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Epilepsy is one of the most prevalent chronic neurological disorders, affecting millions worldwide throughout all societal groups. Epilepsy manifests in those affected as reoccurring seizures with a wide range of different symptoms at variable intervals and severity. The current gold standard to diagnose and monitor epilepsy is video-electroencephalography. Patients with epilepsy visit monitoring units for a few days, and clinicians provoke seizures through various means, hoping to get enough information for precise diagnosis and treatment. However, this procedure is not viable during the patients' daily lives and over more extended periods. Furthermore, the handwritten diaries that some patients keep have proven unreliable, typically severely under-counting the number of seizures occurring. An alternative for ultra-long-term monitoring is needed to improve current treatments and facilitate the development of new therapy options. This thesis investigates the potential of multimodal non-electroencephalography data recorded from wearable devices as a tool for seizure detection in the context of automated seizure diaries. It furthermore explores a potential application of seizure detection in the context of an automatic alarm system. The work featured in this thesis produces and employs a new data set of wearable biosignal data, recorded at two European epilepsy centers in the context of a European collaborative research project. Over 200 patients with epilepsy were recruited at the two epilepsy monitoring units, and over 300 epileptic seizures of varying types were recorded with a wearable device. Here, the Empatica E4 is used, a research-grade wrist-worn wearable that captures the biosignal modalities of accelerometry (movement), electrodermal activity (electrical skin conductance), and blood volume pulse (optical pulse measurement via photoplethysmography). This data set was the basis for several data analysis studies concerning the evaluation of seizure detection methodologies. This thesis compiles and provides a framework for several contributions of the author concerning the detection of epileptic motor seizures with multimodal non-electroencephalography data from wearables. Specifically, the included studies investigated those seizures with movement manifestations in the limbs and found detection systems based on supervised ensemble machine learning using physiological biosignal data to be viable. One central part of this thesis is focused on convulsive tonic-clonic seizures, severe and dangerous seizures that start in or progress to both hemispheres of the brain. During these seizures, the awareness and consciousness of the affected patient are impaired, and high-amplitude, high-frequency jerks of the limbs and whole body occur. One of the studies presented here assessed an automatic detection methodology based on a combination of accelerometry and electrodermal activity signals. A supervised ensemble machine learning model is trained on expert-labeled data and evaluated on an out-of-sample test set. It performs at least on par with state-of-the-art related work, correctly classifying more than 90 percent of seizure events with false alarm rates of less than 0.5 per day. The suggested methodology performs better than the average monomodal detection system in related work. Convulsive tonic-clonic seizures are typically followed by a period of unconsciousness and immobility, significantly increasing the risk of sudden unexpected death in epilepsy. A further study investigates the utility of wearable biosignal data to detect and gauge this period based on a heuristic detection using accelerometry signals. Contingent on a prior automatic detection of the seizure, the methodology was able to classify all instances of immobility in the data set correctly. Another essential segment of this thesis highlights the detection of focal seizures with data from wearables. Focal seizures typically have very heterogeneous symptoms when regarded across patients. They include body movements of different kinds, responses of the autonomic nervous system, and psychological indications. The research included here analyzed only those focal seizures with specific movements of the limbs. An early exploratory study investigated the impact of the high variance of focal motor seizures on biosignals and the performance of seizure detection based on those signals. An additional study then considered individualized and generic models for detecting focal motor seizures based on the biosignals recorded by the wearable. The study found the optically measured blood volume pulse data to be highly impacted by noise from motion artifacts. Furthermore, generic models performed considerably worse than those specific to an individual patient, with high false alarm rates. Thus, for focal seizure detection, custom-made detection models for individual patients are likely to be the most robust methodology, and are specifically suitable for a subset of patients with epilepsy who experience characteristic seizures. This thesis concludes that while generic seizure detection models may be sufficient for highly convulsive seizures and under in-hospital conditions, they are currently not feasible for detecting focal seizures with fewer or no movements. Conversely, patient-specific detection methodologies are promising for non-convulsive motor seizures. Detection models that individualize over time may eventually become the best option for ultra-long-term seizure detection. Specifically, the included studies investigated detection systems based on supervised ensemble machine learning using physiological biosignal data. Results showed them to be feasible for detecting convulsive and less-convulsive seizures with manifestations including movements of the limbs., Epilepsie ist eine der am weitesten verbreiteten chronischen neurologischen Erkrankungen, von der weltweit Millionen von Menschen aus allen Gesellschaftsschichten betroffen sind. Epilepsie äußert sich bei den Betroffenen durch wiederkehrende Anfälle mit einer Reihe unterschiedlicher Symptome, in wechselnden Abständen und mit variabler Ausprägung. Der Goldstandard zur Diagnose und Beobachtung von Epilepsie ist die Video-Elektroenzephalografie. Dabei werden Epilepsiepatienten einige Tage lang überwacht während Ärzte mit verschiedenen Mitteln Anfälle auslösen, in der Hoffnung, genügend Informationen für eine präzise Diagnose und Behandlung zu erhalten. Dieses Verfahren ist jedoch im täglichen Leben der Patienten und über längere Zeiträume hinweg nicht sinnvoll. Darüber hinaus haben sich die handschriftlichen Tagebücher, die manche Patienten führen, als unzuverlässig erwiesen, da sie die Zahl der Anfälle in der Regel stark unterbewerten. Es wird also eine Alternative für die Ultra-Langzeit-Überwachung benötigt, um die gängigen Behandlungen zu verbessern und die Entwicklung neuer Therapieoptionen zu erleichtern. Diese Dissertation untersucht das Potenzial multimodaler, nicht-elektroenzephalografischer, von tragbaren Geräten aufgezeichneter Daten zur Anfallserkennung für automatische Anfallstagebücher. Darüber hinaus wird eine mögliche Anwendung der Anfallserkennung als Teil eines automatischen Alarmsystems untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein neuer Datensatz von Biosignaldaten erstellt und verwendet, aufgezeichnet in zwei europäischen Epilepsiezentren im Rahmen eines europäischen Forschungsprojekts. Mehr als 200 Epilepsiepatienten wurden in den beiden Einrichtungen rekrutiert, und mehr als 300 epileptische Anfälle unterschiedlicher Art wurden mit einem tragbaren Gerät aufgezeichnet. Dabei wurde das Empatica E4 verwendet, ein für die Forschung geeignetes, am Handgelenk getragenes Wearable das Biosignale der Bewegung, der elektrischen Hautleitfähigkeit und des Blutvolumenpulses erfasst. Diese Daten bildeten für mehrere Studien, die sich mit der Bewertung von Methoden zur Erkennung von epileptischen Anfällen befassten, die Grundlage zur Datenanalyse. Die vorliegende Arbeit fasst mehrere Beiträge des Autors zur Erkennung epileptischer motorischer Anfälle mit multimodalen nicht-elektroenzephalografischen Daten von Wearables zusammen. Die enthaltenen Studien untersuchten insbesondere solche Anfälle mit Bewegungsmanifestationen in den Gliedmaßen und es wurde festgestellt, dass bestimmte Erkennungssysteme die auf maschinellem Lernen unter Verwendung physiologischer Biosignaldaten basieren gut geeignet sind. Ein zentraler Teil dieser Arbeit befasst sich mit krampfartigen tonisch-klonischen Anfällen, also schweren und gefährlichen Anfällen die in beiden Gehirnhälften beginnen oder sich dorthin ausbreiten. Während dieser Anfälle ist das Bewusstsein des betroffenen Patienten beeinträchtigt und es kommt zu hochamplitudigen, hochfrequenten Zuckungen der Gliedmaßen und am gesamten Körper. In einer der hier vorgestellten Studien wurde eine automatische Erkennungsmethode auf Grundlage einer Kombination aus Beschleunigungsmessung und elektrodermalen Aktivitätssignalen bewertet. Ein maschinelles Lernmodell wurde auf Experten-markierten Daten trainiert und anhand einer dem Modell unbekannten Testgruppe bewertet. Die Leistung des Modells ist mindestens gleichwertig mit dem Stand der Technik, bei einer korrekten Erkennung von über 90 Prozent der Anfallsereignisse und einer Fehlalarmrate von weniger als 0,5 Prozent pro Tag. Die vorgeschlagene Methodik schneidet außerdem besser ab als das durchschnittliche monomodale Erkennungssystem aus vergleichbaren Studien. Auf konvulsive tonisch-klonische Anfälle folgt in der Regel eine Phase der Bewegungs- und Bewusstlosigkeit, wodurch das Risiko eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Epilepsie erheblich erhöht ist. Eine weitere Studie untersucht die Brauchbarkeit von am Körper gemessenen Biosignaldaten, um diesen Zeitraum der Bewusstlosigkeit mithilfe einer heuristischen Erkennung basierend auf Beschleunigungssignalen zu erkennen und einzuschätzen. In Abhängigkeit von einer vorherigen automatischen Erkennung des Anfalls war die Methode in der Lage, alle Fälle von Unbeweglichkeit im Datensatz korrekt zu klassifizieren. Ein weiterer wesentlicher Teil dieser Arbeit befasst sich mit der Erkennung fokaler Anfälle anhand von Daten aus Wearables. Fokale Anfälle haben, über verschiedene Patienten hinweg betrachtet, typischerweise sehr heterogene Symptome. Diese umfassen verschiedene Arten von Körperbewegungen, Reaktionen des autonomen Nervensystems und psychologische Veränderungen. In der hier einbezogenen Forschung wurden nur solche fokalen Anfälle mit spezifischen Bewegungen der Gliedmaßen analysiert. Eine erste explorative Studie untersuchte die Auswirkungen der hohen Varianz fokaler motorischer Anfälle auf relevante Biosignale und die Anfallserkennung mit diesen. In einer weiteren Studie wurden dann individualisierte und generische Modelle zur Erkennung fokaler motorischer Anfälle auf der Grundlage der vom Wearable aufgezeichneten Biosignale untersucht. Die Studie ergab, dass die optisch gemessenen Blutvolumenpulsdaten stark durch Bewegungsartefakte beeinträchtigt sind. Darüber hinaus schnitten generische Modelle deutlich schlechter ab als patientenspezifische Modelle und wiesen hohe Fehlalarmraten auf. Daher sind für die Erkennung fokaler Anfälle maßgeschneiderte Erkennungsmodelle für einzelne Patienten, und zwar speziell für eine Untergruppe von Epilepsiepatienten bei denen charakteristische Anfälle auftreten, wahrscheinlich die robusteste Methode. Diese Arbeit kommt zu dem Schluss, dass generische Anfallserkennungsmodelle zwar für hoch-konvulsive Anfälle und unter Krankenhausbedingungen ausreichend sein können, dass sie aber derzeit nicht für die Erkennung fokaler Anfälle mit weniger oder gar keinen Bewegungen geeignet sind. Umgekehrt sind patientenspezifische Erkennungsmethoden für nicht-konvulsive motorische Anfälle vielversprechend. Erkennungsmodelle, die sich im Laufe der Zeit individualisieren, könnten letztendlich die beste Option für ambulante Anfallserkennung werden. In den hier einbezogenen Studien wurden insbesondere Erkennungssysteme untersucht, die auf maschinellem Lernen unter Verwendung physiologischer Biosignaldaten basieren. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Systeme für die Erkennung von konvulsiven Anfällen und solchen mit leichteren Bewegungen der Gliedmaßen geeignet sind.

Photoplethysmography (PPG) as an additional biosignal for a seizure detector has been underutilized so far, which is possibly due to its susceptibility to motion artifacts. We investigated 62 focal seizures from 28 patients with electrocardiography-based evidence of ictal tachycardia (IT). Seizures were divided into subgroups: those without epileptic movements and those with epileptic movements not affecting and affecting the extremities. PPG-based heart rate (HR) derived from a wrist-worn device was calculated for sections with high signal quality, which were identified using spectral entropy. Overall, IT based on PPG was identified in 37 of 62 (60%) seizures (9/19, 7/8, and 21/35 in the three groups, respectively) and could be found prior to the onset of epileptic movements affecting the extremities in 14/21 seizures. In 30/37 seizures, PPG-based IT was in good temporal agreement (&lt, 10 s) with ECG-based IT, with an average delay of 5.0 s relative to EEG onset. In summary, we observed that the identification of IT by means of a wearable PPG sensor is possible not only for non-motor seizures but also in motor seizures, which is due to the early manifestation of IT in a relevant subset of focal seizures. However, both spontaneous and epileptic movements can impair PPG-based seizure detection.

The introduction of targeted agents has revolutionized the treatment of chronic lymphocytic leukemia but only few patients achieve a complete remission and minimal residual disease negativity with ibrutinib monotherapy. This multicenter, investigator-initiated, phase II study is evaluating sequential treatment with two cycles of bendamustine debulking for patients with a higher tumor load, followed by ofatumumab and ibrutinib induction and maintenance treatment. An all-comer population, irrespective of prior treatment, physical fitness and genetic factors, was included. The primary endpoint was the investigator-assessed overall response rate at the end of induction treatment. Of 66 patients enrolled, one patient with early treatment discontinuation was excluded from the efficacy analysis as predefined by the protocol. Thirty-nine patients (60%) were treatment-naïve and 26 patients (40%) had relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, 21 patients (32%) had a del(17p) and/or TP53 mutation and 45 patients (69%) had unmutated IGHV status. At the end of the induction, 60 of 65 patients (92%) responded and nine (14%) achieved minimal residual disease negativity (