Search

[ES] En la presente tesis doctoral se describen metodologías novedosas, simples y rápidas con luz visible para producir compuestos con nuevos enlaces C-heteroátomo como C-B, C-P y C-S que representan estructuras valiosas en la síntesis orgánica moderna. La luz visible se emplea como fuente de energía más suave y sostenible que la tradicional (energía térmica). Por otro lado, también se han empleado nanorreactores espaciales como las redes de gel viscoelástico mediante enfoques 'ascendentes' para mejorar diferentes procesos en comparación con la disolución, en términos de cinética, selectividad o procesabilidad. Por lo tanto, el Capítulo 3 describe un procedimiento novedoso, directo y rápido para producir tiofenos que contienen boro empleando luz visible en disolución anaeróbica sin el uso de ningún fotocatalizador externo. Este estudio se ha ampliado a la borilación de haluros de heteroareno comerciales en condiciones aeróbicas en un nanorreactor de gel fácil de usar (Capítulo 4). La red de gel proporciona un microambiente estabilizador adecuado para soportar una amplia gama de sustratos, incluidos los ésteres de boronato de furano, tiofeno, selenofeno y de pirrol. El Capítulo 5 se centra en una nueva estrategia para lograr una fosforilación aeróbica eficiente de heteroarenos de cinco miembros mediante catálisis fotorredox dicromática en un nanorreactor basado en gel. La metodología, que opera mediante un mecanismo de transferencia de electrones fotoinducida consecutiva (ConPET), se ha aplicado con éxito a la síntesis sencilla y limpia de varios fosfonatos de heteroareno diferentes (furano, tiofeno, selenofeno, pirrol, oxazol o tioxazol), extendiéndose a la etapa tardía de la fosforilación del anticoagulante rivaroxabán. Por último, el Capítulo 6 muestra una tiolación (formación enlaces C-S) simple y efectiva, libre de metales, de haluros de heteroareno comerciales usando luz visible. Los resultados experimentales son consistentes con una reacción basada en un complejo aceptor-donador de electrones (EDA) entre una alquilamina y el haluro de heteroareno. El mecanismo del proceso se ha demostrado mediante estudios espectroscópicos, mientras que la robustez se ha demostrado mediante experimentos a escala de gramo y derivatización de última etapa., [CA] En la present tesi doctoral es descriuen metodologies noves, simples i ràpides amb llum visible per a produir compostos amb nous enllaços C-heteroàtom com C-B, C-P i C-S que representen estructures valuoses en la síntesi orgànica moderna. La llum visible s'utilitza com a font d'energia mes suau i sostenible que la tradicional (energia tèrmica). D'altra banda, també s'han emprat nanorreactors espacials com les xarxes de gel viscoelàstic mitjançant enfocaments 'ascendents' per a millorar diferents processos en comparació amb la dissolució, en termes de cinètica, selectivitat o procesabilitat. Per tant, el Capítol 3 descriu un procediment nou, directe i ràpid per a produir tiofens que contenen bor emprant llum visible en dissolució anaeròbica sense l'ús de cap fotocatalitzador extern. Aquest estudi s'ha ampliat a la borilació d'halurs d'heteroaré comercials en condicions aeròbiques en un nanorreactor de gel fàcil d'usar (Capítol 4). La xarxa de gel proporciona un microambient estabilitzador adequat per a suportar una àmplia gamma de substrats, inclosos els èsters de boronat de furan, tiofé, selenofé i de pirrol. El Capítol 5 se centra en una nova estratègia per a aconseguir una fosforilació aeròbica eficient de heteroarens de cinc membres mitjançant catàlisis fotorredox dicromàtica en un nanorreactor basat en gel. La metodologia, que opera mitjançant un mecanisme de transferència d'electrons fotoinducida consecutiva (ConPET), s'ha aplicat amb èxit a la síntesi senzilla i neta de diversos fosfonats d'heteroaré diferents (furan, tiofé, selenofé, pirrol, oxazol o tioxazol), estenent-se a l'etapa tardana de la fosforilació de l'anticoagulant rivaroxabán. Finalment, el Capítol 6 mostra una tiolació (formació d'enllaços C-S) simple i efectiva, lliure de metalls, d'halurs d'heteroaré comercials usant llum visible. Els resultats experimentals són consistents amb una reacció basada en un complex acceptor-donador d'electrons (EDA) entre una alquilamina i l'halur d'heteroaré. El mecanisme del procés s'ha demostrat mitjançant estudis espectroscòpics, mentre que la robustesa s'ha demostrat mitjançant experiments a escala de gram i derivatització d'última etapa., [EN] This thesis doctoral describes novel, simple, and rapid methodologies using visible light to produce compounds with new C-heteroatom bonds such as C-B, C-P and C-S that represent valuable scaffolds in modern organic synthesis. The employment of visible light as energy source highlights the concepts of green and sustainable chemistry considering its mild, safe, and eco-friendly advantages. On the other hand, spatially nanoreactors such as viscoelastic gel networks by 'bottom-up' approaches to improve different processes in comparison to solution, in terms of kinetics, selectivity or processability have been also developed. Thus, Chapter 3 describes a novel, straightforward, and fast procedure to produce boron-containing thiophenes employing visible light in anaerobic solution. Interestingly, the process does not require the use of any external photocatalyst. This study has been extended to the borylation of commercially available heteroarene halides under aerobic conditions in an easy-to-use gel nanoreactor (Chapter 4). The gel network provides an adequate stabilizing microenvironment to support wide substrate scope, including furan, thiophene, selenophene, and pyrrole boronate esters. Chapter 5 focus on a new strategy to achieve efficient aerobic phosphorylation of five-membered heteraroenes using dichromatic photoredox catalysis in a gel-based nanoreactor. The methodology, which operates by a consecutive photoinduced electron transfer (ConPET) mechanism, has been successfully applied to the straightforward and clean synthesis of a number of different heteroarene (furan, thiophene, selenophene, pyrrole, oxazole, or thioxazole) phosphonates, extending to the late-stage phosphonylation of the anticoagulant rivaroxaban. Lastly, regarding the construction of new C-S bonds, Chapter 6 shows a simple and effective metal-free thiolation of commercial heteroarene halides using visible light. The experimental results are consistent with the reaction taking place from an electron donor-acceptor (EDA) complex between an alkylamine and the heteroarene halide. Mechanistic aspects of the whole process have been demonstrated by spectroscopic measurements whereas the strength of this novel method has been proven by gram-scale experiment and late-stage derivatization.

Durant els últims anys, la funcionalització d’enllaços sigma forts mitjançant catàlisis amb metalls de transició ha rebut una atenció exponencial en el camp de la química orgànica. Especialment, la ruptura d’enllaços C–O, C–N i C–H ha sigut senyalada com objectiu degut a la prevalença d’aquests enllaços en productes naturals, agroquímics i en materials, entre altres, i la necessitat de descobrir noves estratègies que ofereixin als químics noves eines per projectes futurs. Els alcohols i les amines presenten una barrera d’activació alta per la ruptura catalítica dels seus enllaços C–O i C–N, la qual cosa ha promogut l’ús de derivats per sobrepassar aquesta limitació. D’aquesta manera, en aquesta Tesis Doctoral es presenta la utilització de benzil pivalats secundaris i sals de piridini com a reactius derivats dels esmentats compostos, en reaccions d’acoplamient creuat catalitzades per níquel per la formació de nous enllaços C–Heteroàtom i C–C, respectivament. Per una banda, es presenta una nova metodologia per la primera borilació estereoespecífica de benzil pivalats secundaris catalitzada amb níquel. Per altra banda, es demostra la funcionalització d’alquil amines no activades mitjançant la formació de salts de piridini oferint un procés de desaminació en carbonis sp3 seguit d’una arilació catalitzada amb níquel. Per últim, promoguts per l’omnipresència dels enllaços C–H en compostos naturals, vam centrar la nostra atenció en l’activació dels esmentats enllaços. Tot i que la catàlisis amb níquel ha demostrat la seva utilitat i eficiència, en aquest treball visualitzem l’ús de catàlisis amb wolframi en el camp de les funcionalitzacions remotes, les quals podran desencadenar en noves transformacions. D’aquesta manera, a la Tesis es mostra una β-hidroboració selectiva d’enllaços C–H mitjançant la utilització d’alquens-amides catalitzades amb wolframi. Durante los últimos años, la funcionalización de fuertes enlaces sigma mediante catálisis con metales de transición ha reunido una atención exponencial en el campo de la química orgánica. Especialmente, la ruptura de enlaces C–O, C–N y C–H ha sido señalada como objetivo debido a la prevalencia de dichos enlaces en compuestos presentes en la naturaleza, agroquímicos y en materiales, entre otros, y la necesidad de descubrir nuevas estrategias que ofrezcan a los químicos nuevas herramientas para futuros proyectos. Los alcoholes y aminas posen una alta barrera de activación para la ruptura catalítica de sus enlaces C–O y C–N, lo cual ha promovido el uso de derivados para sobrepasar esta limitación. De este modo, en esta Tesis Doctoral se presenta la utilización de bencil pivalatos secundarios y sales de piridinio como dichos reactivos derivados en reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por níquel para la formación de nuevos enlaces C–Heteroátomo y C–C, respectivamente. Por un lado, se presenta una nueva metodología para la primera borilación estereopecífica de bencil pivalatos secundarios catalizada por níquel. Por otro lado, se demuestra la funcionalización de alquil aminas no activadas a través de la formación de sales de piridinio y permite un proceso de desaminación en carbonos sp3 seguido por una arilación catalizada por níquel. Por último, promovidos por la omnipresencia de los enlaces C–H en la naturaleza centramos nuestra atención hacia la activación de dichos enlaces. A pesar de que la catálisis con níquel ha demostrado su utilidad y eficiencia, en este trabajo visualizamos la utilización de catálisis con wolframio en el campo de las funcionalizaciones remotas, las cuales podrán dirigir a nuevas transformaciones. De esta manera, se muestra en la Tesis una β-hidroboración selectiva de enlaces C–H mediante el empleo de alquen-amidas catalizadas por wolframio. During last years, the functionalization of strong sigma bonds by transition metal catalysis has gathered exponential attention in the organic chemistry field. Especially, the scission of C–O, C–N and C–H bonds has been targeted due to the prevalence of these bonds in nature, agrochemicals and material science, among others, and the necessity to fulfil novel strategies that offer chemists new tools for future endeavours. Alcohols and amines possess a high activation barrier for C–O and C–N catalytic cleavage, which has prompted the use of derivatives to overpass this limitation. In this line, this Doctoral Thesis presents the utilization of secondary benzyl pivalates and pyridinium salt as partners in nickel catalyzed cross-coupling reactions for the formation of new C–Heteroatom and C–C bonds, respectively. In one side, a new methodology for the first nickel-catalyzed stereospecific borylation of secondary benzyl pivalates is presented. On the other hand, the functionalization of unactivated alkyl amines via the formation of pyridinium salts is demonstrated and allows the deaminative arylation of sp3 carbon centers catalyzed by nickel. Finally, spurred by the ubiquitous prevalence of C–H bonds in nature we focused our efforts toward the activation of such bonds. Despite nickel catalysis has demonstrated its utility and efficiency, this dissertation envisioned the utilization of tungsten catalysis in the field of remote functionalization of C–H bonds that would lead to new transformations. Gratefully, site-selective β-hydroboration of C–H bonds by the utilization of alkene amides catalyzed by tungsten is shown herein.

El desenvolupament de substitucions propargíliques catalitzades per metalls de transició o reaccions de tipus SN2 de carbonats cíclics propargílics i altres heterocicles relacionats proporcionen estratègies eficients per construir molècules i materials orgànics complexos. L’ús del coure és molt conegut per transformacions catalítiques de substitució propargílica asimètrica de carbonats cíclics substituïts amb alquins terminals a través d’intermedis de tipus Cu-al·lenilidè. Tot i així, les reaccions de tipus SN2 catalitzades per coure de carbonats cíclics substituïts amb alquins interns o heterocicles similars no han sigut explorades. Basant-nos en resultats recents del nostre grup, hem dissenyat una funcionalització descarboxilativa catalitzada per coure de carbonats cíclics substituïts amb alquins interns incorporats amb reactius de diboro(4) o sililborans. Aquesta nova transformació proporciona nous paradigmes de reactivitat oferint una gamma més àmplia de compostos útils sintèticament i, a la vegada, aporta informació addicional sobre el mode de funcionament del catalitzador. Un altre dels protocols amb un objectiu atractiu desenvolupats en aquesta tesis és la preparació de productes enantioenriquits mitjançant reaccions estereoespecífiques catalitzades per níquel. Tenint en compte que els compostos d’organosilici i d’organobor es caracteritzen per l'estabilitat, baixa toxicitat i la facilitat d’ús, creiem que el desenvolupament d'aquests compostos contribueix a ampliar la caixa d'eines sintètiques de la química orgànica oferint noves oportunitats de síntesis per a la química fina. El desarrollo de sustituciones propargílicas catalizadas por metales de transición o reacciones de tipo SN2 de carbonatos cíclicos propargílicos y otros heterociclos relacionados proporcionan estrategias eficaces para construir moléculas y materiales orgánicos complejos. El uso de cobre es muy conocido para transformaciones catalíticas de sustitución propargílica asimétrica de carbonatos cíclicos sustituidos con alquinos terminales a través de intermedios de tipo Cu-alenilideno. Aun así, las reacciones de tipo SN2 catalizadas por cobre de carbonatos cíclicos sustituidos con alquinos internos o heterociclos similares son inexploradas. Basándonos en resultados recientes de nuestro grupo, hemos diseñado una funcionalización descarboxilativa catalizada por cobre de carbonatos cíclicos incorporados con alquinos internos con reactivos de sililboro o diboro(4). Esta nueva transformación proporciona nuevos paradigmas de reactividad ampliando la gama de compuestos sintéticamente útiles y, al mismo tiempo, brinda información adicional sobre el modo de funcionamiento del catalizador. Otro de los nuevos protocolos con un objetivo atractivo desarrollados en esta tesis es la preparación de productos enantioenriquecidos a través de reacciones estereoespecíficas catalizadas por níquel. Teniendo en cuenta que los compuestos de organosilicio y de organoboro se caracterizan por su estabilidad, baja toxicidad y fácil manejo, creemos que el diseño de estos compuestos contribuyen a ampliar las herramientas sintéticas de la química orgánica ofreciendo nuevas oportunidades de síntesis para la química fina. The development of TM-catalyzed propargylic substitution or SN2'-type reactions of propargylic cyclic carbonates and related heterocycles has provided an efficient strategy to construct complex organic molecules and materials. Even though Cu catalysis has been shown to be very successful in promoting the asymmetric propargylic substitution of terminal alkyne-substituted cyclic carbonates via Cu−allenylidene intermediates, Cu-catalyzed SN2'-type reactions of internal alkyne-substituted cyclic carbonates or similar heterocycles remains unexplored. Based on previous reports and recent achievements in our group, we envisioned that the development of Cu-promoted decarboxylative functionalization of (internal) alkyne-substituted cyclic carbonates with silylboron or diboron(4) reagents would potentially provide new reactivity paradigms while giving additional insights into the operating mode of the catalyst and delivering a more ample range of synthetically useful compounds. In addition, new catalytic protocols that can foster the easy preparation of enantioenriched products via stereospecific Ni-catalyzed reactions would also be an attractive target. Considering that organosilicon and organoboron compounds are characterized by stability, nontoxicity, and easy handling, the development of these compounds is believed to contribute to amplify the synthetic toolbox of organic chemists offering new synthetic opportunities for a wide range of fine-chemical targets.

Aquesta tesi tracta sobre l'ús d'agents diborans i gem-diborilalcans en catàlisi per tal d'introduir un o més fragments borils a substrats insaturats. Per aquest fi, s'han utilitzat diferents reaccions de borilació en condicions organocatalítiques, activant l’agent borant amb un alcòxid format in situ per la combinació de metanol i base. Aquest és el cas de la substitució arílica de salts de iode hipervalent, on fins i tot en absència de base la reacció procedeix degut a la participació del contraió. La diboració d'alquens és un altre exemple de organocatàlisi però amb la incorporació d’un reactiu diborà no simètric com és el BpinBdan, donant a lloc a productes 1,2-diborats mixtes, essent les dos unitats borils de diferent naturalesa. Finalment, també s’ha treballat la reacció de substitució al•lílica en dos vessants: la organocatalítica , que aplicada en alcohols al•lílics i propargílics utilitzant el B2pin2 com agent diborà, genera compostos al•lilboronats i, forçant les condicions de reacció, també s’han obtingut compostos triborats. En la vessant catalitzada pel coure, la qual potencia la nucleofília del bor, s’ha fet ús tant del reactiu 1,1-diborilmetà com del B2pin2 per addicionar a carbonats vinil cíclics, proporcionant productes homoal•lílics i al•lílics borats, respectivament. S’ha estudiat també la borilació d’halurs arílics impedits estèricament mitjançant catalitzadors de Pd, i s’ha explorat la molècula objecte per vies de caracterització no convencional com l’AFM. En tots els casos, s’han obtingut molècules organoborades de gran interès científic degut a la versatilitat de l’enllaç carboni-bor, com s’ha exemplificat també en aquesta tesi., Esta tesis trata sobre el uso de agentes diboranos y gem-diborilalcanos en catálisis para introducir uno o más fragmentos borilos a sustratos insaturados. Con este fin, se han utilizado diferentes reacciones de borilación en condiciones organocatalíticas, activando el agente diborano con un alcóxido formado in situ por la combinación de metanol y base. Éste es el caso de la sustitución arílica de sales de iodo hipervalente, donde aún en ausencia de base la reacción tiene lugar debido a la participación del contraión. La diboración de alquenos es otro ejemplo de organocatálisis pero con la incorporación de un reactivo diborano no simétrico como es el BpinBdan, dando lugar a productos 1,2-diborados mixtos, siendo las dos unidades boriles de distinta naturaleza. Finalmente, también se ha trabajado la reacción de sustitución alílica en dos formatos: la organocatalítica, que aplicada en alcoholes alílicos y propargílicos utilizando el B2pin2 como agente de boración, genera compuestos alilboronados y forzando las condiciones de reacción, se han obtenido también compuestos triborados. En el otro formato catalizado por cobre, el cual potencia la nucleofília del boro, se ha hecho uso tanto del reactivo 1,1-diborilmetano como del B2pin2 para adicionar a carbonatos vinil cíclicos proporcionando productos homoalílicos y alílicos borados, respectivamente. También se ha estudiado la borilación de haluros arílicos impedidos estericamente mediante catalizadores de Pd, y se ha explorado la molécula objeto por vías de caracterización no convencional como el AFM. En todos los casos, se han obtenido moléculas organoboradas de gran interés científico debido a la versatilidad del enlace carbono-boro, como se ha ejemplificado también en esta tesis., This thesis is about the use of diboron and gem-diborylalkane reagents in catalysis in order to introduce one or more boryl fragments to unsaturated substrates. For that reason, different borylation reactions have been employed in organocatalytic conditions, activating the borane reagent with an alkoxide formed in situ by the combination of methanol and base. This is the case of aryl substitution of hypervalent iodionium salts, in which even in the absence of base the reaction takes place due to the participation of counterion. The diboration of alkenes is another example of organocatalysis but with incorporation of a non-symmetrical diboron reagent such as BpinBdan, providing 1,2-diborated products with two different boryl units. Finally, it has been also explored the allylic substitution reaction in two manners: the organocatalytic, that applied to allylic and propargylic alcohols using B2pin2 as diboron reagent generates allylboronate compounds and, using harsher reaction conditions, it could be also obtained triborated compounds. In the other approach a copper catalyst was used to increase the nucleophilic character of boron atom, and employing both 1,1-diborylmethane and B2pin2 reagents to be added to vinyl cyclic carbonates afforded homoallyl and allyl boronate products, respectively. It has been also studied the borylation of sterically encumbered aryl halides through Pd catalysts, and the object molecule has been analyzed by non-conventional characterization methods, such as AFM. In all cases, it has been obtained organoborated molecules with high scientific interest due to the versatility of carbon-boron bond, as it has also been exemplified in this thesis.

Aquesta tesi presenta resultats referits a noves metodologies aplicades cap a la obtenció de productes alfa-funcionalitzats i beta-borilats, que no tenen precedents en la bibliografia, a partir de cetones alfa,beta-insaturatdes. Les funcionalitzacions estudiades han sigut utilitzant fluor, per obtenir alfa-fluoro beta-boryl cetones; halogens, per obtenir alfa-halo beta-boryl cetones (sent els halogens clor i brom); i finalment difuncionalitzar cetones alfa,beta-insaturades per obtenir alfa-aryl beta-boryl cetones, que tal i com es reporta a la tesi, han sigut els intermedis cap a la sintesi de 2-aryl-1,3-diones, que són productes de sintesis molt valorats en la industria per les seves propietats com a pesticides. En tots tres casos, s'ha aconseguit la obtenció dels productes difuncionalitzats, dels quals cap havia sigut previament presentat a la bibligrafia existent, concluent per tant que aquest ha sigut un treball pioner cap a la sintesi i obtenció d'aquests compostos difuncionalitzats., Esta tesis presenta los resultados pertenecientes a nuevas metodologias aplicadas hacia la obtención de productos alfa-funcionalizados y beta-borilados que no tienen precedente en la bibliografia, a partir de cetonas alfa,beta-insaturadas. Las funcionalizaciones estudiadas han sido utilizando fluor, para obtener alfa-fluoro beta-boryl cetonas; halogenos, para obtener alfa-halo beta-boril cetonas (siendo los halogenos cloro y bromo); y finalmente la difuncionalización de cetonas alfa,beta-insaturadas para obtener alfa-aryl beta-boryl cetonas, que tal y como se presenta en la tesis, han sido los productos intermedios hacia la sintesi de 2-aryl-1,3-dionas, que són productos de sintesis muy valorados en la indústria por sus propiedades como pesticidas. En todos los tres casos, se consiguió la obtención de los productos difuncionalizados, de los cuales ninguno habia sido previamente presentado en la bibliografia existente, concluyendo que éste ha sido un trabajo pionero hacia la sintesi y obtención de estos compuestos difuncionalizados., This thesis presents the results concerning new methodologies towards the obtantion of alpha-functionalized beta-borylated compounds from alpha,beta-unsaturated carbonyl compounds, with no precedent in the litherature. The functionalizations studied focused on fluorine, to obtain alpha-fluoro beta-boryl ketones; halogens, to obtain alpha-halo beta-boryl ketones (being the halogens chlorine and bromine); and finally, the difunctionalization of alpha,beta-unsaturated ketones to obtain the corresponding alpha-aryl beta-boryl ketones, which as presented in this thesis, they have been the intermadiates towards the synthesis of 2-aryl-1,3-diones. 2-aryl-1,3-diones are highly valued products in industry for their properties as pesticides. In the three cases studied, we obtained the desired difunctionalized products, which any of them has been previously presented in the existing literature, concluding that this has been a pioneering work towards the synthesis and obtantion of such difunctionalized compounds.

En aquesta tesi doctoral es va estudiar la preparació de pèptids biarílics en fase sòlida. En primer lloc, es varen borilar residus de fenilalanina o tirosina presents a la seqüència peptídica a través d’una reacció de Miyaura. A continuació, es varen arilar els boronats resultants a través d’una reacció de Suzuki-Miyaura sota irradiació de microones, utilitzant diversos halurs d’aril i haloaminoàcids. La metodologia trobada es va estendre a la preparació de pèptids biarílics cíclics. Aquesta aproximació presenta l’avantatge d’evitar la síntesi en dissolució i la purificació del boronoaminoàcid. A més, permet la preparació d’una àmplia diversitat de pèptids biarílics a partir d’un únic boronopèptid. L’avaluació de l’activitat biològica dels pèptids sintetitzats va permetre idenficar seqüències actives enfront dels bacteris Erwinia amylovora, Xanthomonas vesicatoria, i Pseudomonas syringae, que són responsables de malalties greus en plantes d’interès econòmic com pereres i pomeres, i que varen resultar ser molt poc tòxics enfront cèl•lules eucariotes., The present PhD study was focused on the preparation of biaryl peptides on solid-phase. First, phenylalanine or tyrosine residues were borylated through a Miyaura reaction. Then, the resulting boronates were arylated via a Suzuki-Miyaura reaction under microwave irradiation, using a range of aryl halides and haloamino acids. This methodology was extended to the solid-phase synthesis of biaryl cyclic peptides. This strategy is advantageous because it avoids the synthesis and purification of amino acid boronates in solution. Moreover, it allows the preparation of a large diversity of biaryl peptides from a single boronopeptide intermediate. The evaluation of the biological activity allowed the identification of active sequences against the economically important plant pathogenic bacteria Erwinia amylovora, Xanthomonas vesicatoria, and Pseudomonas syringae, and moreover they were not toxic against eukaryotic cells.