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Caractérisée par une faible revascularisation des membres inférieurs lors d’une ischémie, la maladie des artères périphériques est une complication majeure du diabète entrainant un risque élevé d’hospitalisation lié aux amputations. Notre laboratoire a montré précédemment que la phosphatase DUSP4, qui régule des MAP kinases telles que p38 et JNK, était diminuée dans le muscle ischémique de nos souris diabétiques. Nos objectifs étaient d’observer l’impact d’une délétion de DUSP4 sur la revascularisation sanguine suivant une ischémie de la patte chez notre modèle animal diabétique et d’étudier les mécanismes de DUSP4 menant à une dysfonction des cellules endothéliales. Des souris diabétiques (DM) et non-diabétiques (NDM) déficientes (D4KO) ou non pour DUSP4 ont subi une ligature de l’artère fémorale droite. Le flot sanguin a été mesuré chaque semaine pour 4 semaines, puis les muscles ont été récoltés pour analyses protéiques. L’activité des MAP kinases a été mesurée dans les muscles ischémiques et des marquages histologiques ont été effectués. In vitro, des cellules endothéliales (CE) ont été exposées à des concentrations normales (NG; 5.6mM) ou élevées (HG; 25mM) de glucose, en condition d’hypoxie (1% O2), avec ou sans surexpression de DUSP4. Après 4 semaines post-chirurgie, le flot sanguin des souris NDM était rétabli à 83% alors que celui des DM n’était rétabli qu’à 48%. Seulement 32% de revascularisation a été observé dans le groupe DM D4KO. La phosphorylation de p38 et de JNK était 2 fois plus élevée dans les DM que dans les NDM et redoublait avec la délétion de DUSP4. Les groupes de souris diabétiques, avec ou sans délétion, montrait une diminution significative du nombre de vaisseaux sanguins dans la cuisse ischémique. Dans les CE, l’augmentation de phosphorylation pour p38 était aussi observée lorsqu’exposées en HG. La capacité de migration, de prolifération et de formation des tubules des CE était diminuée en HG, des effets qui ont été renversés par la surexp, Characterized by reduced level of new blood vessel formation during ischemia in the lower extremities, peripheral artery disease is a major diabetes complication leading to a high risk of hospitalization and amputation. Our laboratory has previously shown that the expression of DUSP4, which is known to dephosphorylate MAP kinase like p38 and JNK, is significantly decreased in the ischemic muscle of diabetic mice. The objectives were to evaluate the impact of a DUSP4 deletion on the revascularization using a hind limb ischemic mouse model and to study the DUSP4 mechanisms leading to endothelial cell dysfunction. The femoral artery ligation was performed in diabetic (DM) and non-diabetic mice (NDM) in absence of DUSP4 gene (D4KO). Blood flow reperfusion was assessed every week for four weeks following surgery and ischemic muscle of each group were harvested for histological analysis. The activity of the MAP kinase was measured in the ischemic muscle by immunoblot. In vitro, endothelial cells (EC) were exposed to normal (NG; 5,6 mM) or high (HG; 25 mM) concentrations of glucose in a hypoxic (1% O2) environment with or without overexpression of DUSP4 using adenoviral vector. Four weeks following the surgery, the blood flow reperfusion of NDM mice recovered at 83 % as compared to 48 % in the DM group. In addition, the DM D4KO mice had were even lower blood flow reperfusion at 32 %. The phosphorylation of p38 and JNK was elevated by 2-fold in DM mice as compared to NDM and it doubled again in DM D4KO mice. Both diabetic groups showed a significant drop in blood vessel counts in ischemic muscles. We observed that exposure ECs to HG augmented p38 phosphorylation. EC capacity to migrate, proliferate and form tubules was impaired by HG exposure. Interestingly, DUSP4 overexpression only prevented HG effects on EC migration and tubule formation. In conclusion, decreased expression of DUSP4 by diabetes increased p38 and JNK phosphorylation and induced endothelial cell