpital Jean Verdier [Bondy], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), ANEXPLO / CREFRE, Aventis-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-SANOFI Recherche-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Référence sur les Agents Tératogènes [CHU Trousseau] (CRAT), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Génopole Toulouse Midi-Pyrénées [Auzeville] (GENOTOUL), Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National des Sciences Appliquées - Toulouse (INSA Toulouse), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université d'Angers (UA), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Pasquier, Elodie, and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Régional d'Exploration Fonctionnelle et Ressources Expérimentales (CREFRE)
Subjects: 0301 basic medicine, endocrine system, Brain development, pertubateur endocrinien, Endocrine disruption, Context (language use), Computational biology, MESH: Social Control, Formal, 010501 environmental sciences, Biology, Endocrine Disruptors, 01 natural sciences, Biochemistry, Mammary gland development, bisphenol A, endocrine disruption, ED, SVHC, substance of very high concern, REACh, 03 medical and health sciences, Endocrinology, Bisphenol A, MESH: Phenols, Phenols, Substance of very high concern, MESH: Benzhydryl Compounds, Food and Nutrition, bisphénol a, Animals, Humans, Benzhydryl Compounds, Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 0105 earth and related environmental sciences, Endocrinology and metabolism, urogenital system, substance toxique, 3. Good health, Social Control, Formal, MESH: Endocrine Disruptors, 030104 developmental biology, Endocrine disruptor, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, Alimentation et Nutrition, Endocrinologie et métabolisme, REACH, Identification (biology)
Abstract: International audience; BPA is one of the most investigated substances for its endocrine disruptor (ED) properties and it is at the same time in the center of many ED-related controversies, the analysis on how BPA fits to the regulatory identification as an ED is a challenge in terms of methodology. It is also a great opportunity to test the regulatory framework with a uniquely data-rich substance and learn valuable lessons for future cases. From this extensive database, it was considered important to engage in a detailed analysis so as to provide specific and strong evidences of ED while reflecting accurately the complexity of the response as well the multiplicity of adverse effects. An appropriate delineation of the scope of the analysis was therefore critical. Four effects namely, alterations of estrous cyclicity, mammary gland development, brain development and memory function, and metabolism, were considered to provide solid evidence of ED-mediated effects of BPA.
Published: 2018

9. Hedgehog Controls Quiescence and Activation of Neural Stem Cells in the Adult Ventricular-Subventricular Zone

Author: Linda Tirou, Mathieu Daynac, Heidi Hahn, Martial Ruat, François D. Boussin, Laurent Gauthier, Hélène Faure, Marc-André Mouthon, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut des Neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Tumor Genetics Group, Institute of Human Genetics, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut des Neurosciences de Paris-Saclay (Neuro-PSI), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: Patched Receptors, 0301 basic medicine, Patched, neural stem cells, (NSCs), Hedgehog, (Hh), adult neurogenesis, Neurogenesis, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Subventricular zone, Mice, Transgenic, Resting Phase, Cell Cycle, Biochemistry, Article, Mice, 03 medical and health sciences, Neural Stem Cells, Downregulation and upregulation, Lateral Ventricles, Genetics, medicine, Animals, Hedgehog Proteins, Stem Cell Niche, Sonic hedgehog, lcsh:QH301-705.5, reproductive and urinary physiology, Mice, Knockout, Neurons, lcsh:R5-920, biology, [SDV.NEU.PC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Psychology and behavior, Cell Cycle, [SDV.NEU.SC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Cognitive Sciences, Cell Biology, Neural stem cell, Cell biology, nervous system diseases, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, lcsh:Biology (General), nervous system, Immunology, biology.protein, Signal transduction, biological phenomena, cell phenomena, and immunity, lcsh:Medicine (General), Gene Deletion, Signal Transduction, Developmental Biology
Abstract: Summary Identifying the mechanisms controlling quiescence and activation of neural stem cells (NSCs) is crucial for understanding brain repair. Here, we demonstrate that Hedgehog (Hh) signaling actively regulates different pools of quiescent and proliferative NSCs in the adult ventricular-subventricular zone (V-SVZ), one of the main brain neurogenic niches. Specific deletion of the Hh receptor Patched in NSCs during adulthood upregulated Hh signaling in quiescent NSCs, progressively leading to a large accumulation of these cells in the V-SVZ. The pool of non-neurogenic astrocytes was not modified, whereas the activated NSC pool increased after a short period, before progressively becoming exhausted. We also showed that Sonic Hedgehog regulates proliferation of activated NSCs in vivo and shortens both their G1 and S-G2/M phases in culture. These data demonstrate that Hh orchestrates the balance between quiescent and activated NSCs, with important implications for understanding adult neurogenesis under normal homeostatic conditions or during injury., Highlights • Hh shortens the cell cycle of activated neural stem cells (NSCs) in culture • Hh activation depletes the pool of proliferating activated NSCs at long term • Quiescent NSCs accumulates after a long period of Hh activation in NSCs, Hedgehog (Hh) signaling is implicated in tissue regeneration. Ruat, Boussin, and colleagues show that short-term Hh pathway activation in adult neural stem cells (NSCs) results in increases in activated NSCs. Surprisingly, long-term pathway activation causes a large accumulation of quiescent NSCs and impaired neurogenesis. Thus, the Hh pathway has a novel role in balancing quiescent and activated adult NSC numbers.
Published: 2016
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10. Evidence-based adverse outcome pathway approach for the identification of BPA as en endocrine disruptor in relation to its effect on the estrous cycle

Author: René Habert, Sakina Mhaouty-Kodja, Elodie Pasquier, Cécile Michel, Catherine Viguié, Cécile Chevrier, Exposition, Perturbation Endocrino-métabolique et Reproduction (ToxAlim-EXPER), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Direction de l'Evaluation des Risques (DER), Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Neuroscience Paris Seine (NPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Jonchère, Laurent, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)
Subjects: 0301 basic medicine, endocrine system, medicine.drug_class, media_common.quotation_subject, [SDV]Life Sciences [q-bio], Physiology, Estrous Cycle, Endocrine Disruptors, Biochemistry, 03 medical and health sciences, Endocrinology, Bisphenol A, MESH: Phenols, Phenols, Adverse Outcome Pathway, medicine, estrogen, MESH: Benzhydryl Compounds, Endocrine system, Animals, Humans, Benzhydryl Compounds, Mode of action, Adverse effect, Molecular Biology, Menstrual cycle, media_common, Estrous cycle, [SDV.MHEP.EM] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, Adverse Outcome Pathways, business.industry, endocrine disruption, [SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, 3. Good health, MESH: Endocrine Disruptors, [SDV] Life Sciences [q-bio], 030104 developmental biology, Endocrine disruptor, Estrogen, MESH: Estrous Cycle, female reproduction, business, MESH: Adverse Outcome Pathways, Databases, Chemical
Abstract: International audience; Proper cyclicity is essential to reach successful optimal fertility. In rats and mice, BPA exposure is repeatedly and reliably reported to show an adverse effect on the estrous cycle after exposures at different life stages. In humans, a possible association between modifications of menstrual cycle characteristics (e.g. length of the cycle, duration of menstrual bleeding) and sub-fecundity or spontaneous abortion has been observed. Alterations of ovarian cyclicity can therefore be definitely considered as an adverse health outcome. As a prerequisite for the EU REACH regulation to identify a substance as an endocrine disruptor and a SVHC, the proof has to be established that the substance can have deleterious health effects resulting from an endocrine mode of action. This review provides an overview of the currently available data allowing to conclude that the adverse effects of BPA exposure on ovarian cyclicity is mediated by an endocrine mode of action.
Published: 2018

11. PUMILIO/FOXP1 signaling drives expansion of hematopoietic stem/progenitor and leukemia cells

Author: Aurore Hattabi, Ayda Miri-Nezhad, Isabelle Vigon, Aissa Benyoucef, Fabio Michelet, Evelyne Lauret, François Guillonneau, Serge Fichelson, Cécile Naudin, Françoise Pflumio, Isabelle Dusanter-Fourt, INSERM U1016, Institut Cochin, Paris, France, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France, Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche (UMR) 8104, Paris, France, Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, DSV-IRCM-SCSR-LSHL, UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France, Inserm U967, Fontenay‐aux‐Roses cedex, France, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université Paris-Sud, UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France, Plateforme protéomique 3P5 [Institut Cochin] (3P5), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de recherche en Biologie Cellulaire (CRBM), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hematopoïèse et Cellules Souches (U362), Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 0301 basic medicine, Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21, Hematopoiesis and Stem Cells, [SDV]Life Sciences [q-bio], Immunology, RNA-binding protein, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Mice, SCID, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Biology, Biochemistry, Small hairpin RNA, 03 medical and health sciences, Mice, 0302 clinical medicine, Mice, Inbred NOD, [SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN], [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Animals, Humans, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Progenitor cell, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cell Proliferation, Mice, Knockout, Cell growth, Myeloid leukemia, RNA-Binding Proteins, Forkhead Transcription Factors, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Cell Biology, Hematology, Hematopoietic Stem Cells, Cell biology, Neoplasm Proteins, Repressor Proteins, Haematopoiesis, 030104 developmental biology, Leukemia, Myeloid, 030220 oncology & carcinogenesis, Cancer research, Neoplastic Stem Cells, Stem cell, Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Adult stem cell, Signal Transduction
Abstract: International audience; Key Points • The RNA regulators PUMILIO sustain HSPC and acute myeloid leukemia cell growth by upregulating FOXP1 expression through direct binding to 2 FOXP1-39UTR PUMILIO-binding elements. • FOXP1 mediates PUMILIO growth-promoting activities by repressing expression of p21 CIP1 and p27 KIP1 cell cycle inhibitors. RNA-binding proteins (RBPs) have emerged as important regulators of invertebrate adult stem cells, but their activities remain poorly appreciated in mammals. Using a short hairpin RNA strategy, we demonstrate here that the 2 mammalian RBPs, PUMILIO (PUM)1 and PUM2, members of the PUF family of posttranscriptional regulators, are essential for hematopoietic stem/progenitor cell (HSPC) proliferation and survival in vitro and in vivo upon reconstitution assays. Moreover, we found that PUM1/2 sustain myeloid leukemic cell growth. Through a proteomic approach, we identified the FOXP1 transcription factor as a new target of PUM1/2. Contrary to its canonical repressive activity, PUM1/2 rather promote FOXP1 expression by a direct binding to 2 canonical PUM responsive elements present in the FOXP1-39 untranslated region (UTR). Expression of FOXP1 strongly correlates with PUM1 and PUM2 levels in primary HSPCs and myeloid leukemia cells. We demonstrate that FOXP1 by itself supports HSPC and leukemic cell growth, thus mimicking PUM activities. Mechanis-tically, FOXP1 represses the expression of the p21 2CIP1 and p27 2KIP1 cell cycle inhibitors. Enforced FOXP1 expression reverses shPUM antiproliferative and proapoptotic activities. Altogether, our results reveal a novel regulatory pathway, underscoring a previously unknown and interconnected key role of PUM1/2 and FOXP1 in regulating normal HSPC and leukemic cell growth.
Published: 2017

12. Supramolecular Chitosan Micro-Platelets Synergistically Enhance Anti-Candida albicans Activity of Amphotericin B Using an Immunocompetent Murine Model

Author: Kawthar Bouchemal, Jean-Maurice Mallet, Christian Bories, Gilles Ponchel, Valérie Rouffiac, Martina Bombardi, Philippe M. Loiseau, Tiphany Grisin, Audrey Solgadi, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse (MBCIS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Imagerie par Résonance Magnétique Médicale et Multi-Modalités (IR4M), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Hôpital Bicêtre-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Laboratoire des biomolécules (LBM UMR 7203), Chimie Moléculaire de Paris Centre (FR 2769), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Département de Chimie - ENS Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie (PCPB), Institut Galien Paris-Sud (IGPS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: 0301 basic medicine, Antifungal Agents, Swine, Chemistry, Pharmaceutical, [SDV]Life Sciences [q-bio], Pharmaceutical Science, 02 engineering and technology, Pharmacology, Chitosan, Mice, chemistry.chemical_compound, Amphotericin B, Amphotericin B deoxycholate, Candida albicans, Pharmacology (medical), ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Mice, Inbred BALB C, biology, Candidiasis, Hydrogels, 021001 nanoscience & nanotechnology, Corpus albicans, 3. Good health, Drug Combinations, Biochemistry, Self-healing hydrogels, Molecular Medicine, Female, 0210 nano-technology, Deoxycholic Acid, Biotechnology, medicine.drug, Blood Platelets, alpha-Cyclodextrins, 030106 microbiology, Poloxamer, macromolecular substances, 03 medical and health sciences, medicine, Animals, IC50, Mucous Membrane, Organic Chemistry, technology, industry, and agriculture, biology.organism_classification, In vitro, Disease Models, Animal, chemistry, Nanoparticles
Abstract: The aim of this work is to design new chitosan conjugates able to self-organize in aqueous solution in the form of micrometer-size platelets. When mixed with amphotericin B deoxycholate (AmB-DOC), micro-platelets act as a drug booster allowing further improvement in AmB-DOC anti-Candida albicans activity. Micro-platelets were obtained by mixing oleoyl chitosan and α-cyclodextrin in water. The formulation is specifically-engineered for mucosal application by dispersing chitosan micro-platelets into thermosensitive pluronic® F127 20 wt% hydrogel. The formulation completely cured C. albicans vaginal infection in mice and had a superior activity in comparison with AmB-DOC without addition of chitosan micro-platelets. In vitro studies showed that the platelets significantly enhance AmB-DOC antifungal activity since the IC50 and the MIC90 decrease 4.5 and 4.8-times. Calculation of fractional inhibitory concentration index (FICI = 0.198) showed that chitosan micro-platelets act in a synergistic way with AmB-DOC against C. albicans. No synergy is found between spherical nanoparticles composed poly(isobutylcyanoacrylate)/chitosan and AmB-DOC. These results demonstrate for the first time the ability of flattened chitosan micro-platelets to have synergistic activity with AmB-DOC against C. albicans candidiasis and highlight the importance of rheological and mucoadhesive behaviors of hydrogels in the efficacy of the treatment.
Published: 2017

13. V(D)J recombination process and the Pre-B to immature B-cells transition are altered in Fanca−/− mice

Author: Virginie Firlej, Patrycja Pawlikowska, Filippo Rosselli, Thuy Vy Nguyen, Said Aoufouchi, Immunology-Hematology, Réparation et Transcription dans les cellules Souches (Equipe - U967 INSERM), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biologie et Génétique du Développement, Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)
Subjects: 0301 basic medicine, DNA End-Joining Repair, [SDV]Life Sciences [q-bio], Population, Receptors, Antigen, B-Cell, Biology, Immunoglobulin light chain, Article, Mice, 03 medical and health sciences, Fanconi anemia, medicine, Animals, education, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Homeodomain Proteins, B-Lymphocytes, education.field_of_study, Multidisciplinary, Fanconi Anemia Complementation Group A Protein, Precursor Cells, B-Lymphoid, V(D)J recombination, medicine.disease, Molecular biology, Fanconi Anemia Complementation Group Proteins, V(D)J Recombination, FANCA, FANC proteins, DNA-Binding Proteins, Fanconi Anemia, 030104 developmental biology, Immunoglobulin heavy chain, Immunoglobulin Light Chains, Chromosome breakage, Immunoglobulin Heavy Chains
Abstract: B-lymphocytes in the bone marrow (BM) must generate a functional B-cell receptor and overcome the negative selection induced by reactivity with autoantigens. Two rounds of DNA recombination are required for the production of functional immunoglobulin heavy (Ig-HCs) and light (LCs) chains necessary for the continuation of B-lymphocyte development in the BM. Both rounds depend on the joint action of recombination activating gene-1 (RAG-1) and RAG-2 endonucleases with the DNA non-homologous end-joining pathway. Loss of the FANC gene leads to the chromosome breakage and cancer predisposition syndrome Fanconi anemia. Because the FANC proteins are involved in certain aspects of the recombination process, we sought to determine the impact of the FANC pathway on the Ig diversification process using Fanca−/− mice. In this work we demonstrated that Fanca−/− animals have a mild B-cell differentiation defect characterized by a specific alteration of the IgM− to IgM+ transition of the B220low B-cell population. Pre-B cells from Fanca−/− mice show evidence of impaired kLC rearrangement at the level of the Vk-Jk junction. Furthermore, Fanca−/− mice showed a skewed Vκ gene usage during formation of the LCs Vk-Jk junctions. Therefore, the Fanca protein appears as a yet unidentified factor involved in the primary diversification of Ig.
Published: 2016
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14. Multifunctional Natural Killer Cell Engagers Targeting NKp46 Trigger Protective Tumor Immunity

Author: Béatrice Amigues, Frédéric Bosco, Hélène Rispaud-Blanc, Gwendoline Grondin, Romain Remark, Guillaume Habif, Ariane Morel, Stéphanie Cornen, Flavien Caraguel, Nadia Anceriz, Laurent Gauthier, Emilie Narni-Mancinelli, Alain Roussel, Cédric Cesari, Franceline Guillot, Audrey Blanchard-Alvarez, Melody Sapet, Sylvia Trichard, Yannis Morel, Benjamin Rossi, Eric Vivier, François Romagné, Sandrine Arrufat, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Innate Pharma, Architecture et fonction des macromolécules biologiques (AFMB), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Aix Marseille Université (AMU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Curie, Centre d'Immunologie de Marseille - Luminy (CIML), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut Curie [Paris], Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ANR-17-RHUS-0007,PIONEER,Precision Immuno-Oncology for advanced Non small cell lung cancer patients with PD-1 ICI Resistance(2017), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), and Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)
Subjects: Cytotoxicity, Immunologic, medicine.drug_class, medicine.medical_treatment, Biology, Monoclonal antibody, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Natural killer cell, Mice, 03 medical and health sciences, Antineoplastic Agents, Immunological, 0302 clinical medicine, Immune system, Cancer immunotherapy, Immunity, Antibodies, Bispecific, medicine, Animals, Antigens, Ly, Humans, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1, Neoplasms, Experimental, Tumor antigen, 3. Good health, Killer Cells, Natural, medicine.anatomical_structure, Immunoglobulin G, Cancer cell, Cancer research, biology.protein, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Antibody, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: Summary Over the last decade, various new therapies have been developed to promote anti-tumor immunity. Despite interesting clinical results in hematological malignancies, the development of bispecific killer-cell-engager antibody formats directed against tumor cells and stimulating anti-tumor T cell immunity has proved challenging, mostly due to toxicity problems. We report here the generation of trifunctional natural killer (NK) cell engagers (NKCEs), targeting two activating receptors, NKp46 and CD16, on NK cells and a tumor antigen on cancer cells. Trifunctional NKCEs were more potent in vitro than clinical therapeutic antibodies targeting the same tumor antigen. They had similar in vivo pharmacokinetics to full IgG antibodies and no off-target effects and efficiently controlled tumor growth in mouse models of solid and invasive tumors. Trifunctional NKCEs thus constitute a new generation of molecules for fighting cancer. Video Abstract
Published: 2019

15. Replication fork collapse is a major cause of the high mutation frequency at three-base lesion clusters

Author: Yuliya Sedletska, J. Pablo Radicella, Evelyne Sage, Centre de biophysique moléculaire (CBM), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Génotoxicologie et cycle cellulaire (GCC), Institut Curie [Paris]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Curie-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans (UO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: DNA Replication, Guanine, DNA Repair, DNA repair, DNA damage, Genome Integrity, Repair and Replication, Biology, Deoxyribonuclease (Pyrimidine Dimer), 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, Mutation Rate, Genetics, Humans, DNA Breaks, Double-Stranded, Mutation frequency, Uracil, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cell Line, Transformed, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Escherichia coli Proteins, 030302 biochemistry & molecular biology, Mutagenesis, DNA replication, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Base excision repair, DNA Replication Fork, Molecular biology, 3. Good health, chemistry, DNA, DNA Damage
Abstract: Unresolved repair of clustered DNA lesions can lead to the formation of deleterious double strand breaks (DSB) or to mutation induction. Here, we investigated the outcome of clusters composed of base lesions for which base excision repair enzymes have different kinetics of excision/incision. We designed multiply damaged sites (MDS) composed of a rapidly excised uracil (U) and two oxidized bases, 5-hydroxyuracil (hU) and 8-oxoguanine (oG), excised more slowly. Plasmids harboring these U-oG/hU MDS-carrying duplexes were introduced into Escherichia coli cells either wild type or deficient for DNA n-glycosylases. Induction of DSB was estimated from plasmid survival and mutagenesis determined by sequencing of surviving clones. We show that a large majority of MDS is converted to DSB, whereas almost all surviving clones are mutated at hU. We demonstrate that mutagenesis at hU is correlated with excision of the U placed on the opposite strand. We propose that excision of U by Ung initiates the loss of U-oG-carrying strand, resulting in enhanced mutagenesis at the lesion present on the opposite strand. Our results highlight the importance of the kinetics of excision by base excision repair DNA n-glycosylases in the processing and fate of MDS and provide evidence for the role of strand loss/replication fork collapse during the processing of MDS on their mutational consequences.
Published: 2013

16. Following transforming DNA in Helicobacter pylori from uptake to expression

Author: Corbinais, Christopher, Mathieu, Aurélie, Kortulewski, Thierry, Radicella, J. Pablo, Marsin, Stéphanie, Laboratoire de Recherche sur l'Instabilité Génétique (LRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Développement et évolution (DE), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institute of Cellular and Molecular Radiobiology, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], [SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2016

17. A threshold of endogenous stress is required to engage cellular response to protect against mutagenesis

Author: David Laurent, Elodie Dardillac, François Chevalier, Jordane Depagne, Anne Bravard, Bernard S. Lopez, Yannick Saintigny, J. Pablo Radicella, Sonia Hem, Institute of Cellular and Molecular Radiobiology, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Université Paris-Saclay, Institut Gustave Roussy (IGR), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Biochimie et Physiologie Moléculaire des Plantes (BPMP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Plateforme de Spectrométrie de Masse Protéomique - Mass Spectrometry Proteomics Platform (MSPP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro), Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Saintigny, Yannick, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), ANR14-CE10-0010-02, Université de Montpellier (UM)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), ProdInra, Archive Ouverte, Lopez, Bernard S, and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)
Subjects: 0301 basic medicine, Genome instability, Proteomics, irradiation aux rayons gamma, DNA repair, DNA damage, Cellular detoxification, mammalian-cells, Endogeny, cellule mammaire, CHO Cells, Biology, tumor cell, medicine.disease_cause, Article, Genomic Instability, 03 medical and health sciences, Cricetulus, gamma-irradiation, medicine, dna-bas damage, [SDV.BV]Life Sciences [q-bio]/Vegetal Biology, Animals, [SDV.BV] Life Sciences [q-bio]/Vegetal Biology, tumorigénèse, protéomique, cellule cancereuse, Genetics, Mutation, Vegetal Biology, Multidisciplinary, 030102 biochemistry & molecular biology, tumorigenesis, proteomics, Mutagenesis, Base excision repair, Cell biology, [SDV.TOX] Life Sciences [q-bio]/Toxicology, Oxidative Stress, 030104 developmental biology, [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, activation, Biologie végétale, DNA Damage, Thymidine
Abstract: Endogenous stress represents a major source of genome instability, but is in essence difficult to apprehend. Incorporation of labeled radionuclides into DNA constitutes a tractable model to analyze cellular responses to endogenous attacks. Here we show that incorporation of [3H]thymidine into CHO cells generates oxidative-induced mutagenesis, but, with a peak at low doses. Proteomic analysis showed that the cellular response differs between low and high levels of endogenous stress. In particular, these results confirmed the involvement of proteins implicated in redox homeostasis and DNA damage signaling pathways. Induced-mutagenesis was abolished by the anti-oxidant N-acetyl cysteine and plateaued, at high doses, upon exposure to L-buthionine sulfoximine, which represses cellular detoxification. The [3H]thymidine-induced mutation spectrum revealed mostly base substitutions, exhibiting a signature specific for low doses (GC > CG and AT > CG). Consistently, the enzymatic activity of the base excision repair protein APE-1 is induced at only medium or high doses. Collectively, the data reveal that a threshold of endogenous stress must be reached to trigger cellular detoxification and DNA repair programs; below this threshold, the consequences of endogenous stress escape cellular surveillance, leading to high levels of mutagenesis. Therefore, low doses of endogenous local stress can jeopardize genome integrity more efficiently than higher doses.
Published: 2016

18. TRIM33 switches off Ifnb1 gene transcription during the late phase of macrophage activation

Author: Ferri, Federica, Parcelier, Aude, Petit, Vanessa, Gallouet, Anne-Sophie, Lewandowski, Daniel, Dalloz, Marion, Van Den Heuvel, Anita, Kolovos, Petros, Soler, Eric, Squadrito, Mario Leonardo, De Palma, Michele, Davidson, Irwin, Rousselet, Germain, Romeo, Paul-Henri, Laboratoire de Recherche sur la Réparation et la Transcription dans les Cellules Souches (LRTS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Erasmus University Medical Center [Rotterdam] (Erasmus MC), Swiss Institute for Experimental Cancer Research - Lausanne (ISREC), Swiss Institute for Experimental Cancer Research, Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC), Université Louis Pasteur - Strasbourg I-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), La Ligue contre le Cancer (équipe labelisée)INCA (PL BIO 013031), ANR-12-BSV1-0001,TIF1GH,Rôle de TIF1gamma dans l'hématopoïèse(2012), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), and ANR-12-BSV1-0001,TIF1GH,Rôle de TIF1gamma dans l’hématopoïèse(2012)
Subjects: Male, Mice, Inbred C57BL, Mice, Gene Expression Regulation, Transcription, Genetic, Macrophages, [SDV]Life Sciences [q-bio], Animals, Female, Interferon-beta, Macrophage Activation, Article, Transcription Factors
Abstract: Despite its importance during viral or bacterial infections, transcriptional regulation of the interferon-β gene (Ifnb1) in activated macrophages is only partially understood. Here we report that TRIM33 deficiency results in high, sustained expression of Ifnb1 at late stages of toll-like receptor-mediated activation in macrophages but not in fibroblasts. In macrophages, TRIM33 is recruited by PU.1 to a conserved region, the Ifnb1 Control Element (ICE), located 15 kb upstream of the Ifnb1 transcription start site. ICE constitutively interacts with Ifnb1 through a TRIM33-independent chromatin loop. At late phases of lipopolysaccharide activation of macrophages, TRIM33 is bound to ICE, regulates Ifnb1 enhanceosome loading, controls Ifnb1 chromatin structure and represses Ifnb1 gene transcription by preventing recruitment of CBP/p300. These results characterize a previously unknown mechanism of macrophage-specific regulation of Ifnb1 transcription whereby TRIM33 is critical for Ifnb1 gene transcription shutdown., Transcriptional regulation of the interferon-β gene (Ifnb1) in macrophages is a critical immune event. Here, Ferri et al. show that, at late phases of macrophages activation, TRIM33 bound to a distal repressor element suppresses Ifnb1 transcription by preventing recruitment of CBP/p300.
Published: 2015

19. Control of developmentally primed erythroid genes by combinatorial co-repressor actions

Author: Stadhouders, Ralph, Cico, Alba, Stephen, Tharshana, Thongjuea, Supat, Kolovos, Petros, Baymaz, H. Irem, Yu, Xiao, Demmers, Jeroen, Bezstarosti, Karel, Maas, Alex, Barroca, Vilma, Kockx, Christel, Ozgur, Zeliha, van Ijcken, Wilfred, Arcangeli, Marie-Laure, Andrieu-Soler, Charlotte, Lenhard, Boris, Grosveld, Frank, Soler, Eric, Erasmus University Medical Center [Rotterdam] (Erasmus MC), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Computational Biology Unit [Bergen] (CBU), University of Bergen (UiB), Computational Regulatory Genomics, Imperial College London, Laboratoire d'Excellence : Biogenèse et pathologies du globule rouge (Labex Gr-Ex), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Sorbonne Paris Cité (USPC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Cell biology, Developmental Biology, Biochemistry, Molecular Genetics, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Computational Biology Unit, Bergen Center for Computational Science, University of Bergen (UIB), Service Cellules Souches et Radiation (SCSR), and Université Paris-Saclay-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], Molecular Sequence Data, Article, SELECTIVELY MODULATES APOPTOSIS, Mice, ACUTE MEGAKARYOBLASTIC LEUKEMIA, Erythroid Cells, MD Multidisciplinary, Animals, Humans, Nuclear Receptor Co-Repressor 1, Erythropoiesis, Nuclear Receptor Co-Repressor 2, Amino Acid Sequence, Science & Technology, Base Sequence, Tumor Suppressor Proteins, BREAST-CANCER CELLS, CHIP-SEQ, Gene Expression Regulation, Developmental, Nuclear Proteins, LIM Domain Proteins, Multidisciplinary Sciences, GENOME, DNA-Binding Proteins, Repressor Proteins, DIFFERENTIATION, INTERFERON REGULATORY FACTOR-2, COMPLEXES FUNCTION, Science & Technology - Other Topics, Carrier Proteins, Transcription Factors
Abstract: How transcription factors (TFs) cooperate within large protein complexes to allow rapid modulation of gene expression during development is still largely unknown. Here we show that the key haematopoietic LIM-domain-binding protein-1 (LDB1) TF complex contains several activator and repressor components that together maintain an erythroid-specific gene expression programme primed for rapid activation until differentiation is induced. A combination of proteomics, functional genomics and in vivo studies presented here identifies known and novel co-repressors, most notably the ETO2 and IRF2BP2 proteins, involved in maintaining this primed state. The ETO2–IRF2BP2 axis, interacting with the NCOR1/SMRT co-repressor complex, suppresses the expression of the vast majority of archetypical erythroid genes and pathways until its decommissioning at the onset of terminal erythroid differentiation. Our experiments demonstrate that multimeric regulatory complexes feature a dynamic interplay between activating and repressing components that determines lineage-specific gene expression and cellular differentiation., Conserved sets of transcription factors (TFs) regulate hematopoiesis. Here, Stadhouders et al. show that IRF2BP2 is a component of the LDB1 TF complex and together with its co-repressor ETO2, enhances transcriptional repression, which plays a crucial role at the erythroid progenitor stage.
Published: 2015

20. Phi-score: A cell-to-cell phenotypic scoring method for sensitive and selective hit discovery in cell-based assays

Author: Ricky Bhajun, Stéphanie Combe, Jean-Philippe Vert, Eric Sulpice, J. Pablo Radicella, Philippe Rouillier, Christian Lajaunie, Mélissa Mary, Xavier Gidrol, Anna Campalans, Frédéric Fer, Guillaume Pinna, Patricia Obeid, Laurent Guyon, Laboratoire de Biologie à Grande Échelle ( BGE - UMR S1038 ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Grenoble Alpes [Saint Martin d'Hères]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe, MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -INSTITUT CURIE, Centre de Bioinformatique ( CBIO ), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-PSL Research University ( PSL ), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule ( I2BC ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Cellules Souches et Radiations ( SCSR - U 967 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), This work was funded by grants from the Agence Nationale de la Recherche (Investissements d’avenir), the pôle de compétitivité MEDICEN and CEA. The screen was funded by a grant from the Association pour la Recherche sur le Cancer (n°PJA 20131200165 to JPR)., Laboratoire de Biologie à Grande Échelle (BGE - UMR S1038), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Cancer et génome: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe, Mines Paris - PSL (École nationale supérieure des mines de Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de Bioinformatique (CBIO), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-PSL Research University (PSL), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble (IRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes (UGA), Centre de Géosciences (GEOSCIENCES), PARi (PARI), Département Plateforme (PF I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Cellules Souches et Radiations (SCSR - U 967), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire d'Informatique, de Traitement de l'Information et des Systèmes (LITIS), Institut national des sciences appliquées Rouen Normandie (INSA Rouen Normandie), Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Normandie Université (NU)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Université Le Havre Normandie (ULH), Normandie Université (NU), PSL Research University (PSL)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, and Institut Curie
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], Phenotypic screening, Cell, Excision-Repair, Robust statistics, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Biology, Population Context, 01 natural sciences, Article, 03 medical and health sciences, RNA interference, medicine, Statistical-Methods, Hit selection, Primary cell, Pathways, Patterns, [ SDV.BIBS ] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Gene, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, Genetics, 0303 health sciences, Multidisciplinary, Scale RNAi Screens, Transfection, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], 0104 chemical sciences, 010404 medicinal & biomolecular chemistry, medicine.anatomical_structure
Abstract: Phenotypic screening monitors phenotypic changes induced by perturbations, including those generated by drugs or RNA interference. Currently-used methods for scoring screen hits have proven to be problematic, particularly when applied to physiologically relevant conditions such as low cell numbers or inefficient transfection. Here, we describe the Φ-score, which is a novel scoring method for the identification of phenotypic modifiers or hits in cell-based screens. Φ-score performance was assessed with simulations, a validation experiment and its application to gene identification in a large-scale RNAi screen. Using robust statistics and a variance model, we demonstrated that the Φ-score showed better sensitivity, selectivity and reproducibility compared to classical approaches. The improved performance of the Φ-score paves the way for cell-based screening of primary cells, which are often difficult to obtain from patients in sufficient numbers. We also describe a dedicated merging procedure to pool scores from small interfering RNAs targeting the same gene so as to provide improved visualization and hit selection.
Published: 2015

21. Cell Sorting of Neural Stem and Progenitor Cells from the Adult Mouse Subventricular Zone and Live-imaging of their Cell Cycle Dynamics

Author: Daynac, Mathieu, Morizur, Lise, Kortulewski, Thierry, Gauthier, Laurent R, Ruat, Martial, Mouthon, Marc-André, Boussin, François D, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut des Neurosciences de Paris-Saclay (Neuro-PSI), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut des Neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP)
Subjects: Neurogenesis, General Chemical Engineering, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, FACS, Mice, Transgenic, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, cell cycle, Mice, Neural Stem Cells, Lateral Ventricles, Animals, Cell Proliferation, Neurons, FUCCI, time-lapse video microscopy, General Immunology and Microbiology, [SDV.NEU.PC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Psychology and behavior, General Neuroscience, Cell Cycle, subventricular zone, [SDV.NEU.SC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Cognitive Sciences, Flow Cytometry, Olfactory Bulb, nervous system, Issue 103, neural stem and progenitor cells, Neuroscience
Abstract: International audience; Neural stem cells (NSCs) in the subventricular zone of the lateral ventricles (SVZ) sustain olfactory neurogenesis throughout life in the mammalian brain. They successively generate transit amplifying cells (TACs) and neuroblasts that differentiate into neurons once they integrate the olfactory bulbs. Emerging fluorescent activated cell sorting (FACS) techniques have allowed the isolation of NSCs as well as their progeny and have started to shed light on gene regulatory networks in adult neurogenic niches. We report here a cell sorting technique that allows to follow and distinguish the cell cycle dynamics of the above-mentioned cell populations from the adult SVZ with a LeX/EGFR/CD24 triple staining. Isolated cells are then plated as adherent cells to explore in details their cell cycle progression by time-lapse video microscopy. To this end, we use transgenic Fluorescence Ubiquitination Cell Cycle Indicator (FUCCI) mice in which cells are red-fluorescent during G1 phase due to a G1 specific red-Cdt1 reporter. This method has recently revealed that proliferating NSCs progressively lengthen their G1 phase during aging, leading to neurogenesis impairment. This method is easily transposable to other systems and could be of great interest for the study of the cell cycle dynamics of brain cells in the context of brain pathologies.
Published: 2015

22. The nuclease activities of both the Smr domain and an additional LDLK motif are required for an efficient anti-recombination function of H elicobacter pylori MutS2

Author: Damke, Prashant, Dhanaraju, Rajkumar, Marsin, Stéphanie, Radicella, Juan Pablo, Rao, Desirazu, Department of Biochemistry [Bangalore, India], Indian Institute of Science [Bangalore] (IISc Bangalore), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Laboratoire de Recherche sur l'Instabilité Génétique (LRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], [SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM]
Abstract: International audience
Published: 2015

23. The prion protein is critical for DNA repair and cell survival after genotoxic stress

Author: Frédéric Auvré, Zhou Xu, J. Pablo Radicella, Jacqueline Bernardino-Sgherri, Anne Bravard, Capucine Dehen, Olivier Etienne, Damiano Fantini, Jean-Philippe Deslys, François D. Boussin, Ludmilla Sissoëff, Gianluca Tell, Mathieu Daynac, Emmanuel Comoy, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Biologie Computationnelle et Quantitative = Laboratory of Computational and Quantitative Biology (LCQB), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CEA [Fontenay-aux-Roses] (UGRA / SETA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institut des Maladies Emergentes et des Thérapies Innovantes (IMETI), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Transcriptional Activation, DNA Repair, DNA repair, DNA damage, Cell Survival, Prions, animal diseases, [SDV]Life Sciences [q-bio], Genotoxic Stress, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Biology, Genome Integrity, Repair and Replication, Prion Proteins, PRNP, Cell Line, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, Mice, 0302 clinical medicine, Transcription (biology), Genetics, DNA-(Apurinic or Apyrimidinic Site) Lyase, Animals, Humans, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, Cell Nucleus, Neurons, 0303 health sciences, Brain, Base excision repair, Methyl Methanesulfonate, DNA-(apurinic or apyrimidinic site) lyase, Molecular biology, nervous system diseases, Mice, Inbred C57BL, chemistry, 030217 neurology & neurosurgery, DNA, Mutagens
Abstract: The prion protein (PrP) is highly conserved and ubiquitously expressed, suggesting that it plays an important physiological function. However, despite decades of investigation, this role remains elusive. Here, by using animal and cellular models, we unveil a key role of PrP in the DNA damage response. Exposure of neurons to a genotoxic stress activates PRNP transcription leading to an increased amount of PrP in the nucleus where it interacts with APE1, the major mammalian endonuclease essential for base excision repair, and stimulates its activity. Preventing the induction of PRNP results in accumulation of abasic sites in DNA and impairs cell survival after genotoxic treatment. Brains from Prnp(-/-) mice display a reduced APE1 activity and a defect in the repair of induced DNA damage in vivo. Thus, PrP is required to maintain genomic stability in response to genotoxic stresses.
Published: 2015

24. Smoothened, Stem Cell Maintenance and Brain Diseases

Author: Martial Ruat, Hélène Faure, Mathieu Daynac, Institut des Neurosciences Paris-Saclay (NeuroPSI), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Martial Ruat, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut des Neurosciences de Paris-Saclay (Neuro-PSI), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: Patched, [SDV.NEU.NB]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, Subventricular zone, Subgranular zone, 03 medical and health sciences, Lateral ventricles, Clinical trials, 0302 clinical medicine, medicine, Sonic hedgehog, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, [SDV.NEU.PC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Psychology and behavior, biology, Dentate gyrus, [SDV.NEU.SC]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Cognitive Sciences, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Astrocytes, embryonic structures, biology.protein, Stem cell, Smoothened, Neuroscience, Hedgehog, 030217 neurology & neurosurgery, Medulloblastoma
Abstract: International audience; The Smoothened (Smo) receptor is a key transducer of the Sonic Hedgehog (Shh) signaling pathway in the brain. Recent studies in rodents have highlighted its major role in the maintenance of neural stem and progenitor cells in the two main neurogenic niches of the adult brain: the subventricular zone of the lateral ventricles and the subgranular zone of the dentate gyrus in the hippocampus. Smo may also regulate brain responses to various injuries, and its modulation in the primary cilia of brain cells is essential for regulating Shh signals. Recent clinical trials have underlined the therapeutic value of some Smo antagonists for the treatment of Hedgehog-linked medulloblastomas. Here, we review recent findings on the roles of Smo in the adult brain, and unravel research on the clinical implications for the treatment of brain diseases, that are increasingly under investigation.
Published: 2014

25. Integrative rodent models for assessing male reproductive toxicity of environmental endocrine active substances

Author: Gabriel Livera, Marie-Chantal Canivenc-Lavier, Florence Eustache, Jacques Auger, Virginie Rouiller-Fabre, Service d'Histologie-Embryologie, Biologie de la Reproduction (CECOS Paris Cochin), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service d’Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Biologie de la Reproduction/CECOS, Hôpital Jean Verdier [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), DSV Direction des Sciences du Vivant, IRCM Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire, SCSR, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Sorbonne Paris Cite, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Auger, Jacques, CHU Cochin [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Hôpital Jean Verdier [Bondy], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Service d'Histologie-Embryologie, Biologie de la Reproduction ( CECOS ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Cochin [AP-HP], Hôpital Jean Verdier, Institut Cochin ( UM3 (UMR 8104 / U1016) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut Cochin ( UMR_S567 / UMR 8104 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ), Cellules Souches et Radiations ( SCSR - U 967 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] ( CSGA ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Hôpital Cochin [AP-HP]
Subjects: Male, Rodent, [ SDV.BDLR.RS ] Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, Biodiversité et Ecologie, gonad in culture, endocrine active substance, endocrine disruptor, exposure, low dose, mixture, mouse, rat, rodent, strain, Endocrine Disruptors, lcsh:RC870-923, Mammalian reproduction, Human reproduction, bisphenol-A, Testis, Oxazoles, Organism, Ecology, Reproduction, Low dose, General Medicine, Spermatozoa, in-utero, cell development, Models, Animal, Reproductive toxicity, phthalate, Urology, Computational biology, Reproduction sexuée, Biology, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, Biodiversity and Ecology, mouse fetal testis, Fetus, Organ Culture Techniques, biology.animal, Sexual reproduction, Animals, Humans, Endocrine system, human sperm, disruptor vinclozolin, sprague-dawley, [ SDE.BE ] Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology, Invited Review, Environmental Exposure, lcsh:Diseases of the genitourinary system. Urology, [SDE.BE]Environmental Sciences/Biodiversity and Ecology, Reproductive effects
Abstract: In the present review, we first summarize the main benefits, limitations and pitfalls of conventional in vivo approaches to assessing male reproductive structures and functions in rodents in cases of endocrine active substance (EAS) exposure from the postulate that they may provide data that can be extrapolated to humans. Then, we briefly present some integrated approaches in rodents we have recently developed at the organism level. We particularly focus on the possible effects and modes of action (MOA) of these substances at low doses and in mixtures, real-life conditions and at the organ level, deciphering the precise effects and MOA on the fetal testis. It can be considered that the in vivo experimental EAS exposure of rodents remains the first choice for studies and is a necessary tool (together with the epidemiological approach) for understanding the reproductive effects and MOA of EASs, provided the pitfalls and limitations of the rodent models are known and considered. We also provide some evidence that classical rodent models may be refined for studying the multiple consequences of EAS exposure, not only on the reproductive axis but also on various hormonally regulated organs and tissues, among which several are implicated in the complex process of mammalian reproduction. Such models constitute an interesting way of approaching human exposure conditions. Finally, we show that organotypic culture models are powerful complementary tools, especially when focusing on the MOA. All these approaches have contributed in a combinatorial manner to a better understanding of the impact of EAS exposure on human reproduction.
Published: 2014

26. Spermatogonial stem cell quest: nanos2, marker of a sub-population of undifferentiated A spermatogonia in trout testis

Author: Bellaïche, Johanna, Lareyre, Jean-Jacques, Cauty, Chantal, Yano, Ayaka, Allemand, Isabelle, Le Gac, Florence, Laboratoire de Physiologie et Génomique des Poissons (LPGP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES), Ouest Génopole, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), French National Research Agency (CRB ANIM) [ANR11 INBS-0003], French Ministry of Research and Technology, ANR-11-INBS-0003,CRB-Anim,Réseau de Centres de Ressources Biologiques pour les animaux domestiques(2011), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Rennes (UR), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: Male, Mammals, spermatogonial stem cells, endocrine system, Embryo, Nonmammalian, teleost, urogenital system, Reproduction, Nitric Oxide Synthase Type II, RNA-Binding Proteins, Cell Differentiation, [SDV.BDLR]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology, nanos2, testis, Spermatogonia, spermatogenesis, Evolution, Molecular, stem cells, Oncorhynchus mykiss, gene expression, Animals, fish reproduction, Biomarkers, reproductive and urinary physiology
Abstract: Supplementary Data; Continuous or cyclic production of spermatozoa throughout life in adult male vertebrate depends on a sub-population of undifferentiated germ cells acting as spermatogonial stem cells (SSCs). What makes these cells self-renew or differentiate is barely understood, in particular in non-mammalian species including fish. In the highly seasonal rainbow trout, at the end of the annual spermatogenetic cycle, tubules of the spawning testis contain only spermatozoa with the exception of scarce undifferentiated spermatogonia that remain on the tubular wall, which will support the next round of spermatogenesis. Taking advantage of this model, we identified putative SSCs in fish testis using morphological, molecular and functional approaches. In all stages, large spermatogonia with ultrastructural characteristics of germinal stem cells were found, isolated or in doublet. Trout homologs of SSC and/or immature progenitor markers in mammals, nanos2 and nanos3, pou2, plzf and piwil2, were preferentially expressed in the prepubertal testis and in the undifferentiated A spermatogonia populations purified by centrifugal elutriation. This expression profile strongly suggests that these genes are functionally conserved between fish and mammals. Moreover, transplantation into embryonic recipients of the undifferentiated spermatogonial cells demonstrated their high 'stemness' efficiency in terms of migration into gonads and ability to give functional gametes. Interestingly, we show that nanos2 expression was restricted to a sub-population of undifferentiated spermatogonia (less than 20%) present as isolated cells or in doublet in the juvenile and in the maturing trout testis. In contrast, nanos2 transcript was detected in all the undifferentiated spermatogonia remaining in the spawning testis. Plzf was also immuno-detected in A-Spg from spawning testis, which reinforces the idea that these cells are stem cells. From those results, we hypothesize that the subset of undifferentiated A spermatogonia expressing nanos2 transcript are putative SSC in trout.
Published: 2014

27. Direct and indirect consequences on gene expression of a thyroid hormone receptor alpha 1 mutation restricted to Sertoli cells

Author: Chatonnet, Fabrice, Livera, Gabriel, Fumel, Betty, Fouchécourt, Sophie, Flamant, Frederic, Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon (IGFL), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), TimeOfLife2 ANR program, Thyrogenomic2 ANR program, École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: endocrine system, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT]
Abstract: Thyroid hormone is required for the timely transition of Sertoli cells from proliferative to differentiating and maturing. This transition takes place during a critical developmental period in mammals, which in mice is the first post-natal week. In order to identify the underlying molecular mechanisms of this differentiation process, we used Cre/loxP technology to selectively block the function of the thyroid hormone receptor TR1 in Sertoli cells. We then used RNA-seq to analyze the changes in gene expression induced in the post-natal testis. This differential analysis provides genetic clues to the initial testicular defects resulting from disrupted thyroid hormone signaling, and suggests that Sertoli cells influence germ cells soon after their birth.
Published: 2014

28. Depletion of the p43 Mitochondrial T3 Receptor Increases Sertoli Cell Proliferation in Mice

Author: Sophie Fouchécourt, François Casas, Gabriel Livera, Anne-Simone Parent, Betty Fumel, Stéphanie Roy, Florian Guillou, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Développement des Gonades, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Unité de Neuroendocrinologie Développementale, Université de Liège, Différenciation Cellulaire et Croissance (DCC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2), Agence Nationale pour la Recherche, 'Biodiversité, évolution des écosystemes, écosystemes productifs, agronomie' (SF, FG), Institut national de la recherche agronomique (FG, SF, FC) and a fellowship Région Centre (BF), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Dynamique Musculaire et Métabolisme (DMEM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Montpellier (UM), and ProdInra, Archive Ouverte
Subjects: Male, récepteur mitochondrial, sperme, lcsh:Medicine, Sertoli cell proliferation, Receptors, Cytoplasmic and Nuclear, Cell Cycle Proteins, souris, Mitochondrion, histologie, microscopie électronique à transmission, Mice, 0302 clinical medicine, Testis, Protein Isoforms, lcsh:Science, Inner mitochondrial membrane, Receptor, Mice, Knockout, 0303 health sciences, Multidisciplinary, Cell Cycle, Organ Size, rt pcr quantitative, Cell cycle, Sertoli cell, Cell biology, Mitochondria, medicine.anatomical_structure, 030220 oncology & carcinogenesis, testicule, Female, Autre (Sciences du Vivant), Research Article, Thyroid Hormone Receptors alpha, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], endocrine system, expression génique, Biology, 03 medical and health sciences, FGF9, medicine, Animals, 030304 developmental biology, Cell Proliferation, western blot, Sertoli Cells, [SDV.OT] Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], Cell growth, urogenital system, lcsh:R, extraction d'arn, Molecular biology, Gene Expression Regulation, lcsh:Q, cellule de sertoli, Gene Deletion
Abstract: Among T3 receptors, TRα1 is ubiquitous and its deletion or a specific expression of a dominant-negative TRα1 isoform in Sertoli cell leads to an increase in testis weight and sperm production. The identification of a 43-kDa truncated form of the nuclear receptor TRα1 (p43) in the mitochondrial matrix led us to test the hypothesis that this mitochondrial transcription factor could regulate Sertoli cell proliferation. Here we report that p43 depletion in mice increases testis weight and sperm reserve. In addition, we found that p43 deletion increases Sertoli cell proliferation in postnatal testis at 3 days of development. Electron microscopy studies evidence an alteration of mitochondrial morphology observed specifically in Sertoli cells of p43-/- mice. Moreover, gene expression studies indicate that the lack of p43 in testis induced an alteration of the mitochondrial-nuclear cross-talk. In particular, the up-regulation of Cdk4 and c-myc pathway in p43-/- probably explain the extended proliferation recorded in Sertoli cells of these mice. Our finding suggests that T3 limits post-natal Sertoli cell proliferation mainly through its mitochondrial T3 receptor p43.
Published: 2013

29. Rapid inactivation and proteasome-mediated degradation of OGG1 contribute to the synergistic effect of hyperthermia on genotoxic treatments

Author: Damiano Fantini, Eva Moritz, J. Pablo Radicella, Rachel Amouroux, Anna Campalans, Frédéric Auvré, Bernd Epe, Anne Bravard, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Centre de recherche du CEA/DSV/iBiTec-S/SIMOPRO, Laboratoire de Recherche sur l'Instabilité Génétique (LRIG), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Institute of Cellular and Molecular Radiobiology, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: Hyperthermia, Proteasome Endopeptidase Complex, Pyrrolidines, DNA Repair, DNA repair, Ubiquitin-Protein Ligases, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Biochemistry, DNA Glycosylases, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Ubiquitin, Enzyme Stability, medicine, Humans, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Cell Proliferation, 030304 developmental biology, Cell Nucleus, 0303 health sciences, Photosensitizing Agents, biology, Cell growth, Ubiquitination, Cell Biology, Base excision repair, medicine.disease, Molecular biology, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM], Protein Transport, Proteasome, chemistry, DNA glycosylase, 030220 oncology & carcinogenesis, Proteolysis, Cancer research, biology.protein, Heat-Shock Response, Quinolizines, DNA, DNA Damage, HeLa Cells
Abstract: Inhibition of DNA repair has been proposed as a mechanism underlying heat-induced sensitization of tumour cells to some anticancer treatments. Base excision repair (BER) constitutes the main pathway for the repair of DNA lesions induced by oxidizing or alkylating agents. Here, we report that mild hyperthermia, without toxic consequences per se, affects cellular DNA glycosylase activities, thus impairing BER. Exposure of cells to mild hyperthermia leads to a rapid and selective inactivation of OGG1 (8-oxoguanine DNA glycosylase) associated with the relocalisation of the protein into a detergent-resistant cellular fraction. Following its inactivation, OGG1 is ubiquitinated and directed to proteasome-mediated degradation, through a CHIP (C-terminus of HSC70-interacting protein) E3 ligase-mediated process. Moreover, the residual OGG1 accumulates in the perinuclear region leading to further depletion from the nucleus. As a consequence, HeLa cells subjected to hyperthermia and exposed to a genotoxic treatment have a reduced capacity to repair OGG1 cognate base lesions and an enhanced cell growth defect. The partial alleviation of this response by OGG1 overexpression indicates that heat-induced glycosylase inactivation contributes to the synergistic effect of hyperthermia on genotoxic treatments. Taken together, our results suggest that OGG1 inhibition contributes to heat-induced chemosensitisation of cells and could lay the basis for new anticancer therapeutic protocols that include hyperthermia.
Published: 2013

30. Mechanisms of action of endocrine disruptors bisphenol A and phthalates on the fetal testis development

Author: N'Tumba-Byn, Thierry, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université Paris Sud - Paris XI, Virginie Rouiller-Fabre, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: [SDV.SA]Life Sciences [q-bio]/Agricultural sciences, Ppar, Phtalate, Stra8, Foetus, DES, Cellules germinales, Différence inter-espèces, Leydig cell, Fetus, Bisphenol A, Culture organotypique, Phthalate, Humain, Species difference, Cellules de Leydigl, Germ cell, Organotypic culture, Human, Mehp
Abstract: For several years, an increase in the incidence of pathologies connected to the male reproductive functions has been described in numerous studies. These anomalies are classified under the term “testicular dysgenesis syndrome”. This syndrome might find its origins in the deleterious effects of environmental pollutants on the testis development in fetal period. Among theses environmental pollutants, phthalates and bisphenol A (BPA) are the most produced plasticizers found in products of common use. Many studies were performed in order to determine their effects, and allowed to classify them as endocrine disruptors because of their reprotoxic effects. My thesis work is a study of the effects of these two endocrine disruptors on the fetal testis development.Our first study focuses on the effects of BPA on the fetal testis development. Using the organotypic culture model, we developed our study in three species: rat, mouse and human. We demonstrated that BPA decreases the testosterone secretion in the human fetal testis from a 10-8M concentration, while in rat and mouse the testosterone secretion is only affected by 10-5M BPA. We also demonstrated a decreased Insl-3 gene expression, in the same conditions. These results allowed us to evidence a difference of sensibility between species. To understand the mechanisms involved in the BPA toxic effect, we compared it with the effect of DES, another endocrine disruptor with estrogenic activity. Unlike BPA, DES decreases the fetal testosterone secretion in rodents and not in human. This result suggests the involvement of two different signalisation pathways for these two xenoestrogens. This hypothesis is reinforced by the study that we performed in mice invalidated for the estrogen receptor ERα. In those mice, the anti-androgenic effect of BPA is maintained, unlike DES effect.In parallel, we investigated the mechanisms of action of phtalates and particularly of their most prevalent active metabolite, the MEHP (mono-2-ethyl-hexyl phthalate). Following previous studies performed in our laboratory concerning the effects of MEHP, we intended to understand the mechanisms by which MEHP induces the apoptosis in male germ cells. We evidenced an increase in Stra8 gene expression in MEHP treated germ cells. This result suggests that MEHP might induce a wrong differentiation in male germ cells. Furthermore, we investigated the receptors and the signalisation pathway activated by MEHP. We observe that PPARα and PPARγ receptors agonists induce the same phenotypes as MEHP, namely an increase in the apoptosis and in Stra8 gene expression in germ cells.; Depuis plusieurs années, un nombre conséquent d’études décrivent une augmentation de l’incidence de pathologies liées à la fonction de reproduction masculine. Ces anomalies ont été regroupées sous le terme de « syndrome de dysgénésie testiculaire ». Ce syndrome aurait pour origine les effets délétères de polluants environnementaux sur le développement du testicule en période fœtale. Parmi ces polluants environnementaux, les phtalates et le bisphénol A (BPA) sont les plastifiants les plus produits et les plus répandus dans les objets de consommation courante. De nombreuses études leur sont consacrées et ont permis de les classer au rang de perturbateurs endocriniens en mettant notamment en cause leurs effets reprotoxiques. Mon travail de thèse est une étude des effets de ces deux perturbateurs endocriniens sur le développement du testicule fœtal.Nous avons réalisé une première étude concernant les effets du BPA sur le développement du testicule fœtal. Grâce au modèle de culture organotypique, nous avons développé notre étude dans trois espèces : le rat, la souris et l’Homme. Nous démontrons que le BPA diminue la sécrétion de testostérone dans le testicule fœtal humain à partir d’une concentration de 10-8M, alors que chez le rat et la souris, la sécrétion de testostérone n’est affectée qu’à partir de 10-5M de BPA. Nous avons également démontré une diminution de l’expression du gène de l’Insl-3, dans ces mêmes conditions. Ceci nous a permis de mettre en évidence une différence de sensibilité entre les espèces. Pour tenter de comprendre les mécanismes par lesquels le BPA exerce son effet toxique, nous avons comparé ses effets à ceux du DES, autre perturbateur endocrinien œstrogénomimétique. Contrairement au BPA, le DES diminue la sécrétion de testostérone fœtale chez les rongeurs, et non chez l’Homme. Ce résultat suggère l’implication de deux voies de signalisation différentes pour ces deux xéno-œstrogènes. Cette hypothèse est d’ailleurs renforcée par l’étude que nous avons SourceMécanismes d’action des perturbateurs endocriniens bisphénol A et phtalates sur le développement du testicule fœtal / par Thierry N’Tumba-Byn ; sous la direction de Virginie Rouiller-Fabre, Université Paris Sud, 2013 [Thèse de Biologie de la Reproduction et du Développement]réalisée sur des souris invalidées pour le récepteur des œstrogènes ERα, dans lesquelles l’effet anti-androgénique du BPA persiste, contrairement à celui du DES.Parallèlement, nous avons recherché les mécanismes d’action des phtalates et de leur métabolite actif le plus répandu, le MEHP (mono-2-éthyl-hexyl phtalate). Dans la continuité de plusieurs travaux réalisés dans notre laboratoire sur les effets du MEHP, nous avons tenté de comprendre les mécanismes par lesquels le MEHP induit un effet pro-apoptotique dans les cellules germinales mâles. Nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression du gène Stra8 dans les cellules germinales traitées au MEHP. Ce résultat nous suggère que le MEHP pourrait induire une différenciation erronée des cellules germinales mâles. De plus, nous avons recherché les récepteurs et la voie de signalisation activée par le MEHP. Nous observons que les agonistes des récepteurs PPARα et de PPARγ entrainent dans les cellules germinales les mêmes phénotypes que le MEHP, à savoir une augmentation du taux d’apoptose et de l’expression du gène Stra8.
Published: 2013

31. Metformin exposure affects human and mouse fetal testicular cells

Author: V. Rouiller-Fabre, René Habert, René Frydman, Nelly Frydman, Pauline Tartarin, Pascal Froment, D. Moison, Charlotte Lécureuil, Emmanuelle Guibert, Samantha Pozzi, Joëlle Dupont, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de gynécologie-obstétrique, médecine de la reproduction [Béclère], Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Antoine Béclère, Centro Oncologico Modenese, Policlinico di Modena, Sciences Analytiques, Bioanalytiques, Diagnostic et Miniaturisation (SABDM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de recherche sur la biologie de l'insecte UMR7261 (IRBI), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ministere de l'Enseignement Superieur et de la Recherche, Universite Paris Diderot-Paris 7, Commissariat à l'énergie atomique (CEA), Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA) and was a part of the national programme, FERTiNERGY, funded by the French National Research Agency, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: Male, steroidogenesis, endocrine system diseases, Organogenesis, Mice, 0302 clinical medicine, Pregnancy, Testis, Testosterone, 0303 health sciences, education.field_of_study, 030219 obstetrics & reproductive medicine, Leydig cell, Rehabilitation, Obstetrics and Gynecology, Gene Expression Regulation, Developmental, Organ Size, Polycystic ovary, 3. Good health, Metformin, Gestational diabetes, medicine.anatomical_structure, Prenatal Exposure Delayed Effects, Female, medicine.drug, medicine.medical_specialty, Population, Mice, Inbred Strains, Biology, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, Insulin resistance, Organ Culture Techniques, Internal medicine, medicine, Animals, Humans, Hypoglycemic Agents, RNA, Messenger, education, 030304 developmental biology, Cell Proliferation, Fetus, medicine.disease, Embryo, Mammalian, fetal testis, Endocrinology, Reproductive Medicine, Animals, Newborn, metformin
Abstract: background: Metformin is a drug used in the treatment of diabetes and of some disorders related to insulin resistance, such as polycystic ovary syndrome. Gestational diabetes can cause complications for both mother and child, and some studies have shown a beneficial effect of metformin during pregnancy without an increase in perinatal complications. However, the effects on the gonads have not been properly studied. Here we investigated the effect of metformin administered during pregnancy on the development and function of the fetal testis. methods: A dual approach in vitro and in vivo using human and mouse models was chosen. Cultures of human and murine organotypic testes were made and in vivo embryonic testes were analysed after oral administration of metformin to pregnant mice. results: In human and mouse organotypic cultures in vitro, metformin decreased testosterone secretion and mRNA expression of the main factors involved in steroid production. In vitro, the lowest observed effect concentration (LOEC) on testosterone secretion was 50 mM in human, whereas it was 500 mM in mouse testis. Lactate secretion was increased in both human and mouse organotypic cultures with the same LOEC at 500 mM as observed in other cell culture models after metformin stimulation. In vivo administration of metformin to pregnant mice reduced the testicular size of the fetal and neonatal testes exposed to metformin during intrauterine life. Although the number of germ cells was not affected by the metformin treatment, the number of Sertoli cells, the nurse cells of germ cells, was slightly yet significantly reduced in both periods (fetal period: P ¼ 0.007; neonatal period: P ¼ 0.03). The Leydig cell population, which produces androgens, and the testosterone content were diminished only in the fetal period at 16 days post-coitum. conclusions: This study showed a potentially harmful effect of metformin treatment on the development of the fetal testis and should encourage future human epidemiological studies.
Published: 2012

32. Thyroid hormone limits postnatal Sertoli cell proliferation in vivo by activation of its alpha1 isoform receptor (TRalpha1) present in these cells and by regulation of Cdk4/JunD/c-myc mRNA levels in mice

Author: Fumel, Betty, Guerquin, Marie-Justine, Livera, Gabriel, STAUB, Christophe, Magistrini, Michèle, Gauthier, Christophe, Flamant, Frédéric, Guillou, Florian Jean Louis, Fouchecourt, Sophie, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), UE 1297 Unité Expérimentale de Physiologie Animale de l'Orfrasière, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Physiologie Animale et Systèmes d'Elevage (PHASE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Unité Expérimentale de Physiologie Animale de l'Orfrasière (UE PAO), UMR 5665, École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, INSERM, ANR (Agence Nationale pour la Recherche), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Unité Expérimentale de Physiologie Animale de l‘Orfrasiére (UE PAO), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)
Subjects: sertoli cell, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], tralpha1, t3
Abstract: Hypo- and hyperthyroidism alter testicular functions in the young. Among T3 receptors, TRalpha1 is ubiquitous, and its previously described knockout leads to an increase in testis weight and sperm production. We tested, for the first time, the hypothesis that TRalpha1-dependent regulation of Sertoli cell (SC) proliferation was directly regulated by TRalpha1 present in these cells. Thus, after crossing with the AMH-Cre line, we generated and analyzed a new line that expressed a dominant-negative TRalpha1 isoform (TRalpha(AMI)) in SCs only. So-called TRalpha(AMI)-SC (TRalpha(AMI/+) Cre(+)) mice exhibited similar phenotypic features to the knockout line: heavier testicular weight and higher sperm reserve, in comparison with their adequate controls (TRalpha(AMI/+) Cre(-)). SC density increased significantly as a result of a higher proliferative index at ages Postnatal Day (P) 0 and P3. When explants of control testes were cultured (at age P3), a significant decrease in the proliferation of SCs was observed in response to an excess of T3. This response was not observed in the TRalpha(AMI)-SC and knockout lines. Finally, when TRalpha(AMI) is present in SCs, the phenotype observed is similar to that of the knockout line. This study demonstrates that T3 limits postnatal SC proliferation by activation of TRalpha1 present in these cells. Moreover, quantitative RT-PCR provided evidence that regulation of the Cdk4/JunD/c-myc pathway was involved in this negative control.
Published: 2012

33. Unexpected role for Helicobacter pylori DNA polymerase I as a source of genetic variability

Author: María-Victoria García-Ortíz, Thomas A. Kunkel, J. Pablo Radicella, Mercedes E. Arana, Raphael Guerois, Didier Gasparutto, Stéphanie Marsin, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Laboratoire Lésions des Acides Nucléiques (LAN), Service de Chimie Inorganique et Biologique (SCIB - UMR E3), Institut Nanosciences et Cryogénie (INAC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Nanosciences et Cryogénie (INAC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Systèmes membranaires, photobiologie, stress et détoxification (SMPSD - UMR 8221), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Nanosciences et Cryogénie (INAC), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Grenoble Alpes (UGA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: DNA Replication, DNA, Bacterial, Exonucleases, Cancer Research, DNA Repair, DNA polymerase, DNA repair, DNA polymerase II, QH426-470, Biochemistry, Microbiology, DNA polymerase delta, Genomic Instability, 03 medical and health sciences, Genetic Mutation, Genetics, Gram Negative, Biology, Molecular Biology, Genetics (clinical), Ecology, Evolution, Behavior and Systematics, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, DNA clamp, Helicobacter pylori, biology, 030306 microbiology, DNA replication, Genetic Variation, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, DNA, Processivity, DNA Polymerase I, [SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, Bacterial Pathogens, 3. Good health, Nucleic acids, Phenotype, Mutagenesis, biology.protein, DNA polymerase I, Sequence Alignment, Genome, Bacterial, Research Article
Abstract: Helicobacter pylori, a human pathogen infecting about half of the world population, is characterised by its large intraspecies variability. Its genome plasticity has been invoked as the basis for its high adaptation capacity. Consistent with its small genome, H. pylori possesses only two bona fide DNA polymerases, Pol I and the replicative Pol III, lacking homologues of translesion synthesis DNA polymerases. Bacterial DNA polymerases I are implicated both in normal DNA replication and in DNA repair. We report that H. pylori DNA Pol I 5′- 3′ exonuclease domain is essential for viability, probably through its involvement in DNA replication. We show here that, despite the fact that it also plays crucial roles in DNA repair, Pol I contributes to genomic instability. Indeed, strains defective in the DNA polymerase activity of the protein, although sensitive to genotoxic agents, display reduced mutation frequencies. Conversely, overexpression of Pol I leads to a hypermutator phenotype. Although the purified protein displays an intrinsic fidelity during replication of undamaged DNA, it lacks a proofreading activity, allowing it to efficiently elongate mismatched primers and perform mutagenic translesion synthesis. In agreement with this finding, we show that the spontaneous mutator phenotype of a strain deficient in the removal of oxidised pyrimidines from the genome is in part dependent on the presence of an active DNA Pol I. This study provides evidence for an unexpected role of DNA polymerase I in generating genomic plasticity., Author Summary Helicobacter pylori is the main cause of ulcers and gastric cancers. One the characteristics of this bacterial species is that it displays an amazing capacity to change its genetic information. This genetic variability provides H. pylori with an adaptation potential that allows it to successfully colonise the stomach of about half the human population. Here we identified a surprising source of genomic plasticity in an enzyme also involved in the maintenance of DNA integrity. Indeed, we show that DNA polymerase I, one of the only two DNA polymerases that are found in H. pylori, although essential for DNA replication and repair, contributes to mutagenesis due to its biochemical characteristics.
Published: 2011

34. Reproduction et environnement: Une expertise collective de l'Inserm

Author: Adamo, Carlo, Antignac, Jean-Philippe, Auger, Jacques, Balaguer, Patrick, Bourc’his, Déborah, Bujan, Louis, Chevrier, Cécile, Cotinot, Corinne, Cravedi, Jean Pierre, Laudet, Vincent, Livera, Gabriel, Slama, Rémy, Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris (Chimie ParisTech), Laboratoire d'étude des Résidus et Contaminants dans les Aliments (LABERCA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), AP-HP - Hôpital Cochin Broca Hôtel Dieu [Paris], Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM - U896 Inserm - UM1), Université Montpellier 1 (UM1)-CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Génétique et Biologie du Développement, Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Groupe d'Etude de la Reproduction Chez l'Homme et les Mammiferes (GERHM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Biologie du développement et reproduction (BDR), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), ToxAlim (ToxAlim), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Institut de Génomique Fonctionnelle de Lyon (IGFL), École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), U823, Epidemiologie Environnementale Appliquée à la Reproduction et la Santé Respiratoire, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Commanditaire : Ministère de la Santé (France), Type de commanditaire ou d'auteur de la saisine : Ministères, parlements et les structures qui leur sont directement rattachés, Date de signature : 2011-08-03, Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 1 (UM1), CHU Toulouse [Toulouse], Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École nationale vétérinaire, agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS), Service d'Histologie-Embryologie, Biologie de la Reproduction (CECOS Paris Cochin), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Groupe de recherche en fertilité humaine ( GRFH), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT), Groupe d'Activité de Médecine de la Reproduction [CHU Toulouse] (CECOS Toulouse), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), École nationale vétérinaire - Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), INSERM U823, équipe 12 (Epidémiologie Environnementale appliquée à la Reproduction et la Santé Respiratoire), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble (INSERM U823), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM), CECOS Groupe d'Activité de Médecine de la Reproduction, [CHU Toulouse], France, École nationale vétérinaire d'Alfort (ENVA)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Duchange, Nathalie, École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Cochin [AP-HP], Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-IFR140-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biologie du Développement et Reproduction (BDR), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National Agronomique Paris-Grignon (INA P-G), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)
Subjects: Collection Expertise collective / ISBN 978-2-85598-890-X, phtalates, [SDV.BDLR]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology, xénobiotiques, [SDV.SPEE] Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, retardateurs de flamme polybromés, [SDV.BDD] Life Sciences [q-bio]/Development Biology, bisphénol A, [SDV.SPEE]Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, composés perfluorés, reproduction humaine, [SDV.BDD]Life Sciences [q-bio]/Development Biology, [SDV.BDLR] Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology, parabènes
Abstract: Ce rapport est disponible dans : Expertise Collective; Qu’en est-il des altérations de la fonction de reproduction, en particulier chez les hommes, à travers les données épidémiologiques des différents pays? Quel est l’impact des substances chimiques présentes dans différents produits de notre environnement quotidien sur le développement des organes et la fonction de reproduction? De quelles connaissances dispose-t-on pour comprendre le mode d’action de ces substances chimiques? Telles sont quelques unes des questions abordées dans cette expertise collective réalisée sous l’égide de l’Inserm à la demande du ministère de la Santé. Bisphénol A, phtalates, retardateurs de flamme polybromés, composés perfluorés et parabènes, substances chimiques présentes dans des produits de consommation, accessibles au grand public ont fait l’objet d’une analyse approfondie par un groupe pluridisciplinaire d’experts.
Published: 2011

35. Critical lysine residues within the overlooked N-terminal domain of human APE1 regulate its biological functions

Author: Carlo Pedone, Carlo Vascotto, Luigi Vitagliano, Laura Cesaratto, Franco Quadrifoglio, Andrea Scaloni, Milena Romanello, J. Pablo Radicella, Daniela Marasco, Gianluca Tell, Damiano Fantini, Mattia Poletto, Chiara D'Ambrosio, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Istituto di Biostrutture e Bioimmagine, Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Istituto di Biostructure e Bioimmagini, Istituto di Biostructure e Bioimmagini-CNR, Fantini, D., Vascotto, C., Marasco, Daniela, D'Ambrosio, C., Romanello, M., Vitagliano, L., Pedone, C., Poletto, M., Cesaratto, L., Quadrifoglio, F., Scaloni, A., Radicella, J. P., Tell, G., Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), and National Research Council of Italy | Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR)
Subjects: Molecular Sequence Data, DNA repair, SPR, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Biology, EMSA, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Sequence Analysis, Protein, DNA-(Apurinic or Apyrimidinic Site) Lyase, Genetics, Humans, AP site, Amino Acid Sequence, Binding site, Transcription factor, Phylogeny, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, Regulation of gene expression, 0303 health sciences, Binding Sites, Nucleic Acid Enzymes, Lysine, RNA, Acetylation, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Base excision repair, DNA-(apurinic or apyrimidinic site) lyase, Protein Structure, Tertiary, ABASIC ENDONUCLEASE ACTIVITY, BASE EXCISION-REPAIR, HUMAN APURINIC/APYRIMIDINIC ENDONUCLEASE, DNA-REPAIR, MAMMALIAN-CELLS, PROTEIN, APE1/REF-1, SEQUENCE, DAMAGE, REDOX, Biochemistry, chemistry, 030220 oncology & carcinogenesis, Peptides, Nucleophosmin, DNA, HeLa Cells
Abstract: Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1), an essential protein in mammals, is involved in base excision DNA repair (BER) and in regulation of gene expression, acting as a redox co-activator of several transcription factors. Recent findings highlight a novel role for APE1 in RNA metabolism, which is modulated by nucleophosmin (NPM1). The results reported in this article show that five lysine residues (K24, K25, K27, K31 and K32), located in the APE1 N-terminal unstructured domain, are involved in the interaction of APE1 with both RNA and NPM1, thus supporting a competitive binding mechanism. Data from kinetic experiments demonstrate that the APE1 N-terminal domain also serves as a device for fine regulation of protein catalytic activity on abasic DNA. Interestingly, some of these critical lysine residues undergo acetylation in vivo. These results suggest that protein-protein interactions and/or post-translational modifications involving APE1 N-terminal domain may play important in vivo roles, in better coordinating and fine-tuning protein BER activity and function on RNA metabolism.
Published: 2010

36. Predictive toxicology: the paths of the future

Author: Detilleux, Ph, Vallier, L, Legallais, C, Leclerc, E, Prot J, M, Choucha, L, Baudoin, R, Dufresne, M, Gautier, A, Carpentier, B, Mansuy, D, Pery, Alexandre R.R., Brochot, C, Manivet, Ph, Rabilloud, Thierry, Spire, C, Coumoul, Xavier, Junot, Ch, Laprevote, O, Le Pape, A, Tourneur, E, Ben Mkaddem, S, Chassin, C, Aloulou, M, Goujon J, M, Hertif, A, Ouali, N, Vimont, S, Monteiro, R, Rondeau, E, Elbim, C, Werts, C, Vandewalle, A, Pedruzzi, E, Coant, N, Bens, M, Cluzeaud, F, Ogier-Denis, E, Pongnimitprasert, N, Babin-Chevaye, C, Fay, M, Bernard, M, Dupuy, C, Ei Benna, J, Gougerot-Pocidale M, A, Braut-Boucher, F, Pinton, Philippe, Lucioli, Joelma, Tsybulskyy, D, Joly, Baptiste, Laffitte, J, Bourges-Abella, N, Oswald, Isabelle P., Kolf-Clauw, Martine, Pierre, St, Bats A, S, Chevalier, Aline, Bui L, Ch, Ambolet-Camoit, A, Garlatti, M, Aggerbeck, M, Barouki, R, Al Khansa, I, Blanck, O, Guillouzo, A, Bars, R, Rouas, C, Bensoussan, H, Suhard, D, Tessier, C, Grandcolas, L, Pallardy, M, Gueguen, Y, Sparfel, L, Pinel-Marie M, L, Boize, M, Koscielny, S, Desmots, S, Fardel, O, Alvergnas, M, Rouleau, A, Lucchi, G, Mantion, G, Heyd, B, Richert, L, Ducoroy, P, Martin, H, Val, St, Martinon, L, Cachier, H, Yahyaoui, A, Marfaing, H, Baeza-Squiban, A, Martin-Chouly, Corinne, Bonvallet, M, Morzadec, C, Vernhet, L, Baverel, G, El Hage, M, Nazaret, R, Conjard-Duplany, A, Ferrier, B, Martin, G, Legendre, A, Lecomte, Anthony, Froment, P, Habert, R, Lemazurier, E, Robinel, F, Dupont, O, Sanfins, E, Dairou, J, Chaffotte A, F, Busi, F, Rodrigues Lima, F, Dupret J, M, Mayati, A, Le Ferrec, Eric, Levoin, N, Paris, H, Uriac, Ph, N'Diaye, M, Lagadic-Gossmann, D, Assemat, E, Boublil, L, Borot M, C, Marano, F, Martiny V, Y, Moroy, G, Badel, A, Miteva M, A, Hussain, S, Ferecatu, I, Borot, C, Andreau, K, Boland, S, Leroux, M, Zucchini-Pascal, Nathalie, Peyre, L, Rahmani, Roger, Buron, N, Porcedou, M, Fromenty, B, Borgne-Sanchez, A, Rogue, A, Claude, N, Le Guével, Rémy, Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques (INERIS), Laboratoire pharmaceutique Biologie Servier, Biologie Servier, Pharmacologie, toxicologie et signalisation cellulaire (U747), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Faculté de Médecine Xavier Bichat, Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon (CRB3), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie (UPT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire (T3S - UMR_S 1124), Cytokines, chimiokines et immunopathologie, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de biostatistique et d'épidémiologie (SBE), Direction de la recherche clinique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Fonctions et dysfonctions épithéliales - UFC (EA 4267) (FDE), Université de Franche-Comté (UFC), Plate-forme Protéomique CLIPP - Clinical and Innovation Proteomic Platform [Dijon] (CLIPP), Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174) (FEMTO-ST), Université de Franche-Comté (UFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Université de Franche-Comté (UFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] (ICMUB), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire des Sciences du Climat et de l'Environnement [Gif-sur-Yvette] (LSCE), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire Bioprojet, Institut des Sciences Chimiques de Rennes (ISCR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Mitologics SAS, Hôpital Robert Debré, Biomécanique et Bioingénierie (BMBI), Université de Technologie de Compiègne (UTC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de radiotoxicologie expérimentale (IRSN/DRPH/SRBE/LRTOX), Service de RadioBiologie et d'Epidémiologie (IRSN/DRPH/SRBE), Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN)-Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] (ICMUB), Université de Bourgogne (UB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bourgogne (UB)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Rennes (UR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université d'Angers (UA), Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Technologie de Belfort-Montbeliard (UTBM)-Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques (ENSMM)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] (ICMUB), Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines (UVSQ), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes (ENSCR)-Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National des Sciences Appliquées - Rennes (INSA Rennes), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES), Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques ( INERIS ), Physiologie Cellulaire des Regulations Hormonales, Nutritionnelles et Pharmacologiques, Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon ( CRB3 ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Unité de recherche Pharmacologie-Toxicologie ( UPT ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ), Toxicologie, Pharmacologie et Signalisation Cellulaire ( U1124 ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service de biostatistique et d'épidémiologie ( SBE ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ), Institut de recherche, santé, environnement et travail ( Irset ), Université d'Angers ( UA ) -Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] ( EHESP ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ) -Université des Antilles ( UA ), Fonctions et dysfonctions épithéliales - UFC (EA 4267) ( FDE ), Université de Franche-Comté ( UFC ), Plate-forme Protéomique CLIPP - Clinical and Innovation Proteomic Platform [Dijon] ( CLIPP ), Franche-Comté Électronique Mécanique, Thermique et Optique - Sciences et Technologies (UMR 6174) ( FEMTO-ST ), Université de Franche-Comté ( UFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques ( ENSMM ) -Université de Technologie de Belfort-Montbeliard ( UTBM ) -Université de Franche-Comté ( UFC ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Ecole Nationale Supérieure de Mécanique et des Microtechniques ( ENSMM ) -Université de Technologie de Belfort-Montbeliard ( UTBM ) -Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne [Dijon] ( ICMUB ), Université de Bourgogne ( UB ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Bourgogne ( UB ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire des Sciences du Climat et de l'Environnement [Gif-sur-Yvette] ( LSCE ), Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines ( UVSQ ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Cellules Souches et Radiations ( SCSR - U 967 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut des Sciences Chimiques de Rennes ( ISCR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes-Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Biologie Fonctionnelle et Adaptative ( BFA ), and Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS )
Subjects: [ SDV ] Life Sciences [q-bio], [SDV.TOX]Life Sciences [q-bio]/Toxicology, [SDV]Life Sciences [q-bio], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: National audience
Published: 2010

37. Interactions between canonical Wnt pathway and Hedgehog signalling in retinal stem/precursor cells

Author: Borday, Caroline, Parain, Karine, Perron, Muriel, Hamdache, Johanna, Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Neurobiologie et Développement (N&eD), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Neurobiologie Alfred Fessard (INAF), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité)
Subjects: [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2009

38. Cellular and Molecular Effect of MEHP Involving LXRα in Human Fetal Testis and Ovary

Author: Delphine Moison, Jan Baijer, René Frydman, Marie-Justine Guerquin, Gabriel Livera, Vincent Muczynski, Sébastien Messiaen, Alexandra Benachi, Thierry N’Tumba-Byn, René Habert, Wassim Hodroj, Hinde Benjelloun, Virginie Rouiller-Fabre, Charlotte Lécureuil, CEA, Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Stabilité génétique, Cellules Souches et Radiations (SCSR (U_967)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Paris (UP), Institut de recherche sur la biologie de l'insecte UMR7261 (IRBI), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Obstetrics and Gynecology [Stanford], Stanford Medicine, Stanford University-Stanford University, Endocrinologie et Génétique de la Reproduction et du Développement, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-IFR13-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'obstétrique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellules Souches et Radiations (SCSR (U967 / UMR-E_008)), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Division of Reproductive Biology, Stanford University [Stanford], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Subjects: Male, Anatomy and Physiology, Transcription, Genetic, Somatic cell, Organogenesis, lcsh:Medicine, 010501 environmental sciences, Toxicology, 01 natural sciences, Molecular cell biology, Pregnancy, Testis, lcsh:Science, Liver X Receptors, 0303 health sciences, Multidisciplinary, Cell sorting, Orphan Nuclear Receptors, Flow Cytometry, Lipids, Spermatozoa, medicine.anatomical_structure, Medicine, Environmental Pollutants, Female, Public Health, Germ cell, Research Article, Signal Transduction, endocrine system, medicine.medical_specialty, Gonad, DNA transcription, Ovary, In Vitro Techniques, Biology, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, Andrology, 03 medical and health sciences, Fetus, Gonocyte, Diethylhexyl Phthalate, Internal medicine, medicine, Humans, RNA, Messenger, Liver X receptor, Ovum, 030304 developmental biology, 0105 earth and related environmental sciences, lcsh:R, Reproductive System, Endocrinology, Gene Expression Regulation, lcsh:Q, Gene expression, Nuclear Receptor Signaling, Organism Development, Cytometry, Developmental Biology
Abstract: International audience; Background: Phthalates have been shown to have reprotoxic effects in rodents and human during fetal life. Previous studies indicate that some members of the nuclear receptor (NR) superfamilly potentially mediate phthalate effects. This study aimed to assess if expression of these nuclear receptors are modulated in the response to MEHP exposure on the human fetal gonads in vitro. Methodology/Principal Findings: Testes and ovaries from 7 to 12 gestational weeks human fetuses were exposed to 1024M MEHP for 72 h in vitro. Transcriptional level of NRs and of downstream genes was then investigated using TLDA (TaqMan Low Density Array) and qPCR approaches. To determine whether somatic or germ cells of the testis are involved in the response to MEHP exposure, we developed a highly efficient cytometric germ cell sorting approach. In vitro exposure of fetal testes and ovaries to MEHP up-regulated the expression of LXRa, SREBP members and of downstream genes involved in the lipid and cholesterol synthesis in the whole gonad. In sorted testicular cells, this effect is only observable in somatic cells but not in the gonocytes. Moreover, the germ cell loss induced by MEHP exposure, that we previously described, is restricted to the male gonad as oogonia density is not affected in vitro. Conclusions/Significance: We evidenced for the first time that phthalate increases the levels of mRNA for LXRa, and SREBP members potentially deregulating lipids/cholesterol synthesis in human fetal gonads. Interestingly, this novel effect is observable in both male and female whereas the germ cell apoptosis is restricted to the male gonad. Furthermore, we presented here a novel and potentially very useful flow cytometric cell sorting method to analyse molecular changes in germ cells versus somatic cells.
Published: 2012

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