Search

Frontotemporal dementia is the second most prevalent type of early-onset dementia and up to 40% of cases are familial forms. One of the genes mutated in patients is CHMP2B, which encodes a protein found in a complex important for maturation of late endosomes, an essential process for recycling membrane proteins through the endolysosomal system. Here, we have generated a CHMP2B-mutated human embryonic stem cell line using genome editing with the purpose to create a human in vitro Frontotemporal dementia disease model. To date, most studies have focused on neuronal alterations; however, we present a new co-culture system in which neurons and astrocytes are independently generated from human embryonic stem cells and combined in co-cultures. With this approach, we have identified alterations in the endolysosomal system of Frontotemporal dementia astrocytes, a higher capacity of astrocytes to uptake and respond to glutamate, and a neuronal network hyperactivity as well as excessive synchronization. Overall, our data indicates that astrocyte alterations precede neuronal impairments and could potentially trigger neuronal network changes, indicating the important and specific role of astrocytes in disease development.

Human pluripotent stem cells (hPSCs) are intrinsically able to self-organize into cerebral organoids that mimic features of developing human brain tissue. These three-dimensional structures provide a unique opportunity to generate cytoarchitecture and cell-cell interactions reminiscent of human brain complexity in a dish. However, current in vitro brain organoid methodologies often result in intra-organoid variability, limiting their use in recapitulating later developmental stages as well as in disease modeling and drug discovery. In addition, cell stress and hypoxia resulting from long-term culture lead to incomplete maturation and cell death within the inner core. Here, we used a recombinant silk microfiber network as a scaffold to drive hPSCs to self-arrange into engineered cerebral organoids. Silk scaffolding promoted neuroectoderm formation and reduced heterogeneity of cellular organization within individual organoids. Bulk and single cell transcriptomics confirmed that silk cerebral organoids display more homogeneous and functionally mature neuronal properties than organoids grown in the absence of silk scaffold. Furthermore, oxygen sensing analysis showed that silk scaffolds create more favorable growth and differentiation conditions by facilitating the delivery of oxygen and nutrients. The silk scaffolding strategy appears to reduce intra-organoid variability and enhances self-organization into functionally mature human brain organoids.

BACKGROUND: Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) have been proposed as an alternative source for cell replacement therapy for Parkinson's disease (PD) and they provide the option of using the patient's own cells. A few studies have investigated transplantation of patient-derived dopaminergic (DA) neurons in preclinical models; however, little is known about the long-term integrity and function of grafts derived from patients with PD.OBJECTIVE: To assess the viability and function of DA neuron grafts derived from a patient hiPSC line with an α-synuclein gene triplication (AST18), using a clinical grade human embryonic stem cell (hESC) line (RC17) as a reference control.METHODS: Cells were differentiated into ventral mesencephalic (VM)-patterned DA progenitors using an established GMP protocol. The progenitors were then either terminally differentiated to mature DA neurons in vitro or transplanted into 6-hydroxydopamine (6-OHDA) lesioned rats and their survival, maturation, function, and propensity to develop α-synuclein related pathology, were assessed in vivo.RESULTS: Both cell lines generated functional neurons with DA properties in vitro. AST18-derived VM progenitor cells survived transplantation and matured into neuron-rich grafts similar to the RC17 cells. After 24 weeks, both cell lines produced DA-rich grafts that mediated full functional recovery; however, pathological changes were only observed in grafts derived from the α-synuclein triplication patient line.CONCLUSION: This data shows proof-of-principle for survival and functional recovery with familial PD patient-derived cells in the 6-OHDA model of PD. However, signs of slowly developing pathology warrants further investigation before use of autologous grafts in patients.

Microglia, the immune sentinel of the central nervous system (CNS), are generated from yolk sac erythromyeloid progenitors that populate the developing CNS. Interestingly, a specific type of bone marrow-derived monocyte is able to express a yolk sac microglial signature and populate CNS in disease. Here we have examined human bone marrow (hBM) in an attempt to identify novel cell sources for generating microglia-like cells to use in cell-based therapies and in vitro modeling. We demonstrate that hBM stroma harbors a progenitor cell that we name stromal microglial progenitor (STR-MP). STR-MP single-cell gene analysis revealed the expression of the consensus genetic microglial signature and microglial-specific genes present in development and CNS pathologies. STR-MPs can be expanded and generate microglia-like cells in vitro, which we name stromal microglia (STR-M). STR-M cells show phagocytic ability, classically activate, and survive and phagocyte in human brain tissue. Thus, our results reveal that hBM harbors a source of microglia-like precursors that can be used in patient-centered fast derivative approaches.

Microglia, the immune sentinel of the central nervous system (CNS), are generated from yolk sac erythromyeloid progenitors that populate the developing CNS. Interestingly, a specific type of bone marrow-derived monocyte is able to express a yolk sac microglial signature and populate CNS in disease. Here we have examined human bone marrow (hBM) in an attempt to identify novel cell sources for generating microglia-like cells to use in cell-based therapies and in vitro modeling. We demonstrate that hBM stroma harbors a progenitor cell that we name stromal microglial progenitor (STR-MP). STR-MP single-cell gene analysis revealed the expression of the consensus genetic microglial signature and microglial-specific genes present in development and CNS pathologies. STR-MPs can be expanded and generate microglia-like cells in vitro, which we name stromal microglia (STR-M). STR-M cells show phagocytic ability, classically activate, and survive and phagocyte in human brain tissue. Thus, our results reveal that hBM harbors a source of microglia-like precursors that can be used in patient-centered fast derivative approaches.

Ämne: Magisteruppsats, 10p, Institutionen för Service Management, Lunds universitet Författare: Andreas Bruzelius, Ola Hallenheim Handledare: Carl R Hellberg, Pia Siljeklint Problemdiskussion: Den forskning som främst återges i service managementlitteraturen bygger på att människor träffas i ett servicemöte där frontpersonalen ”levererar” service. Ofta betonas frontpersonalens stora roll som deltidsmarknadsförare och de stora resurser som tjänsteföretag bör lägga på att stödja frontpersonalen för att servicemöten skall bli lyckade och skapa värde för såväl företag som kund. I takt med att den tekniska utvecklingen går framåt kommer självservice sannolikt att öka och fler tjänster kommer att fungera utan det traditionella servicemötet. Hur påverkas kundrelationer, kundvärdet och lojaliteten gentemot serviceföretaget när servicemötet förändras? Hur kan företag använda sig av självservice för att skapa konkurrensfördelar? Syfte: Syftet är att beskriva och analysera hur tjänstemötet och kundrelationen påverkas av en utökad grad av självservice, främst via Internet. Metod: En kvalitativ metod har används, djupintervjuer med representanter för de ingående företagen, Svenska Handelsbanken, Swedbank och Inwarehouse. Vårt angreppssätt har varit att ställa teori gentemot vårt empiriska material för att därefter kunna dra de nödvändiga slutsatserna för att kunna svara på våra frågeställningar. Slutsatser: Relationernas betydelse har inte minskat på grund av självservicens utbredning. Lojaliteten minskar däremot om de personliga relationerna inte prioriteras. En kombination som bygger på en god relation kompletterat med sjlvservice för rutintjänster är nyckeln till att kunna skapa konkurrensfördelar.

Problemdiskussion: Inom Service Managementforskningen betonas kundens mycket stora betydelse. Som tjänsteleverantör skall man vårda sina kundrelationer, och för att skapa en varaktig relation krävs att tjänsten som erbjuds upplevs som konkurrenskraftig och svarar till kundens förväntningar. Kundens viktiga roll som medproducent av tjänster är ett faktum inom tjänsteforskningen. Dock verkar inte samma förhållande gälla för kundens medverkan vid tjänsteutveckling, studier visar att kundens medverkan är mindre vid tjänsteutveckling än vid produktutveckling. Men hur fungerar kunddialogen? Driver kunderna tjänsteutvecklingen framåt? I vilken grad är kunden delaktig i affärsutvecklingen, är det kunden som är utgångspunkt för utvecklingen eller finns det andra faktorer som är viktigare? Syfte: Syftet är att beskriva och analysera hur hotellföretag involverar sina gäster i tjänsteutvecklingen. Fokus ligger på att belysa de eventuella kritiska faktorer som kan hämma gästinvolvering vid tjänsteutveckling. Metod: Metoden är utpräglat kvalitativ, framförallt djupintervjuer med representanter från internationella hotellkedjor kompletterat med data från hotellens kunddialogarbete. Slutsatser: Kundinvolvering i hotellbranschen förekommer framförallt genom de undersökningar som görs. Dock är det sällan så att den enskilde gästens synpunkter tas tillvara, bra system för att hantera önskemål saknas. Hotellkedjorna dras med en stelhet och den hierarkiska strukturen i kombination med standardisering innebär att enkla förändringar tar onödigt lång tid. Hotellbranschens uppdelning med operatörer och fastighetsägare är också en försvårande omständighet för gästinvolverad tjänsteutveckling.