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International audience; This paper provides molecular evidence for a liver glyconeogenic pathway, that is, a concomitant activation of hepatic gluconeogenesis and glycogenesis, which could participate in the mechanisms that cope with amino acid excess in high-protein (HP) fed rats. This evidence is based on the concomitant upregulation of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) gene expression, downregulation of glucose 6-phosphatase catalytic subunit (G6PC1) gene expression, an absence of glucose release from isolated hepatocytes and restored hepatic glycogen stores in the fed state in HP fed rats. These effects are mainly due to the ability of high physiological concentrations of portal blood amino acids to counteract glucagon-induced liver G6PC1 but not PEPCK gene expression. These results agree with the idea that the metabolic pathway involved in glycogen synthesis is dependent upon the pattern of nutrient availability. This nonoxidative glyconeogenic disposal pathway of gluconeogenic substrates copes with amino excess and participates in adjusting both amino acid and glucose homeostasis. In addition, the pattern of PEPCK and G6PC1 gene expression provides evidence that neither the kidney nor the small intestine participated in gluconeogenic glucose production under our experimental conditions. Moreover, the main glucose-6-phosphatase (G6Pase) isoform expressed in the small intestine is the ubiquitous isoform of G6Pase (G6PC3) rather than the G6PC1 isoform expressed in gluconeogenic organs.

Although it has been repeatedly demonstrated that amino acids alter several mechanisms involved in glycemic control, the impact of dietary protein quantity and quality on glucose homeostasis is still a matter of debate. Oxidative stress is acknowledged as an initiating factor in the pathogenesis of insulin resistance, but the effects of cysteine intake, the rate-limiting substrate for glutathione synthesis, on glycemic control has been overlooked. Following a review of the literature concerning the interactions between protein intake and glycemic control, with a special focus on sulfur amino acids intake, we present the results of our experimental studies conducted in rats. We investigated the effects of high-protein diets on body composition and glycemic control and evaluated the respective contribution of spontaneous decreased energy intake and increased protein intake in these effects. Thereafter, we focused on the effects of an increase in cysteine intake, using a cysteine-rich protein (whey protein enriched with α-lactalbumine) or a cysteine donor (N-acetylcysteine), on glutathione status and glycemic control in rats fed a high-sucrose diet, a model of diet-induced oxidative stress and insulin resistance. Glucose homeostasis was investigated both in the basal state and after several stimulations (meal, oral glucose load or i.v. insulin bolus) and in parallel, several markers of glutathione status, body redox status, nitric oxide production and bioavailability were assessed. Increasing protein intake reduced adipose tissue deposition and improved glycemic control in healthy rats. In rats fed a high-sucrose diet, a specific increase in cysteine intake improved glutathione status and prevented oxidative stress, alterations in glycemic control and decreased nitric oxide bioavailability. These results suggest that diet-induced mild oxidative stress leads to an increase in sulfur amino acid requirements and that the noncompletion of these extra requirements could favor the onset of metabolic dysregulations., RESUME: S'il est établi que les acides aminés interagissent à différents niveaux avec les mécanismes de la régulation glycémique, le rôle quantitatif et qualitatif de l'apport protéique dans l'homéostasie du glucose reste controversé. Le stress oxydant joue un rôle important dans la pathogenèse de l'insulino-résistance, mais peu d'études ont exploré les effets de modulations de l'apport en cystéine, substrat limitant de la synthèse de glutathion. Après une étude des données bibliographiques portant sur les relations entre l'apport protéique et la régulation glycémique, avec un intérêt particulier porté à l'apport en acides aminés soufrés, nous présentons les résultats de nos études expérimentales réalisées chez le rat. Nous avons exploré les effets de la consommation de régimes hyperprotéiques sur la composition corporelle, la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline et nous avons évalué les contributions respectives de la diminution spontanée de l'apport énergétique et de l'augmentation de l'apport protéique dans les effets observés. Par la suite, nous avons étudié les effets d'une augmentation spécifique en aigu et à moyen terme de l'apport en cystéine, apportée par l'intermédiaire d'une source protéique naturellement riche en cystéine (protéines de lactosérum enrichies en αlactalbumine) ou d'un donneur de cystéine (N-acétylcystéine), sur le statut en glutathion et la régulation glycémique chez le rat nourri avec un régime hypersaccharosé, un modèle d'induction nutritionnelle de stress oxydant associé à l'apparition d'une insulino-résistance. Différents paramètres de la régulation glycémique, évaluée à jeun et en dynamique (période postprandiale et provocations glycémiques ou insuliniques), ont été confrontés à des marqueurs du statut redox, du métabolisme du glutathion, de la production et de la biodisponibilité du monoxyde d'azote. L'augmentation de la fraction protéique de l'alimentation réduit le dépôt adipeux et améliore la régulation glycémique chez le rat sain. Chez le rat nourri avec un régime hypersaccharosé, une augmentation spécifique de l'apport en cystéine améliore le statut en glutathion et prévient le stress oxydant, les dysrégulations glycémiques et la réduction de la biodisponibilité du monoxyde d'azote. Ces résultats suggèrent que des conditions alimentaires conduisant à l'apparition d'un stress oxydant modéré pourraient être associées à une augmentation des besoins en acides aminés soufrés et que la non couverture de ces besoins favorise l'apparition de dysfonctions métaboliques.

Although it has been repeatedly demonstrated that amino acids alter several mechanisms involved in glycemic control, the impact of dietary protein quantity and quality on glucose homeostasis is still a matter of debate. Oxidative stress is acknowledged as an initiating factor in the pathogenesis of insulin resistance, but the effects of cysteine intake, the rate-limiting substrate for glutathione synthesis, on glycemic control has been overlooked. Following a review of the literature concerning the interactions between protein intake and glycemic control, with a special focus on sulfur amino acids intake, we present the results of our experimental studies conducted in rats. We investigated the effects of high-protein diets on body composition and glycemic control and evaluated the respective contribution of spontaneous decreased energy intake and increased protein intake in these effects. Thereafter, we focused on the effects of an increase in cysteine intake, using a cysteine-rich protein (whey protein enriched with α-lactalbumine) or a cysteine donor (N-acetylcysteine), on glutathione status and glycemic control in rats fed a high-sucrose diet, a model of diet-induced oxidative stress and insulin resistance. Glucose homeostasis was investigated both in the basal state and after several stimulations (meal, oral glucose load or i.v. insulin bolus) and in parallel, several markers of glutathione status, body redox status, nitric oxide production and bioavailability were assessed. Increasing protein intake reduced adipose tissue deposition and improved glycemic control in healthy rats. In rats fed a high-sucrose diet, a specific increase in cysteine intake improved glutathione status and prevented oxidative stress, alterations in glycemic control and decreased nitric oxide bioavailability. These results suggest that diet-induced mild oxidative stress leads to an increase in sulfur amino acid requirements and that the noncompletion of these extra requirements could favor the onset of metabolic dysregulations., RESUME: S'il est établi que les acides aminés interagissent à différents niveaux avec les mécanismes de la régulation glycémique, le rôle quantitatif et qualitatif de l'apport protéique dans l'homéostasie du glucose reste controversé. Le stress oxydant joue un rôle important dans la pathogenèse de l'insulino-résistance, mais peu d'études ont exploré les effets de modulations de l'apport en cystéine, substrat limitant de la synthèse de glutathion. Après une étude des données bibliographiques portant sur les relations entre l'apport protéique et la régulation glycémique, avec un intérêt particulier porté à l'apport en acides aminés soufrés, nous présentons les résultats de nos études expérimentales réalisées chez le rat. Nous avons exploré les effets de la consommation de régimes hyperprotéiques sur la composition corporelle, la tolérance au glucose et la sensibilité à l'insuline et nous avons évalué les contributions respectives de la diminution spontanée de l'apport énergétique et de l'augmentation de l'apport protéique dans les effets observés. Par la suite, nous avons étudié les effets d'une augmentation spécifique en aigu et à moyen terme de l'apport en cystéine, apportée par l'intermédiaire d'une source protéique naturellement riche en cystéine (protéines de lactosérum enrichies en αlactalbumine) ou d'un donneur de cystéine (N-acétylcystéine), sur le statut en glutathion et la régulation glycémique chez le rat nourri avec un régime hypersaccharosé, un modèle d'induction nutritionnelle de stress oxydant associé à l'apparition d'une insulino-résistance. Différents paramètres de la régulation glycémique, évaluée à jeun et en dynamique (période postprandiale et provocations glycémiques ou insuliniques), ont été confrontés à des marqueurs du statut redox, du métabolisme du glutathion, de la production et de la biodisponibilité du monoxyde d'azote. L'augmentation de la fraction protéique de l'alimentation réduit le dépôt adipeux et améliore la régulation glycémique chez le rat sain. Chez le rat nourri avec un régime hypersaccharosé, une augmentation spécifique de l'apport en cystéine améliore le statut en glutathion et prévient le stress oxydant, les dysrégulations glycémiques et la réduction de la biodisponibilité du monoxyde d'azote. Ces résultats suggèrent que des conditions alimentaires conduisant à l'apparition d'un stress oxydant modéré pourraient être associées à une augmentation des besoins en acides aminés soufrés et que la non couverture de ces besoins favorise l'apparition de dysfonctions métaboliques.