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1. The expanding spectrum of COL2A1 gene variants IN 136 patients with a skeletal dysplasia phenotype

Author

Albert David, Chloé Quélin, Clarisse Baumann-Morel, Eric Bieth, Bruno Dumont, Judith Melki, Elise Shaeffer, Yves Alembik, Fabienne Giuliano, Christel Thauvin, Nicolas Chassaing, Sophie Julia, Anne-Lise Delezoide, Marine Lebrun, Tiffany Busa, Geneviève Baujat, David Geneviève, Séverine Audebert, Yline Capri, Patricia Blanchet, Martine Le Merrer, Sandrine Marlin, Mouna Barat-Houari, Marianne Till, Nicole Philip, Laurence Faivre, Patrick Calvas, Karine Nguyen, Alice Masurel, Vidrica Ciorca, François Cartault, Jacqueline Vigneron, Alice Goldenberg, Jelena Martinovic, Monique Mozelle-Nivoix, Renaud Touraine, Ghislaine Plessis, Marie-Line Jacquemont, Jean-Luc Alessandri, Delphine Dupin-Deguine, Valérie Cormier-Daire, Aurélie Fabre, Jeanne Amiel, Marie Brechard, Bertrand Isidor, Salima El Chehadeh, Sylvie Odent, Isabelle Touitou, Josseline Kaplan, Dominique Martin-Coignard, Lucile Pinson, Sabine Sigaudy, Christine Coubes, Didier Lacombe, Frédéric Tm Them, Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion (CHU La Réunion), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement (Inserm U781), Université Paris Descartes - 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Subjects
0301 basic medicine, Proband, Male, Candidate gene, Hearing Loss, Sensorineural, [SDV]Life Sciences [q-bio], Biology, Osteochondrodysplasias, Article, 03 medical and health sciences, symbols.namesake, Kniest dysplasia, Protein Domains, Genetics, medicine, Humans, Connective Tissue Diseases, Collagen Type II, Genetics (clinical), Sanger sequencing, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], Arthritis, Collagen Diseases, Retinal Detachment, medicine.disease, Phenotype, Human genetics, 3. Good health, Pedigree, 030104 developmental biology, Amino Acid Substitution, Dysplasia, Spondyloepiphyseal dysplasia congenita, symbols, Female
Abstract

International audience; Heterozygous COL2A1 variants cause a wide spectrum of skeletal dysplasia termed type II collagenopathies. We assessed the impact of this gene in our French series. A decision tree was applied to select 136 probands (71 Stickler cases, 21 Spondyloepiphyseal dysplasia congenita cases, 11 Kniest dysplasia cases, and 34 other dysplasia cases) before molecular diagnosis by Sanger sequencing. We identified 66 different variants among the 71 positive patients. Among those patients, 18 belonged to multiplex families and 53 were sporadic. Most variants (38/44, 86%) were located in the triple helical domain of the collagen chain and glycine substitutions were mainly observed in severe phenotypes, whereas arginine to cysteine changes were more often encountered in moderate phenotypes. This series of skeletal dysplasia is one of the largest reported so far, adding 44 novel variants (15%) to published data. We have confirmed that about half of our Stickler patients (46%) carried a COL2A1 variant, and that the molecular spectrum was different across the phenotypes. To further address the question of genotype-phenotype correlation, we plan to screen our patients for other candidate genes using a targeted next-generation sequencing approach.European Journal of Human Genetics advance online publication, 2 December 2015; doi:10.1038/ejhg.2015.250

Published
2016

2. A series of 38 novel germline and somatic mutations of NIPBL in Cornelia de Lange syndrome

Author

Nizon, Mathilde, Henry, Marcia, Michot, Caroline, Baumann, Clarisse, Bazin, Anne, Bessieres, Bettina, Blesson, Sophie, Cordier-Alex, Marie-Pierre, David, Albert, Delahaye-Duriez, Andrée, Delezoide, Anne-Lise, Dieux-Coeslier, Anne, Doco-Fenzy, Martine, Faivre, Laurence, Goldenberg, Alice, Layet, Valérie, Loget, Philippe, Marlin, Sandrine, Martinovic, Jelena, Odent, Sylvie, Pasquier, Laurent, Plessis, Ghislaine, Prieur, Fabienne, Putoux, Audrey, Rio, Marlène, Testard, Hervé, Bonnefont, Jean-Paul, Cormier-Daire, Valérie, Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Département de Génétique Médicale, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, Centre Hospitalier René Dubos [Pontoise], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Hôpital Jean Verdier [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de Biologie du Développement, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de Génétique, Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims)-Hôpital Maison Blanche-IFR 53, Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA)-Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service de génétique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Unité de Cytogénétique et Génétique Médicale, Groupe Hospitalier du Havre-Hôpital Gustave Flaubert, Service d'anatomie et cytologie pathologiques [Rennes] = Anatomy and Cytopathology [Rennes], CHU Pontchaillou [Rennes], Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire, CHU Saint-Etienne, CHU Grenoble, Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, CHRU Tours, Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Hôpital Jean Verdier, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Centre Hospitalier Universitaire de Reims ( CHU Reims ) -Hôpital Maison Blanche-IFR 53, Université de Reims Champagne-Ardenne ( URCA ) -Université de Reims Champagne-Ardenne ( URCA ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Service d'anatomie et cytologie pathologiques [Rennes], Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Hôpital Pontchaillou-CHU Pontchaillou [Rennes], Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), and Jonchère, Laurent

Subjects
Male, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, Mouth Mucosa, Facies, Proteins, Cell Cycle Proteins, [SDV.GEN] Life Sciences [q-bio]/Genetics, Sequence Analysis, DNA, NIPBL, Cornelia de Lange syndrome, Phenotype, somatic mosaicism, Facial Asymmetry, De Lange Syndrome, Face, Mutation, Leukocytes, Humans, Female, [ SDV.GEN ] Life Sciences [q-bio]/Genetics, Germ-Line Mutation, buccal cells
Abstract

International audience; Cornelia de Lange syndrome is a multisystemic developmental disorder mainly related to de novo heterozygous NIPBL mutation. Recently, NIPBL somatic mosaicism has been highlighted through buccal cell DNA study in some patients with a negative molecular analysis on leukocyte DNA. Here, we present a series of 38 patients with a Cornelia de Lange syndrome related to an heterozygous NIPBL mutation identified by Sanger sequencing. The diagnosis was based on the following criteria: 1) intrauterine growth retardation and postnatal short stature, 2) feeding difficulties and/or gastro-oesophageal reflux, 3) microcephaly, 4) intellectual disability and 5) characteristic facial features. We identified 37 novel NIPBL mutations including 34 in leukocytes and three in buccal cells only. All mutations shown to have arisen de novo when parent blood samples were available. The present series confirms the difficulty in predicting the phenotype according to the NIPBL mutation. Until now, somatic mosaicism has been observed for twenty cases which does not seem to be consistently associated with a milder phenotype. Besides, several reports support a postzygotic event for those cases. Considering these elements, we recommend a first-line buccal cell DNA analysis in order to improve gene testing sensitivity in Cornelia de Lange syndrome and genetic counseling

Published
2016

3. Distinct deregulation of the hypoxia inducible factor by PHD2 mutants identified in germline DNA of patients with polycythemia

Author

Romain Carcenac, Michel Leporrier, Stéphane Richard, Michel Barrois, Jean-Jacques Kiladjian, Jacques Pouysségur, André Baruchel, Nathalie M. Mazure, David Hoogewijs, Roland H. Wenger, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Charline Ladroue, Brigitte Bressac-de Paillerets, Nicole Casadevall, Jean Feunteun, Betty Gardie, Sophie Gad, Fadi Fakhoury, Olivier Hermine, Federica Storti, Bernardo, Elizabeth, Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines (U753), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Zürich Center for Integrative Human Physiology (ZIHP), Universität Zürich [Zürich] = University of Zurich (UZH)-Institute of Physiology, Service de Génétique [Villejuif], Institut Gustave Roussy (IGR), Laboratoire de Recherche en Imagerie : Méthodes d'imagerie des Échanges transcapillaires (LRI - EA4062), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Génétique [CHU HEGP], Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Laboratoire d'Hématologie Biologique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Hematopoïese et cellules souches normales et pathologiques (U790), Service d'immuno-hématologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre d'Investigations Cliniques, Hopital Saint-Louis [AP-HP] (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service d'hématologie greffe [Saint-Louis], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Département de Néphrologie [CHU Necker], Variabilité Génétique et Maladies Humaines, Institut Universitaire d'Hématologie (IUH), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Stabilité Génétique et Oncogenèse (UMR 8200), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de signalisation, biologie du développement et cancer (ISBDC), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre Expert National Cancers Rares INCa 'PREDIR' and Réseau National INCa [AP-HP Hôpital Bicêtre, Paris], Service d'urologie, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Bicêtre-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Bicêtre, This work was supported by grants from the 'Association pour la Recherche sur le Cancer' (ARC), the French National Cancer Institute ('INCa', PNES Rein, and Réseau National Prédispositions héréditaires au cancer du rein) and the French Ligue Nationale contre le Cancer (Comités du Cher et de l’Indre) as well as by the HypoxiaNet COST Action TD0901. DH is supported by a postdoctoral Marie Curie IEF Fellowship from the European Commission and the Sassella Stiftung. DH and RHW are supported by grants from the State Secretariat of Education and Research (C10.0106) and from the NCCR Kidney.CH, funded by the SNF., Cytokines et Immunologie des Tumeurs Humaines ( U753 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Zürich Center for Integrative Human Physiology ( ZIHP ), University of Zürich [Zürich] ( UZH ) -Institute of Physiology, Institut Gustave Roussy ( IGR ), Laboratoire de Recherche en Imagerie : Méthodes d'imagerie des Échanges transcapillaires ( LRI - EA4062 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service de Génétique [AP-HP Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris], Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] ( HEGP ), Service d'Hématologie Clinique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Hematopoïese et cellules souches normales et pathologiques ( U790 ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], CHU Saint Louis [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Stabilité Génétique et Oncogenèse ( UMR 8200 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de signalisation, biologie du développement et cancer ( ISBDC ), Université Nice Sophia Antipolis ( UNS ), Université Côte d'Azur ( UCA ) -Université Côte d'Azur ( UCA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Bicêtre-Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Bicêtre, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Université Côte d'Azur (UCA), and Hôpital Bicêtre-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Hôpital Bicêtre-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)

Subjects
Adult, Male, hypoxia inducible factor, Adolescent, Tumor suppressor gene, Mutant, Procollagen-Proline Dioxygenase, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Polycythemia, Biology, medicine.disease_cause, Germline, Hypoxia-Inducible Factor-Proline Dioxygenases, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Hydroxylation, Young Adult, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Germline mutation, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, erythrocytosis, medicine, Humans, PHD2, Cells, Cultured, Germ-Line Mutation, hypoxia-inducible transcription factor, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, Base Sequence, Hydrolysis, Original Articles, Hematology, Middle Aged, Hypoxia (medical), Hypoxia-Inducible Factor 1, alpha Subunit, Molecular biology, 3. Good health, HEK293 Cells, chemistry, Hypoxia-inducible factors, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Mutant Proteins, medicine.symptom, Carcinogenesis
Abstract

International audience; BACKGROUND: Congenital secondary erythrocytoses are due to deregulation of hypoxia inducible factor resulting in overproduction of erythropoietin. The most common germline mutation identified in the hypoxia signaling pathway is the Arginine 200-Tryptophan mutant of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene, resulting in Chuvash polycythemia. This mutant displays a weak deficiency in hypoxia inducible factor α regulation and does not promote tumorigenesis. Other von Hippel-Lindau mutants with more deleterious effects are responsible for von Hippel-Lindau disease, which is characterized by the development of multiple tumors. Recently, a few mutations in gene for the prolyl hydroxylase domain 2 protein (PHD2) have been reported in cases of congenital erythrocytosis not associated with tumor formation with the exception of one patient with a recurrent extra-adrenal paraganglioma.DESIGN AND METHODS: Five PHD2 variants, four of which were novel, were identified in patients with erythrocytosis. These PHD2 variants were functionally analyzed and compared with the PHD2 mutant previously identified in a patient with polycythemia and paraganglioma. The capacity of PHD2 to regulate the activity, stability and hydroxylation of hypoxia inducible factor α was assessed using hypoxia-inducible reporter gene, one-hybrid and in vitro hydroxylation assays, respectively.RESULTS: This functional comparative study showed that two categories of PHD2 mutants could be distinguished: one category with a weak deficiency in hypoxia inducible factor α regulation and a second one with a deleterious effect; the mutant implicated in tumor occurrence belongs to the second category.CONCLUSIONS: As observed with germline von Hippel-Lindau mutations, there are functional differences between the PHD2 mutants with regards to hypoxia inducible factor regulation. PHD2 mutation carriers do, therefore, need careful medical follow-up, since some mutations must be considered as potential candidates for tumor predisposition.

Published
2011

4. Clinical, cytogenetic and molecular characteristics of 14 T-ALL patients carrying the TCRβ-HOXA rearrangement: a study of the Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique

Author

C. Charrin, Anne Hagemeijer, Carole Barin, M J Mozzicconacci, Barbara Cauwelier, Christine Lefebvre, Bruno Verhasselt, Isabelle Luquet, M.J. Gregoire, Philippe Jonveaux, Hélène Cavé, Barbara De Moerloose, Christine Terré, Kim De Keersmaecker, Anne De Paepe, G Plessis, F Sigaux, Nicole Dastugue, Bruce Poppe, Michel Lessard, B Laurence, Laurent Mauvieux, Hélène Antoine-Poirel, Marina Lafage-Pochitaloff, Francine Mugneret, Emmanuelle Clappier, J van den Akker, J Soulier, C Graux, Yves Benoit, Jan Cools, Carine Gervais, Franki Speleman, Pascale Cornillet-Lefebvre, Marie-Pierre Pages, C Chalas, Dominique Leroux, N. Van Roy, Christine Perot, Pierre Heimann, Roland Berger, Center for Medical Genetics [Ghent], Ghent University Hospital, Laboratoire de Biochimie Génétique, Hôpital Robert Debré, Laboratoire d'Hématologie, CHU Strasbourg, CHU Bretonneau, Centre de Recherche Saint-Antoine (UMRS893), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Dijon, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Laboratoire Central d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques [Hôpital Edouard Herriot - HCL], Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Service de Génétique [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), Centre Hospitalier de Versailles André Mignot (CHV), Hôpital Maison Blanche, Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Hôpital Robert Debré-Centre Hospitalier Universitaire de Reims (CHU Reims), Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Bases moléculaires de la progression tumorale -Groupe de Recherche sur les Lymphomes, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR73, Centre for Medical genetics, Hôpital UCL-St Luc, Gvh et Gvl : Physiopathologie Chez l'Homme et Chez l'Animal, Incidence et Role Therapeutique, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Medical Genetics, Hôpital Erasme [Bruxelles] (ULB), Faculté de Médecine [Bruxelles] (ULB), Université libre de Bruxelles (ULB)-Université libre de Bruxelles (ULB)-Faculté de Médecine [Bruxelles] (ULB), Université libre de Bruxelles (ULB)-Université libre de Bruxelles (ULB), Centre for Molecular Diagnostics, Department of Pediatric Hematology/Oncology, Department of Human Genetics, Flanders Interuniversity Institute for Biotechnology (VIB), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre for Human Genetics, Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-CHU Toulouse [Toulouse], Service Hématologie - IUCT-Oncopole [CHU Toulouse], Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle IUCT [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Centre for Medical Genetics, Centre de Recherche Saint-Antoine (CR Saint-Antoine), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon (CHU Dijon), Laboratoire de Cytopathologie, Hôpital Edouard Herriot, Laboratoire de Génétique, CHU Nancy, Institut Paoli Calmettes, CHU Versailles, Centre Hospitalier de Versailles (CHV), CHU Reims, Hôpital Robert Debré - CHU Reims, Service de génétique, CHU Caen - Hôpital Clémenceau, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - IFR73, Université Paris Diderot - Paris 7 (UP7) - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), University Hospital Erasme, Hôpital Necker - Enfants malades, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) - Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), Hôpital Purpan, and Duley, Samuel

Subjects
Male, Cancer Research, Receptors, Antigen, T-Cell, alpha-beta, [SDV.GEN] Life Sciences [q-bio]/Genetics, MESH: Receptor, Notch1, Translocation, Genetic, 0302 clinical medicine, Immunophenotyping, MESH: Child, Leukemia-Lymphoma, Adult T-Cell, MESH: Leukemia-Lymphoma, Adult T-Cell, Receptor, Notch1, Child, Chromosomal inversion, 0303 health sciences, MESH: Middle Aged, MESH: Receptors, Antigen, T-Cell, alpha-beta, hemic and immune systems, Hematology, Middle Aged, MESH: Gene Rearrangement, T-Lymphocyte, MESH: Translocation, Genetic, 3. Good health, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, Chromosome Deletion, Adult, Transcriptional Activation, medicine.medical_specialty, Adolescent, MESH: Immunophenotyping, MESH: Chromosome Deletion, chemical and pharmacologic phenomena, Chromosomal rearrangement, Biology, Gene Rearrangement, T-Lymphocyte, 03 medical and health sciences, Acute lymphocytic leukemia, MESH: Homeodomain Proteins, medicine, Humans, 030304 developmental biology, Homeodomain Proteins, MESH: Adolescent, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, MESH: Humans, T-cell receptor, Cytogenetics, MESH: Adult, Gene rearrangement, medicine.disease, Molecular biology, MESH: Male, Homeobox A10 Proteins, Chromosome Inversion, MESH: Inversion, Chromosome, MESH: Transcriptional Activation, MESH: Female, Comparative genomic hybridization
Abstract

International audience; Recently, we and others described a new chromosomal rearrangement, that is, inv(7)(p15q34) and t(7;7)(p15;q34) involving the T-cell receptor beta (TCRbeta) (7q34) and the HOXA gene locus (7p15) in 5% of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) patients leading to transcriptional activation of especially HOXA10. To further address the clinical, immunophenotypical and molecular genetic findings of this chromosomal aberration, we studied 330 additional T-ALLs. This revealed TCRbeta-HOXA rearrangements in five additional patients, which brings the total to 14 cases in 424 patients (3.3%). Real-time quantitative PCR analysis for HOXA10 gene expression was performed in 170 T-ALL patients and detected HOXA10 overexpression in 25.2% of cases including all the cases with a TCRbeta-HOXA rearrangement (8.2%). In contrast, expression of the short HOXA10 transcript, HOXA10b, was almost exclusively found in the TCRbeta-HOXA rearranged cases, suggesting a specific role for the HOXA10b short transcript in TCRbeta-HOXA-mediated oncogenesis. Other molecular and/or cytogenetic aberrations frequently found in subtypes of T-ALL (SIL-TAL1, CALM-AF10, HOX11, HOX11L2) were not detected in the TCRbeta-HOXA rearranged cases except for deletion 9p21 and NOTCH1 activating mutations, which were present in 64 and 67%, respectively. In conclusion, this study defines TCRbeta-HOXA rearranged T-ALLs as a distinct cytogenetic subgroup by clinical, immunophenotypical and molecular genetic characteristics.

Published
2006

5. Large national series of patients with Xq28 duplication involving MECP2: Delineation of brain MRI abnormalities in 30 affected patients

Author

Vincent des Portes, Salima El Chehadeh, Odile Boespflug-Tanguy, Nathalie Marle, Charles Coutton, Didier Lacombe, Patrick Callier, Anne Moncla, Mathilde Nizon, Christine Francannet, Marlène Rio, Valérie Cormier-Daire, Jean-Paul Bonnefont, Pierre-Simon Jouk, Anne-Laure Mosca-Boidron, Christophe Philippe, Alice Goldenberg, Hubert Journel, Mathilde Lefebvre, Bertrand Isidor, Bernard Echenne, Séverine Drunat, Françoise Devillard, Sébastien Lebon, Jeanne Amiel, Nicole Philip, Jean-Marie Cuisset, Nathalie Perreton, Marie-Claude Addor, Fabienne Prieur, Christel Thauvin-Robinet, Laurent Pasquier, Sophie Julia, Christèle Dubourg, Danièle Martinet, Laurent Guibaud, Laetitia Lambert, Jeanne Andrieux, Cédric Le Caignec, Catherine Badens, Catherine Sarret, Alice Masurel, Julien Thevenon, Renaud Touraine, Ghislaine Plessis, Fanny Laffargue, Lydie Burglen, Laurence Perrin, Bruno Leheup, Thierry Bienvenu, Valérie Malan, Alexandra Afenjar, Albert David, Clarisse Baumann, Marie-Ange Delrue, Jacqueline Vigneron, Annick Toutain, Laurence Faivre, Génétique des Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement (Inserm U781), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Imagine - Institut des maladies génétiques (IMAGINE - U1163), Service de Génétique Clinique Chromosomique et Moléculaire, CHU Saint-Etienne-Hôpital Nord - Saint-Etienne, CHU Saint-Etienne, Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), CHU Pontchaillou [Rennes], Service de biologie moléculaire, Hôpital Pontchaillou, Service Génétique Médicale [CHU Toulouse], Institut Fédératif de Biologie (IFB), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse)-Pôle Biologie [CHU Toulouse], Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Institut Pascal (IP), SIGMA Clermont (SIGMA Clermont)-Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génétique Médicale, CHU Clermont-Ferrand-CHU Estaing [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand, Service de Génétique Médicale [CHU Clermont-Ferrand], CHU Estaing [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand-CHU Clermont-Ferrand, Service de neuropédiatrie [Debré], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies (PROTECT), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (NGERE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL), Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Service de Médecine Infantile III et Génétique Clinique [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Department of pediatrics, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Laboratoire de Génétique Clinique, Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de génétique [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau, Service de génétique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Service de génétique médicale, CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de Génétique Médicale [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital Gui de Chauliac, Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre hospitalier Bretagne Atlantique (Morbihan) (CHBA)-Hôpital Chubert, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique [CHU Pitié Salpétrière], CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Biochimie et biologie moléculaire, Hôpital Cochin [AP-HP], Département Génétique Médicale-Maternité, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] (CHUV), Département de Génétique Médicale, Département de génétique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre de génétique et Centre de référence maladies rares et anomalies du développement et syndromes malformatifs du Centre Est, Département de Génétique et Procréation UF-Hôpital Couple Enfant de Grenoble-CHU Grenoble, Dynamiques Cellulaire et Tissulaire - Interdisciplinarité, Modélisation & Microscopie (TIMC-IMAG-DyCTiM2), Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications, Grenoble - UMR 5525 (TIMC-IMAG), Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Département de génétique et procréation, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Hôpital Couple-Enfant, Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology (Grenoble INP )-VetAgro Sup - Institut national d'enseignement supérieur et de recherche en alimentation, santé animale, sciences agronomiques et de l'environnement (VAS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), AGeing and IMagery (AGIM), Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 (UPMF)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Bordeaux (UB)-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Maladies Rares - Génétique et Métabolisme (MRGM), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Hôpital Pellegrin-Service de Génétique Médicale du CHU de Bordeaux, Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM], Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Génétique Chromosomique, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Centre de Référence ' Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs Sud - Est PACA ', Centre de référence maladie rare Thalassémie, CIC CHU Lyon (inserm), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de génétique, CHU Dijon, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Hospices Civils de Lyon (HCL), Regional Council of Burgundy (PARI 2012), Association Xtraordinaire, Jonchère, Laurent, Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Service de génétique médicale [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Hôpital Bretonneau-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Dynamique Cellulaire et Tissulaire- Interdisciplinarité, Modèles & Microscopies (TIMC-IMAG-DyCTiM), Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E), Hôpital Gui de Chauliac [CHU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 (UPMF)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), SIGMA Clermont (SIGMA Clermont)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020]), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)-Aix Marseille Université (AMU), Génétique des Anomalies du Développement ( GAD ), Université de Bourgogne ( UB ) -IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement ( Inserm U781 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Imagine - Institut des maladies génétiques ( IMAGINE - U1163 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Génétique, reproduction et développement ( GReD ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -IFR79-Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I ( UdA ) -Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand 2 ( UBP ), Department of Genetics and Cytogenetics, CHU Clermont-Ferrand-Hôpital d'Estaing, Service de Génétique Médical, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies ( PROTECT ), Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux ( NGERE ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Lorraine ( UL ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Hôpital Bretonneau-CHRU Tours, CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Université Montpellier 1 ( UM1 ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Centre Hospitalier Bretagne Atlantique-Hôpital Chubert, Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre de référence 'Déficiences Intellectuelles de Causes Rares' - Paris-Groupe de Recherche Clinique 'Déficience Intellectuelle et Autisme' - Paris, Service de Neuropédiatrie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Trousseau [APHP], Service de Génétique et d'Embryologie Médicale, Service de neuropédiatrie et pathologie du développement, CHU Cochin [AP-HP], Centre Hospitalier Universitaire Vaudois [Lausanne] ( CHUV ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Techniques de l'Ingénierie Médicale et de la Complexité - Informatique, Mathématiques et Applications [Grenoble] ( TIMC-IMAG ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -Institut polytechnique de Grenoble - Grenoble Institute of Technology ( Grenoble INP ) -IMAG-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université Grenoble Alpes ( UGA ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -Hôpital Couple-Enfant, AGeing and IMagery ( AGIM ), Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 ( UPMF ) -Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -École pratique des hautes études ( EPHE ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Bordeaux ( UB ) -CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Maladies Rares - Génétique et Métabolisme ( MRGM ), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) -Aix Marseille Université ( AMU ), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] ( HFME ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Service de Génétique [Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], and Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM )

Subjects
0301 basic medicine, Male, Pathology, Methyl-CpG-Binding Protein 2, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030105 genetics & heredity, Corpus callosum, Lateral ventricles, 0302 clinical medicine, Gene Duplication, IKBKG, FLNA, Child, Genetics (clinical), Genetics, Brain Diseases, medicine.diagnostic_test, Middle Aged, Prognosis, Magnetic Resonance Imaging, Hypotonia, 3. Good health, Pedigree, [SDV] Life Sciences [q-bio], medicine.anatomical_structure, Phenotype, Xq28 duplication, Child, Preschool, Female, medicine.symptom, Adult, medicine.medical_specialty, congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities, Adolescent, Genotype, Biology, genotype-phenotype correlation, White matter, 03 medical and health sciences, Young Adult, medicine, Humans, Genetic Association Studies, Chromosomes, Human, X, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], Infant, Newborn, Infant, Magnetic resonance imaging, Hyperintensity, nervous system diseases, Mental Retardation, X-Linked, MECP2 gene, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

International audience; Xq28 duplications encompassing MECP2 have been described in male patients with a severe neurodevelopmental disorder associated with hypotonia and spasticity, severe learning disability, stereotyped movements, and recurrent pulmonary infections. We report on standardized brain magnetic resonance imaging (MRI) data of 30 affected patients carrying an Xq28 duplication involving MECP2 of various sizes (228 kb to 11.7 Mb). The aim of this study was to seek recurrent malformations and attempt to determine whether variations in imaging features could be explained by differences in the size of the duplications. We showed that 93% of patients had brain MRI abnormalities such as corpus callosum abnormalities (n = 20), reduced volume of the white matter (WM) (n = 12), ventricular dilatation (n = 9), abnormal increased hyperintensities on T2-weighted images involving posterior periventricular WM (n = 6), and vermis hypoplasia (n = 5). The occipitofrontal circumference varied considerably between \textgreater+2SD in five patients and \textless-2SD in four patients. Among the nine patients with dilatation of the lateral ventricles, six had a duplication involving L1CAM. The only patient harboring bilateral posterior subependymal nodular heterotopia also carried an FLNA gene duplication. We could not demonstrate a correlation between periventricular WM hyperintensities/delayed myelination and duplication of the IKBKG gene. We thus conclude that patients with an Xq28 duplication involving MECP2 share some similar but non-specific brain abnormalities. These imaging features, therefore, could not constitute a diagnostic clue. The genotype-phenotype correlation failed to demonstrate a relationship between the presence of nodular heterotopia, ventricular dilatation, WM abnormalities, and the presence of FLNA, L1CAM, or IKBKG, respectively, in the duplicated segment. © 2015 Wiley Periodicals, Inc

Published
2014

6. In-Frame Mutations in Exon 1 of SKI Cause Dominant Shprintzen-Goldberg Syndrome

Author

Anne H. Child, Christophe Béroud, Catherine Boileau, Jaime Sanchez del Pozo, Julie De Backer, Cyril Goizet, Jeanne Amiel, Lesley C. Adès, Pierre Vabres, Anne De Paepe, Julien Thevenon, Laurence Duplomb, Katherine Holman, Christel Thauvin-Robinet, Clarisse Baumann, Frédéric Huet, Ghislaine Plessis, Gwenaëlle Collod-Béroud, Bert Callewaert, Eloisa Arbustini, Henri Plauchu, Bernard Aral, Peter N. Robinson, Sophie Julia, Jean Baptiste Rivière, Valérie Cormier-Daire, Gavin Arno, Nadège Gigot, Marjolijn Renard, Lucie Gueneau, Guillaume Jondeau, Patrick Callier, Jean Benoît Courcet, Maja Di Rocco, Laurence Faivre, Virginie Carmignac, Estelle Lopez, Maurizia Grasso, Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Department of medical genetics, Royal Alexandra Children's Hospital, Department of Pediatrics and Genetics, Ghent University Hospital-Center for Medical Genetics, Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Génétique des Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Service de pédiatrie (CHU de Dijon), Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques (LGMR), Université Montpellier 1 (UM1)-IFR3, Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Marfan Research Group, Westmead Hospital [Sydney], Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Service de génétique [Hôpial Louis Pradel - HCL], Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Service de Génétique [CHU Caen], CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU), Center for Medical Genetics [Ghent], Ghent University Hospital, Cardiac & Vascular Sciences, St Georges, University of London, Physiopathologie de la résorption osseuse et thérapie des tumeurs osseuses primitives, Université de Nantes (UN)-IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Service de Biologie Moléculaire, Laboratoire Electronique, Informatique et Image [UMR6306] (Le2i), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure d'Arts et Métiers (ENSAM), Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université (HESAM)-HESAM Université (HESAM)-Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université (HESAM)-HESAM Université (HESAM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, IRCCS - Pavia, Centre for Inherited Cardiovacular Diseases, Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, Service de Génétique Médicale du CHU de Bordeaux, Hôpital Robert Debré Paris, Hôpital Robert Debré, Université de Technologie de Compiègne (UTC), Service de cardiologie, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Head of the Department of Medical Genetics, Center for Medical Genetics, Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), FHU TRANSLAD, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Génétique des Anomalies du Développement ( GAD ), Université de Bourgogne ( UB ) -IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques, Université Montpellier 1 ( UM1 ) -IFR3-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Montpellier ( UM ), The Children's Hospital at Westmead, Service de Génétique, Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Hôtel Dieu, Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Université de Nantes ( UN ) -IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Laboratoire Electronique, Informatique et Image ( Le2i ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Technologie de Compiègne [Compiègne] ( UTC ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Ghent University [Belgium] ( UGENT ), COLLOD-BEROUD, Gwenaëlle, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Laboratoire de Génétique Chromosomique et Moléculaire [CHU Dijon], Université de Bourgogne (UB)-École Nationale Supérieure d'Arts et Métiers (ENSAM), HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Universiteit Gent = Ghent University (UGENT)

Subjects
Male, Models, Molecular, medicine.disease_cause, [SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Marfan Syndrome, Arachnodactyly, Exon, 0302 clinical medicine, Gene Order, Missense mutation, Genetics(clinical), Child, [ SDV.GEN.GH ] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Genetics (clinical), Exome sequencing, Genes, Dominant, Genetics, 0303 health sciences, Mutation, Shprintzen–Goldberg syndrome, Exons, Phenotype, Pedigree, DNA-Binding Proteins, Child, Preschool, Female, medicine.symptom, Adult, Adolescent, Molecular Sequence Data, [ SDV.BBM.BM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Biology, [SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, 03 medical and health sciences, Camptodactyly, Craniosynostoses, Young Adult, stomatognathic system, Report, Proto-Oncogene Proteins, medicine, Humans, Amino Acid Sequence, 030304 developmental biology, Facies, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, medicine.disease, Molecular biology, Protein Structure, Tertiary, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Sequence Alignment, human activities, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

International audience; Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS) is characterized by severe marfanoid habitus, intellectual disability, camptodactyly, typical facial dysmorphism, and craniosynostosis. Using family-based exome sequencing, we identified a dominantly inherited heterozygous in-frame deletion in exon 1 of SKI. Direct sequencing of SKI further identified one overlapping heterozygous in-frame deletion and ten heterozygous missense mutations affecting recurrent residues in 18 of the 19 individuals screened for SGS; these individuals included one family affected by somatic mosaicism. All mutations were located in a restricted area of exon 1, within the R-SMAD binding domain of SKI. No mutation was found in a cohort of 11 individuals with other marfanoid-craniosynostosis phenotypes. The interaction between SKI and Smad2/3 and Smad 4 regulates TGF-β signaling, and the pattern of anomalies in Ski-deficient mice corresponds to the clinical manifestations of SGS. These findings define SGS as a member of the family of diseases associated with the TGF-β-signaling pathway.

Published
2012

7. An apoptosis methylation prognostic signature for early lung cancer in the IFCT-0002 trial

Author

De Fraipont, Florence, Levallet, Guénaëlle, Creveuil, Christian, Bergot, Emmanuel, Beau-Faller, Michèle, Mounawar, Mounia, Richard, Nicolas, Antoine, Martine, Rouquette, Isabelle, Favrot, Marie-Christine, Debieuvre, Didier, Braun, Denis, Westeel, Virginie, Quoix, Elisabeth, Brambilla, Elisabeth, Hainaut, Pierre, Moro-Sibilot, Denis, Morin, Franck, Milleron, Bernard, Zalcman, Gérard, Renseigné, Non, INSERM U823, équipe 5 (cibles diagnostiques ou thérapeutiques et vectorisation de drogues dans le cancer du poumon), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble (INSERM U823), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Biochimie des Cancers et Biothérapies, CHU Grenoble-Hôpital Michallon-Hôpital Michallon, Service de pneumologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Laboratoire de Biochimie et de Biologie Moléculaire, CHU Strasbourg-Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Unit of Environment Cancer Epidemiology, IARC, Service de Génétique [CHU Caen], CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU), Interactions cellulaires tumorales et leur environnement et réponse aux agents anti-cancéreux, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique [Paris] (IFCT), Intergroupe Francophone de Cancérologie thoracique, Service d'anatomie pathologique [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre d'innovation en biologie (CIB), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble, Service de Pneumologie, CHI de la Haute-Saône, Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (EA 3181) (CEF2P / CARCINO), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Service de pneumologie, CHU Strasbourg-Hopital Civil, INSERM U823, équipe 2 (Bases Moléculaires de la Progression des Cancers du Poumon), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Département d'anatomie et cythologie pathologique, CHU Grenoble-Hôpital Michallon-Hôpital Michallon-Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique [Paris] (IFCT), Intergroupe Francophone de Cancérologie thoracique-Intergroupe Francophone de Cancérologie thoracique, International Agency for Cancer Research (IACR), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Pôle Médecine Aigüe Communautaire Pneumologie, CHU Grenoble, Amplitude Systèmes, CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble ( INSERM U823 ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Biochimie des Cancers et Biothérapies, Service de pneumologie [Caen], Université de Caen Normandie ( UNICAEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ) -CHU Caen, Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ), Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique [Paris] ( IFCT ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Tenon [APHP], Centre d'innovation en biologie ( CIB ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble, Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC ( CEF2P / CARCINO ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Département d'anatomie et cythologie pathologique, CHU Grenoble-Hôpital Michallon-Hôpital Michallon-Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique [Paris] ( IFCT ), International Agency for Cancer Research ( IACR ), International Agency for Cancer Research, Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (UR 3181) (CEF2P / CARCINO), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), and Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)

Subjects
Oncology, Male, Cancer Research, Pathology, Lung Neoplasms, medicine.medical_treatment, Apoptosis, Deoxycytidine, Carboplatin, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Epidermal growth factor receptor, RNA, Small Interfering, Promoter Regions, Genetic, Neoadjuvant therapy, Cytoskeleton, 0303 health sciences, biology, Methylation, Middle Aged, Prognosis, Neoadjuvant Therapy, 3. Good health, ErbB Receptors, Paclitaxel, 030220 oncology & carcinogenesis, DNA methylation, Female, RNA Interference, medicine.medical_specialty, Adenocarcinoma of Lung, Antineoplastic Agents, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Adenocarcinoma, Disease-Free Survival, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Carcinoma, Biomarkers, Tumor, Humans, 030304 developmental biology, Chemotherapy, business.industry, Tumor Suppressor Proteins, Cancer, DNA Methylation, medicine.disease, Genes, p53, Gemcitabine, Death-Associated Protein Kinases, Genes, ras, chemistry, Calcium-Calmodulin-Dependent Protein Kinases, biology.protein, Cisplatin, Tumor Suppressor Protein p53, business, Apoptosis Regulatory Proteins
Abstract

Purpose: To evaluate prognostic and predictive molecular biomarkers in early-stage non–small cell lung carcinoma (NSCLC) receiving neoadjuvant chemotherapy. Experimental Design: The IFCT-0002 trial compared two neoadjuvant regimens in 528 stages I to II NSCLC patients. DNA extraction of snap-frozen surgical samples taken from 208 patients receiving gemcitabine-cisplatin or paclitaxel-carboplatin regimens allowed for the identification of 3p allelic imbalance, Ras association domain family 1A (RASSF1A) and death-associated protein kinase 1 (DAPK1) promoter methylation, and epidermal growth factor receptor, K-ras, and TP53 mutations. Multivariate analysis identified prognostic and predictive effects of molecular alterations. A Bootstrapping approach was used to assess stability of the prognostic models generating optimism corrected indexes. Results: RASSF1A methylation correlated significantly with shorter disease-free survival (DFS; adjusted HR = 1.88, 95% CI: 1.25–2.82, P = 0.0048) and shorter median overall survival (OS; adjusted HR = 2.01, 95% CI: 1.26–3.20, P = 0.020). A computed bootstrap resampling strategy led to a prognostic model, including RASSF1A, DAPK1, and tumor stage, dividing patients into three prognostic groups, with median OS ranging from 34 months for high-risk patients (HR for death = 3.85, 95% CI: 1.79–6.40) to more than 84 months for moderate (HR = 1.85, 95% CI: 0.97–3.52) and low-risk patients (reference group; P = 0.00044). In addition, RASSF1A methylation predicted longer DFS in patients treated with paclitaxel-carboplatin compared with gemcitabine-cisplatin (adjusted HR = 0.47, 95% CI: 0.23–0.97, Pinteraction = 0.042). Conclusions: Following neoadjuvant chemotherapy, RASSF1A methylation negatively impacted prognosis of early-stage NSCLC. Along with DAPK1 methylation and tumor stage, RASSF1A methylation allowed definition of three subgroups with strikingly different prognosis. Conversely, significantly longer DFS following paclitaxel-based neoadjuvant chemotherapy for patients whose tumors showed RASSF1A methylation suggested its predictive interest in stages I and II NSCLC. Clin Cancer Res; 18(10); 2976–86. ©2012 AACR.

Published
2012

8. Cross-Validation Study for Epidermal Growth Factor Receptor and KRAS Mutation Detection in 74 Blinded Non-small Cell Lung Carcinoma Samples: A Total of 5550 Exons Sequenced by 15 Molecular French Laboratories (Evaluation of the EGFR Mutation Status for the Administration of EGFR-TKIs in Non-Small Lung Carcinoma [ERMETIC] Project-Part 1)

Author

Véronique Barbu, Jean-Luc Prétet, Sylviane Olschwang, Nicolas Richard, Ivan Bièche, Patrick Saulnier, A. Degeorges, Gérard Zalcman, Stefan Michiels, Sarab Lizard, M. Mounawar, Michèle Beau-Faller, Christos Chouaid, Florence Coulet, Jean-Christophe Boyer, Florence de Fraipont, Marie-Pierre Buisine, Jacques Cadranel, Audrey Mauguen, Claire Danel, Elisabeth Brambilla, Martine Antoine, Estelle Rolland, Hélène Blons, Delphine Prunier-Mirebeau, Virginie Poulot, Pierre Hainaut, Laboratoire de Biochimie et de Biologie Moléculaire, CHU Strasbourg-Hôpital de Hautepierre [Strasbourg], Unité de pharmacologie, Institut Curie [Paris], Institut Gustave Roussy (IGR), Unit of Environment Cancer Epidemiology, IARC, CHU Tenon [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), CHU Saint-Antoine [AP-HP], Laboratoire de Neurobiologie et Pharmacologie Cardiovasculaire [UNIV Strasbourg] (PMT EA 4438), Université de Strasbourg (UNISTRA), Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (UR 3181) (CEF2P / CARCINO), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire (CHRU Besançon), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Genetique Moleculaire des Cancers d'Origine Epitheliale, Institut Curie [Paris]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques (U775 (IFR95)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Biochimie [CHRU Nîmes], Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire [CHRU Lille] (Pôle de Biologie Pathologie Génétique), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), INSERM U823, équipe 5 (cibles diagnostiques ou thérapeutiques et vectorisation de drogues dans le cancer du poumon), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble (INSERM U823), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Unité de Cancérologie Biologique et biothérapies, CHU Grenoble, Centre Régional de Lutte contre le cancer Georges-François Leclerc [Dijon] (UNICANCER/CRLCC-CGFL), UNICANCER, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM / U891 Inserm), Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ingénierie de la vectorisation particulaire, Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service d'anatomo-pathologie [CHU HEGP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Département d'anatomie et cythologie pathologique, CHU Grenoble-Hôpital Michallon, Epidémiologie des maladies infectieuses et modélisation (ESIM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Pneumologie, Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen], CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), International Agency for Cancer Research (IACR), Service de biostatistique et d'épidémiologie (SBE), Direction de la recherche clinique [Gustave Roussy], Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut Gustave Roussy (IGR), Institut Curie, Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (EA 3181) (CEF2P / CARCINO), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Institut Curie-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biochimie et Physiologie Moléculaire des Plantes (BPMP), Université de Montpellier (UM)-Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques (Montpellier SupAgro)-Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier (Montpellier SupAgro)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Aix Marseille Université (AMU)-Institut Paoli-Calmettes, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] (HEGP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), CHU Saint-Antoine [APHP], INSTITUT CURIE, Carcinogénèse épithéliale : facteurs prédictifs et pronostiques - UFC (EA 3181) ( CEF2P / CARCINO ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] ( UBFC ) -Université de Franche-Comté ( UFC ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -INSTITUT CURIE, Bases moléculaires de la réponse aux xénobiotiques ( U775 (IFR95) ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Biochimie et Physiologie Moléculaire des Plantes ( BPMP ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Montpellier ( UM ) -Centre international d'études supérieures en sciences agronomiques ( Montpellier SupAgro ) -Institut national d’études supérieures agronomiques de Montpellier ( Montpellier SupAgro ) -Institut national de la recherche agronomique [Montpellier] ( INRA Montpellier ), Institut d'oncologie/développement Albert Bonniot de Grenoble ( INSERM U823 ), Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Joseph Fourier - Grenoble 1 ( UJF ) -CHU Grenoble-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Unité de Cancérologie Biologique et biothérapies, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille ( CRCM ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université d'Angers ( UA ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Européen Georges Pompidou [APHP] ( HEGP ), Epidémiologie des maladies infectieuses et modélisation ( ESIM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Saint-Antoine [APHP], CHU Côte de Nacre, International Agency for Cancer Research ( IACR ), International Agency for Cancer Research, Service de biostatistique et d'épidémiologie ( SBE ), Institut Gustave Roussy ( IGR ) -Institut Gustave Roussy ( IGR ), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Paoli-Calmettes, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Aix Marseille Université (AMU), Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpitaux Universitaires Paris Ouest - Hôpitaux Universitaires Île de France Ouest (HUPO), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université de Franche-Comté (UFC), Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU), Service d'anatomie pathologique [CHU Tenon], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Tenon [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Laboratoire commun de biologie et génétique moléculaires [CHU Saint-Antoine], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Curie [Paris], Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Sorbonne Université, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Université de Franche-Comté (UFC), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-EFS-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-EFS-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Unité de Cancérologie Biologique et biothérapies, Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC)-Fédération nationale des Centres de lutte contre le Cancer (FNCLCC), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université

Subjects
Male, Pathology, Lung Neoplasms, DNA Mutational Analysis, Cell, medicine.disease_cause, [ SDV.CAN ] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Exon, 0302 clinical medicine, Non-small cell lung cancer, Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Medicine, Single-Blind Method, Epidermal growth factor receptor, Aged, 80 and over, 0303 health sciences, Mutation, Paraffin Embedding, biology, Exons, Middle Aged, 3. Good health, ErbB Receptors, medicine.anatomical_structure, Oncology, 030220 oncology & carcinogenesis, Female, France, KRAS, Adult, Pulmonary and Respiratory Medicine, KRAS mutations, medicine.medical_specialty, Antineoplastic Agents, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Proto-Oncogene Proteins p21(ras), 03 medical and health sciences, Proto-Oncogene Proteins, Carcinoma, Humans, Protein Kinase Inhibitors, Aged, 030304 developmental biology, Lung, business.industry, Reproducibility of Results, Gold standard (test), medicine.disease, EGFR mutations, ras Proteins, Cancer research, biology.protein, Laboratories, business
Abstract

International audience; INTRODUCTION:: The Evaluation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) Mutation status for the administration of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in non-small cell lung Carcinoma (NSCLC) (ERMETIC) project part 1 assessed the accuracy of EGFR and KRAS mutations detection in NSCLC among 15 French centers. METHODS:: The 15 ERMETIC centers selected 74 NSCLC surgical specimens from previously untreated patients. Paraffin and paired frozen DNA were sequenced for EGFR exons 18 to 21 and KRAS exon 2 by an external molecular laboratory, yielding a gold standard. The 74 blinded paraffin DNAs were redistributed to the 15 ERMETIC laboratories for sequencing of a total of 5550 exons. Results were compared with the gold standard and between centers by discordance rates and kappa statistics. RESULTS:: The gold standard included 39 mutated samples with 22 EGFR and 17 KRAS mutated samples. Kappa statistics showed that 10, 6, and 6 of the 15 ERMETIC centers had a moderate to good kappa score, when compared with external laboratory for EGFR exon 19, EGFR exon 21, and KRAS exon 2, respectively. Kappa statistics showed moderate score between centers which increased to good for EGFR exon 19 mutation when removing 16 poor-quality samples with high nonamplificable rates. CONCLUSIONS:: Paraffin-embedded specimens may represent a suitable source of DNA for sequencing analyses in ERMETIC centers. EGFR exon 19 deletions were most accurately detected by ERMETIC centers. Ease and accuracy of results, depended more on the quality of sample than on the difference in molecular sequencing procedures between centers, emphasize the need of preanalytical quality control programs.

Published
2011

9. Mutations in the beta-tubulin gene TUBB2B result in asymmetrical polymicrogyria

Author

Jamel Chelly, Guoling Tian, Cherif Beldjord, Karine Poirier, Irina N. Snoeck, Laetitia Castelnau-Ptakhine, Manoelle Kossorotoff, Alfonso Represa, Xavier H. Jaglin, Françoise Phan-Dinh-Tuy, Emmanuelle Buhler, Pascale Bomont, David A. Keays, Sylvie Odent, Xiang-Peng Kong, Nadia Bahi-Buisson, Jonathan Flint, Philippe Parent, Ghislaine Plessis, Philippe Loget, Carlos Cardoso, Nicholas J. Cowan, Catherine Fallet-Bianco, Yoann Saillour, Institut Cochin (UMR_S567 / UMR 8104), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Neurobiologie de la Méditerranée [Aix-Marseille Université] (INMED - INSERM U1249), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Department of Biochemistry, New York University Langone Medical Center (NYU Langone Medical Center), NYU System (NYU)-NYU System (NYU), Service de neurologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service d'Anatomie Pathologique, Hôpital Sainte Anne, Service de génétique clinique [Rennes], Université de Rennes (UR)-CHU Pontchaillou [Rennes]-hôpital Sud, Service d'anatomie et cytologie pathologiques [Rennes] = Anatomy and Cytopathology [Rennes], CHU Pontchaillou [Rennes], Locatie Juliana Kinderziekenhuis Polikliniek, Service de Génétique [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Unité d'hémato-oncologie, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Laboratoire de biochimie et génétique moléculaire, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5), The Wellcome Trust Centre for Human Genetics [Oxford], University of Oxford, Institute of Molecular Pathology, De Villemeur, Hervé, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de Génétique Clinique, Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-hôpital Sud, Hôpital des Enfants, CHU Toulouse [Toulouse]-CHU Toulouse [Toulouse], University of Oxford [Oxford], Institut Cochin ( UMR_S567 / UMR 8104 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de neurobiologie de la Méditerranée ( INMED ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), New York University Medical Center, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Hôpital Sud, Service d'anatomie et cytologie pathologiques [Rennes], Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Hôpital Pontchaillou-CHU Pontchaillou [Rennes], Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Cochin [AP-HP]-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ), and Wellcome Trust Centre for Human Genetics

Subjects
Adult, Adolescent, Lissencephaly, [SDV.GEN] Life Sciences [q-bio]/Genetics, Biology, medicine.disease_cause, Article, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Pregnancy, Tubulin, Microtubule, [SDV.BDD] Life Sciences [q-bio]/Development Biology, Genetics, medicine, Polymicrogyria, Humans, [ SDV.BDD ] Life Sciences [q-bio]/Development Biology, [SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], [SDV.BDD]Life Sciences [q-bio]/Development Biology, 030304 developmental biology, Cerebral Cortex, 0303 health sciences, TUBB3, Mutation, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, Pachygyria, Genetic Variation, medicine.disease, Cell biology, Malformations of Cortical Development, Fetal Diseases, medicine.anatomical_structure, Amino Acid Substitution, Cerebral cortex, [ SDV.NEU ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Child, Preschool, biology.protein, Pia Mater, Female, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], [ SDV.GEN ] Life Sciences [q-bio]/Genetics, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

Polymicrogyria is a relatively common but poorly understood defect of cortical development characterized by numerous small gyri and a thick disorganized cortical plate lacking normal lamination. Here we report de novo mutations in a b-tubulin gene, TUBB2B, in four individuals and a 27-gestational-week fetus with bilateral asymmetrical polymicrogyria. Neuropathological examination of the fetus revealed an absence of cortical lamination associated with the presence of ectopic neuronal cells in the white matter and in the leptomeningeal spaces due to breaches in the pial basement membrane. In utero RNAi-based inactivation demonstrates that TUBB2B is required for neuronal migration. We also show that two disease-associated mutations lead to impaired formation of tubulin heterodimers. These observations, together with previous data, show that disruption of microtubule-based processes underlies a large spectrum of neuronal migration disorders that includes not only lissencephaly and pachygyria, but also polymicrogyria malformations. The crucial role of the tubulin superfamily in diverse cellular processes 1 and the association of TUBA1A mutations with a broad

Published
2009

10. The expanding spectrum of COL2A1 gene variants IN 136 patients with a skeletal dysplasia phenotype.

Author

Barat-Houari M, Dumont B, Fabre A, Them FT, Alembik Y, Alessandri JL, Amiel J, Audebert S, Baumann-Morel C, Blanchet P, Bieth E, Brechard M, Busa T, Calvas P, Capri Y, Cartault F, Chassaing N, Ciorca V, Coubes C, David A, Delezoide AL, Dupin-Deguine D, El Chehadeh S, Faivre L, Giuliano F, Goldenberg A, Isidor B, Jacquemont ML, Julia S, Kaplan J, Lacombe D, Lebrun M, Marlin S, Martin-Coignard D, Martinovic J, Masurel A, Melki J, Mozelle-Nivoix M, Nguyen K, Odent S, Philip N, Pinson L, Plessis G, Quélin C, Shaeffer E, Sigaudy S, Thauvin C, Till M, Touraine R, Vigneron J, Baujat G, Cormier-Daire V, Le Merrer M, Geneviève D, and Touitou I

Subjects
Arthritis pathology, Collagen Diseases pathology, Collagen Type II chemistry, Connective Tissue Diseases pathology, Female, Hearing Loss, Sensorineural pathology, Humans, Male, Osteochondrodysplasias pathology, Pedigree, Protein Domains, Retinal Detachment pathology, Amino Acid Substitution, Arthritis genetics, Collagen Diseases genetics, Collagen Type II genetics, Connective Tissue Diseases genetics, Hearing Loss, Sensorineural genetics, Osteochondrodysplasias genetics, Phenotype, Retinal Detachment genetics
Abstract

Heterozygous COL2A1 variants cause a wide spectrum of skeletal dysplasia termed type II collagenopathies. We assessed the impact of this gene in our French series. A decision tree was applied to select 136 probands (71 Stickler cases, 21 Spondyloepiphyseal dysplasia congenita cases, 11 Kniest dysplasia cases, and 34 other dysplasia cases) before molecular diagnosis by Sanger sequencing. We identified 66 different variants among the 71 positive patients. Among those patients, 18 belonged to multiplex families and 53 were sporadic. Most variants (38/44, 86%) were located in the triple helical domain of the collagen chain and glycine substitutions were mainly observed in severe phenotypes, whereas arginine to cysteine changes were more often encountered in moderate phenotypes. This series of skeletal dysplasia is one of the largest reported so far, adding 44 novel variants (15%) to published data. We have confirmed that about half of our Stickler patients (46%) carried a COL2A1 variant, and that the molecular spectrum was different across the phenotypes. To further address the question of genotype-phenotype correlation, we plan to screen our patients for other candidate genes using a targeted next-generation sequencing approach.

Published
2016
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