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The present invention relates to microorganisms for producing monoterpene indole al-kaloids (MIAs) and derivatives thereof de novo, including halogenated MIAs and halo-genated derivatives thereof. Also provided herein are methods for producing MIAs and derivatives thereof de novo, in particular halogenated MIAs and derivatives thereof, in a 5 microorganism, as well as useful nucleic acids, vectors and host cells for performing the present methods.

Monoterpenoid indole alkaloids (MIAs) represent a large class of plant natural products with marketed pharmaceutical activities against a wide range of indications, including cancer, malaria and hypertension. Halogenated MIAs have shown improved pharmaceutical properties; however, synthesis of new-to-nature halogenated MIAs remains a challenge. Here we demonstrate a platform for de novo biosynthesis of two MIAs, serpentine and alstonine, in baker’s yeast Saccharomyces cerevisiae and deploy it to systematically explore the biocatalytic potential of refactored MIA pathways for the production of halogenated MIAs. From this, we demonstrate conversion of individual haloindole derivatives to a total of 19 different new-to-nature haloserpentine and haloalstonine analogs. Furthermore, by process optimization and heterologous expression of a modified halogenase in the microbial MIA platform, we document de novo halogenation and biosynthesis of chloroalstonine. Together, this study highlights a microbial platform for enzymatic exploration and production of complex natural and new-to-nature MIAs with therapeutic potential.

Plants produce some of the most potent therapeutics and have been used for thousands of years to treat human diseases. Today, many medicinal natural products are still extracted from source plants at scale as their complexity precludes total synthesis from bulk chemicals. However, extraction from plants can be an unreliable and low-yielding source for human therapeutics, making the supply chain for some of these life-saving medicines expensive and unstable. There has therefore been significant interest in refactoring these plant pathways in genetically tractable microbes, which grow more reliably and where the plant pathways can be more easily engineered to improve the titer, rate and yield of medicinal natural products. In addition, refactoring plant biosynthetic pathways in microbes also offers the possibility to explore new-to-nature chemistry more systematically, and thereby help expand the chemical space that can be probed for drugs as well as enable the study of pharmacological properties of such new-to-nature chemistry. This perspective will review the recent progress toward heterologous production of plant medicinal alkaloids in microbial systems. In particular, we focus on the refactoring of halogenated alkaloids in yeast, which has created an unprecedented opportunity for biosynthesis of previously inaccessible new-to-nature variants of the natural alkaloid scaffolds.

L’objectif de cet essai est d’établir des orientations stratégiques pour Phoenix, une entreprise québécoise fabricant des emballages de plastique pour le secteur agroalimentaire à l’échelle mondiale en fonction des différentes régions d’opération de l’entreprise et selon un référentiel de responsabilité sociétale d’entreprise, à savoir ISO26000. Face à la pression grandissante pour responsabiliser l’industrie, plusieurs entreprises du secteur de l’emballage de plastique entament des démarches pour intégrer la responsabilité sociale d’entreprise à leur modèle d’affaires. L’intégration de la responsabilité sociétale d’entreprise est un processus incrémental et qui nécessite un certain niveau de conscientisation à l’échelle de la société pour assurer la pérennité de la démarche au sein d’une organisation privée. Les résultats de cet essai suggèrent que les problématiques environnementales liées au plastique, tels que les émissions de gaz à effet de serre, les manques de débouchées pour les emballages en fin de vie et les pertes de capital naturel, influencent directement les autres enjeux du développement durable, à savoir les enjeux sociaux et économiques. Au niveau des activités de Phoenix, l’entreprise est actuellement en phase réactive face aux enjeux véhiculés dans la norme ISO26000. À court terme, l’entreprise doit mieux répondre aux enjeux environnementaux qui représentent un risque pour l’ensemble de ses régions d’opération en plus de se démarquer en tant qu’employeur de choix. Elle doit également intégrer les préoccupations des communautés locales et promouvoir la responsabilité sociétale d’entreprise au sein de sa chaîne de valeur. À long terme et particulièrement en Amérique du Nord, l’entreprise devrait formellement s’engager envers la consommation durable et développer un engagement politique responsable auprès des gouvernements et autorités publiques liées à l’industrie de l’emballage de plastique. Une approche de leader en matière de coûts environnementa