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Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has currently become a global pandemic and its prevalence has increased over the past few decades, with no signs of receding in the near future, imposing a socioeconomic burden on health services, economy and society. In addition, patients with concomitant presence of coronary heart disease (CHD) and T2DM have a significantly increased risk of developing a new cardiovascular event than those without T2DM. This risk of cardiovascular recurrence seems to be increased by the duration of the T2DM, evidencing the relevance of early identification and efficiently control of the disease to reduce associated morbidities and mortalities. T2DM is considered a metabolic disease mainly characterized by impaired insulin secretion and action that is strongly related with nutrition and other lifestyle habits. In fact, dietary intervention studies have shown that changes in dietary habits and increased physical activity can reduce T2DM incidence establishing an association between specific dietary patterns and diabetes risk. More specifically, low-carbohydrate, low-fat calorie-restricted or Mediterranean-style diets are associated with cardiovascular benefits, improved glucose homeostasis and insulin sensitivity. However, these dietary approaches appear to be disease status-dependent, as metabolic flexibility decreases over time reducing the potential benefits of lifestyle changes or pharmacological treatments. Newly diagnosed T2DM has recently been proved to be reversible by different strategies, such as intense weight loss (either bariatric surgery or very low caloric diet). We have recently found that the consumption of a healthy dietary pattern (a low-fat diet or a Mediterranean diet) determined an improvement of hepatic insulin sensitivity, a reduction in hemoglobin A1c (HbA1c) and a recovery of β-cell functionality in newly diagnosed T2DM patients with CHD. However, consumption of these healthy diets did not promote T2DM remission in every patient, highlighting the lack of comprehension about the mechanisms underlying T2DM remission promoted by dietary changes. Advanced glycation end products (AGEs) are a group of pro-oxidant and cytotoxic compounds, generated from the Maillard reaction, which contribute to the onset and progression of certain chronic diseases, such as T2DM and cardiovascular disease. While a small amount of AGEs is generated endogenously as normal metabolism consequence, especially in T2DM patients because of chronic hyperglycemia, the main exogenous sources of AGEs is through diet, which depends both on the composition and the food processing. In this context, we have recently showed that the Mediterranean diet could be considered a good dietary model for reducing the content of dietary and circulating AGE levels, as the degree of oxidative stress and inflammation. It has been evidenced that AGEs play an important role in the progression of T2DM and its complications. However, there is no evidence of the participation of AGEs in T2DM remission. Previous results also support the fact that elevated plasmatic levels of branched-chain amino acids (BCAAs) have been related with T2DM incidence and metabolic abnormalities such as insulin resistance, obesity, cardiovascular risk and glucose intolerance. In this sense, BCAA are considered as potential biomarkers for T2DM and cardiovascular disease. Recent studies have shown that the Mediterranean diet is able to reduce fasting plasma BCAA levels (valine, leucine, and isoleucine). Although, to date, the molecular mechanisms are not well understood, the multiple roles of BCAAs in the development of insulin resistance could lead to the development of more effective therapies for T2DM. In this context, several studies support the relation between Mediterranean diet consumption and a reduction in dietary and circulating AGEs and plasma BCAAs, as a reduction in inflammation and oxidative stress. Mediterranean diet is characterized by its richness in monounsaturated fat (mainly from virgin olive oil), vegetables, fruit, nuts, legumes and whole grain cereals, which provide fiber, antioxidants, vitamins, minerals and polyphenols with a low consumption of processed foods. The healthy properties of the Mediterranean diet are mostly due to its anti-inflammatory and anti-oxidative effects and the way of cooking boost these beneficial effects. Multiple studies relate this dietary pattern to the reduction and prevention of multiple diseases such as T2DM or CVD. However, more studies are needed to determine the effects of this diet on the pathophysiology of the disease and its relation to T2DM remission. This research can reduce T2DM incidence worldwide but also reduce its prevalence through the possibility of T2DM remission, which becomes even more relevant when it can be mediated by lifestyle changes and healthy dietary patterns, that have high adherence ratio, such as the Mediterranean diet. En las últimas décadas la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ha incrementado drásticamente, suponiendo un grave problema de salud a nivel mundial. Sin signos de recesión en un futuro cercano, la T2DM supone una gran carga al sistema de salud, la economía y la sociedad. Este hecho es especialmente relevante para pacientes con enfermedad coronaria establecida (CHD) y T2DM concomitante, pues la presencia simultánea de ambas enfermedades aumenta significativamente el riesgo de desarrollar un nuevo evento cardiovascular y, por tanto, un incremento en la mortalidad. La duración de la T2DM y el bajo control de la misma aumenta el riesgo de recurrencia cardiovascular, lo que evidencia la relevancia de la identificación precoz y el control eficaz de la enfermedad para reducir la morbimortalidad asociada, así como identificar aquellos subgrupos a los que se pueden aplicar con éxito recomendaciones dietéticas u otro tipo de tratamiento para prevenir o remitir la T2DM. La T2DM se considera una enfermedad metabólica caracterizada principalmente por una alteración en la secreción y acción de la insulina que está fuertemente relacionada con la nutrición y otros hábitos de vida. De hecho, los estudios de intervención dietética han demostrado que los cambios en los hábitos dietéticos y el aumento de la actividad física pueden reducir la incidencia de T2DM, estableciendo una asociación entre patrones dietéticos y el riesgo de la misma. Más concretamente, las dietas bajas en carbohidratos, bajas en grasa, con restricción calórica o una dieta Mediterránea están asociadas con beneficios cardiovasculares, una mejor homeostasis de la glucosa y sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la adaptación de estos enfoques dietéticos o el tratamiento a seguir podría variar en función de la situación basal y metabólica del paciente y del estado de la enfermedad en sí, ya que la flexibilidad metabólica podría afectar a los potenciales beneficios de los cambios en el estilo de vida o los tratamientos farmacológicos. Recientemente se ha demostrado que la T2DM de reciente diagnostico puede revertirse a través de una pérdida intensiva de peso que puede ser conseguida mediante cirugía bariátrica o el seguimiento de una dieta hipocalórica. Sin embargo, últimos estudios sobre el tema han evidenciado la remisión de la T2DM a través de dietas saludables sin pérdida de peso asociada (una dieta baja en grasa o una dieta Mediterránea), provocando en estos pacientes una mejora de la sensibilidad a la insulina hepática, una reducción de la hemoglobina A1c (HbA1c) y una recuperación de la funcionalidad de las células β en pacientes con T2DM de reciente diagnóstico y CHD. Sin embargo, el consumo de estas dietas saludables no consiguió la remisión de la T2DM en el total de los pacientes del estudio, lo que destaca la falta de comprensión sobre los mecanismos que subyacen a la remisión de la T2DM promovida por cambios dietéticos. Los productos finales de glicación avanzada (AGEs) son un grupo de compuestos prooxidantes y citotóxicos, generados a partir de la reacción de Maillard, que contribuyen a la aparición y progresión de ciertas enfermedades crónicas, como la T2DM y las enfermedades cardiovasculares. Los AGEs proceden principalmente de fuentes exógenas, pero una pequeña parte se genera de forma endógena como consecuencia del metabolismo normal, especialmente en pacientes con T2DM debido a la hiperglucemia crónica. La principal fuente exógena de AGEs procede de la dieta, que depende tanto de la composición como del procesado de los alimentos. Existen evidencias del papel que juegan los AGEs en la progresión de la T2DM y sus complicaciones. Sin embargo, no hay evidencia de la participación de los AGEs en la remisión de la T2DM. 6 Por otra parte, la incidencia de T2DM, así como con otras anomalías metabólicas como la resistencia a la insulina, la obesidad o el riesgo cardiovascular se relacionan con niveles plasmáticos elevados de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA). En este sentido, los BCAA se consideran biomarcadores potenciales para la T2DM y la enfermedad cardiovascular. Aunque, hasta la fecha, los mecanismos moleculares no se comprenden bien, las múltiples funciones de los BCAA en el desarrollo de la resistencia a la insulina podrían conducir al desarrollo de terapias más efectivas para la T2DM. En este contexto, diversos estudios han demostrado que existe relación entre la dieta Mediterránea y la reducción de los niveles dietéticos y circulantes de AGEs y los niveles plasmáticos de BCAA, así como el grado de estrés oxidativo y la inflamación en los que la siguieron. La dieta Mediterránea se caracteriza por su riqueza en grasas monoinsaturadas (principalmente del aceite de oliva virgen), verduras, frutas, frutos secos, legumbres y cereales integrales, que aportan fibra, antioxidantes, vitaminas, minerales y polifenoles con un bajo consumo de alimentos procesados. Las propiedades saludables de la dieta Mediterránea se deben en su mayoría al poder sinérgico de sus componentes provocando efectos antiinflamatorios y antioxidantes, que se potencia con la forma de cocinar de esta región. Múltiples estudios relacionan este patrón dietético con la reducción y prevención de múltiples enfermedades como la T2DM o la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, son necesarios más estudios para desentrañar los efectos de esta dieta en la fisiopatología de la enfermedad y su relación la remisión de la T2DM. Ya que esto podría no solo reducir la incidencia de esta enfermedad a nivel mundial sino también la prevalencia a través de la posibilidad de remisión de la T2DM, que adquiere aún más relevancia cuando puede estar mediada por cambios en el estilo de vida y patrones dietéticos saludables y de relativamente fácil adherencia, como la dieta Mediterránea.

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The complexity of the multiple mechanisms underlying non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) progression remains a significant challenge for the development of effective therapeutics. miRNAs have shown great promise as regulators of biological processes and as therapeutic targets for complex diseases. Here, we study the role of hepatic miR-33, an important regulator of lipid metabolism, during the progression of NAFLD. We report that miR-33 is overexpressed in hepatocytes isolated from mice with NAFLD and demonstrate that its specific suppression in hepatocytes (miR-33 HKO ) improves multiple aspects of the disease, including insulin resistance, steatosis, and inflammation and limits the progression to non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Mechanistically, we find that hepatic miR-33 deficiency reduces lipid biosynthesis and promotes mitochondrial fatty acid oxidation to reduce lipid burden in hepatocytes. Additionally, miR-33 deficiency improves mitochondrial function, reducing oxidative stress. In miR-33 deficient hepatocytes, we found an increase in AMPKα activation, which regulates several pathways resulting in the attenuation of liver disease. The reduction in lipid accumulation and liver injury resulted in decreased transcriptional activity of the YAP/TAZ pathway, which may be involved in the reduced progression to HCC in the HKO livers. Together, these results suggest suppressing hepatic miR-33 may be an effective therapeutic approach at different stages of NAFLD/NASH/HCC disease progression.