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1. Protective role of a tmprss2 variant on severe covid-19 outcome in young males and elderly women

Author

Monticelli, M, Mele, B, Benetti, E, Fallerini, C, Baldassarri, M, Furini, S, Frullanti, E, Mari, F, Andreotti, G, Cubellis, M, Renieri, A, Daga, S, Fava, F, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Amitrano, S, Bruttini, M, Croci, S, Meloni, I, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Sarno, L, Tommasi, A, Palmieri, M, Carriero, M, Alaverdian, D, Beligni, G, Iuso, N, Inchingolo, G, Fabbiani, M, Rossetti, B, Zanelli, G, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennet, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Spertilli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canaccini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorusso, M, Vaghi, M, D'Arminio Monforte, A, Merlini, E, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardi, M, Venturelli, S, Sita, M, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiarol, E, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Antoni, M, Zanella, I, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Bergomi, M, Capitani, K, Zguro, K, Dei, S, Monticelli M., Mele B. H., Benetti E., Fallerini C., Baldassarri M., Furini S., Frullanti E., Mari F., Andreotti G., Cubellis M. V., Renieri A., Daga S., Fava F., Valentino F., Doddato G., Giliberti A., Tita R., Amitrano S., Bruttini M., Croci S., Meloni I., Pinto A. M., Mencarelli M. A., Rizzo C. L., Montagnani F., Sarno L. D., Tommasi A., Palmieri M., Carriero M. L., Alaverdian D., Beligni G., Iuso N., Inchingolo G., Fabbiani M., Rossetti B., Zanelli G., Bargagli E., Bergantini L., D'alessandro M., Cameli P., Bennet D., Anedda F., Marcantonio S., Scolletta S., Franchi F., Mazzei M. A., Guerrini S., Conticini E., Cantarini L., Frediani B., Tacconi D., Spertilli C., Feri M., Donati A., Scala R., Guidelli L., Spargi G., Corridi M., Nencioni C., Croci L., Caldarelli G. P., Spagnesi M., Piacentini P., Bandini M., Desanctis E., Cappelli S., Canaccini A., Verzuri A., Anemoli V., Ognibene A., Pancrazi A., Lorusso M., Vaghi M., D'Arminio Monforte A., Merlini E., Miraglia F. G., Mondelli M. U., Bruno R., Marco V., Mantovani S., Ludovisi S., Girardi M., Venturelli S., Sita M., Cossarizza A., Antinori A., Vergori A., Emiliozzi A., Rusconi S., Siano M., Gabrieli A., Riva A., Francisci D., Schiarol E., Paciosi F., Scotton P. G., Andretta F., Panese S., Scaggiante R., Gatti F., Parisi S. G., Castelli F., Quiros-Roldan E., Antoni M. D., Zanella I., Monica M. D., Piscopo C., Capasso M., Russo R., Andolfo I., Iolascon A., Fiorentino G., Carella M., Castori M., Merla G., Squeo G. M., Aucella F., Raggi P., Marciano C., Perna R., Bassetti M., Biagio A. D., Sanguinetti M., Masucci L., Valente S., Mandala M., Giorli A., Salerni L., Zucchi P., Parravicini P., Menatti E., Baratti S., Trotta T., Giannattasio F., Coiro G., Lena F., Coviello D. A., Mussini C., Bosio G., Martinelli E., Mancarella S., Tavecchia L., Crotti L., Parati G. -F., Picchiotti N., Gori M., Gabbi C., Sanarico M., Ceri S., Pinoli P., Raimondi F., Bis-Carini F., Stella A., Rizzi M., Maggiolo F., Ripamonti D., Suardi C., Bachetti T., Rovere M. T. L., Sarzi-Braga S., Bussotti M., Bergomi M., Capitani K., Zguro K., Dei S., Monticelli, M, Mele, B, Benetti, E, Fallerini, C, Baldassarri, M, Furini, S, Frullanti, E, Mari, F, Andreotti, G, Cubellis, M, Renieri, A, Daga, S, Fava, F, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Amitrano, S, Bruttini, M, Croci, S, Meloni, I, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Sarno, L, Tommasi, A, Palmieri, M, Carriero, M, Alaverdian, D, Beligni, G, Iuso, N, Inchingolo, G, Fabbiani, M, Rossetti, B, Zanelli, G, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennet, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Spertilli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canaccini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorusso, M, Vaghi, M, D'Arminio Monforte, A, Merlini, E, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardi, M, Venturelli, S, Sita, M, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiarol, E, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Antoni, M, Zanella, I, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Bergomi, M, Capitani, K, Zguro, K, Dei, S, Monticelli M., Mele B. H., Benetti E., Fallerini C., Baldassarri M., Furini S., Frullanti E., Mari F., Andreotti G., Cubellis M. V., Renieri A., Daga S., Fava F., Valentino F., Doddato G., Giliberti A., Tita R., Amitrano S., Bruttini M., Croci S., Meloni I., Pinto A. M., Mencarelli M. A., Rizzo C. L., Montagnani F., Sarno L. D., Tommasi A., Palmieri M., Carriero M. L., Alaverdian D., Beligni G., Iuso N., Inchingolo G., Fabbiani M., Rossetti B., Zanelli G., Bargagli E., Bergantini L., D'alessandro M., Cameli P., Bennet D., Anedda F., Marcantonio S., Scolletta S., Franchi F., Mazzei M. A., Guerrini S., Conticini E., Cantarini L., Frediani B., Tacconi D., Spertilli C., Feri M., Donati A., Scala R., Guidelli L., Spargi G., Corridi M., Nencioni C., Croci L., Caldarelli G. P., Spagnesi M., Piacentini P., Bandini M., Desanctis E., Cappelli S., Canaccini A., Verzuri A., Anemoli V., Ognibene A., Pancrazi A., Lorusso M., Vaghi M., D'Arminio Monforte A., Merlini E., Miraglia F. G., Mondelli M. U., Bruno R., Marco V., Mantovani S., Ludovisi S., Girardi M., Venturelli S., Sita M., Cossarizza A., Antinori A., Vergori A., Emiliozzi A., Rusconi S., Siano M., Gabrieli A., Riva A., Francisci D., Schiarol E., Paciosi F., Scotton P. G., Andretta F., Panese S., Scaggiante R., Gatti F., Parisi S. G., Castelli F., Quiros-Roldan E., Antoni M. D., Zanella I., Monica M. D., Piscopo C., Capasso M., Russo R., Andolfo I., Iolascon A., Fiorentino G., Carella M., Castori M., Merla G., Squeo G. M., Aucella F., Raggi P., Marciano C., Perna R., Bassetti M., Biagio A. D., Sanguinetti M., Masucci L., Valente S., Mandala M., Giorli A., Salerni L., Zucchi P., Parravicini P., Menatti E., Baratti S., Trotta T., Giannattasio F., Coiro G., Lena F., Coviello D. A., Mussini C., Bosio G., Martinelli E., Mancarella S., Tavecchia L., Crotti L., Parati G. -F., Picchiotti N., Gori M., Gabbi C., Sanarico M., Ceri S., Pinoli P., Raimondi F., Bis-Carini F., Stella A., Rizzi M., Maggiolo F., Ripamonti D., Suardi C., Bachetti T., Rovere M. T. L., Sarzi-Braga S., Bussotti M., Bergomi M., Capitani K., Zguro K., and Dei S.

Abstract

The protease encoded by the TMPRSS2 gene facilitates viral infections and has been implicated in the pathogenesis of SARS-CoV-2. We analyzed the TMPRSS2 sequence and correlated the protein variants with the clinical features of a cohort of 1177 patients affected by COVID-19 in Italy. Nine relatively common variants (allele frequency > 0.01) and six missense variants which may affect the protease activity according to PolyPhen-2 in HumVar-trained mode were identified. Among them, p.V197M (p.Val197Met) (rs12329760) emerges as a common variant that has a deleterious effect on the protease and a protective effect on the patients. Its role appears particularly relevant in two subgroups of patients—young males and elderly women—and among those affected by co-morbidities, where the variant frequency is higher among individuals who were mildly affected by the disease and did not need hospitalization or oxygen therapy than among those more severely affected, who required oxygen therapy, ventilation or intubation. This study provides useful information for the identification of patients at risk of developing a severe form of COVID-19, and encourages the usage of drugs affecting the expression of TMPRSS2 or inhibiting protein activity.

Published
2021

2. C9orf72 intermediate repeats confer genetic risk for severe covid-19 pneumonia independently of age

Author

Zanella, I, Zacchi, E, Piva, S, Filosto, M, Beligni, G, Alaverdian, D, Amitrano, S, Fava, F, Baldassarri, M, Frullanti, E, Meloni, I, Renieri, A, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Mari, F, Daga, S, Benetti, E, Furini, S, Fallerini, C, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Bruttini, M, Croci, S, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Tumbarello, M, Rancan, I, Sarno, L, Palmieri, M, Carriero, M, Fabbiani, M, Rossetti, B, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennett, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Raffaelli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canac-Cini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorubbio, M, Vaghi, M, Monforte, A, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardis, M, Venturelli, S, Busani, S, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiaroli, E, Tommasi, A, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Antoni, M, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Belli, M, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Capitani, K, Zguro, K, Dei, S, Ravaglia, S, Artuso, R, Perrella, A, Bianchi, F, Bergomi, P, Catena, E, Colombo, R, Perticaroli, V, Gennarelli, M, Magri, C, Basiotto, G, Zizioli, D, Giliani, S, Monti, E, Foca, E, Carriero, C, Latronico, N, Padovani, A, Brugnoni, D, Zanella I., Zacchi E., Piva S., Filosto M., Beligni G., Alaverdian D., Amitrano S., Fava F., Baldassarri M., Frullanti E., Meloni I., Renieri A., Castelli F., Quiros-Roldan E., Mari F., Daga S., Benetti E., Furini S., Fallerini C., Valentino F., Doddato G., Giliberti A., Tita R., Bruttini M., Croci S., Pinto A. M., Mencarelli M. A., Rizzo C. L., Montagnani F., Tumbarello M., Rancan I., Sarno L. D., Palmieri M., Carriero M. L., Fabbiani M., Rossetti B., Bargagli E., Bergantini L., D'alessandro M., Cameli P., Bennett D., Anedda F., Marcantonio S., Scolletta S., Franchi F., Mazzei M. A., Guerrini S., Conticini E., Cantarini L., Frediani B., Tacconi D., Raffaelli C. S., Feri M., Donati A., Scala R., Guidelli L., Spargi G., Corridi M., Nencioni C., Croci L., Caldarelli G. P., Spagnesi M., Piacentini P., Bandini M., Desanctis E., Cappelli S., Canac-Cini A., Verzuri A., Anemoli V., Ognibene A., Pancrazi A., Lorubbio M., Vaghi M., Monforte A. D., Miraglia F. G., Mondelli M. U., Bruno R., Marco V., Mantovani S., Ludovisi S., Girardis M., Venturelli S., Busani S., Cossarizza A., Antinori A., Vergori A., Emiliozzi A., Rusconi S., Siano M., Gabrieli A., Riva A., Francisci D., Schiaroli E., Tommasi A., Paciosi F., Scotton P. G., Andretta F., Panese S., Scaggiante R., Gatti F., Parisi S. G., Antoni M. D., Monica M. D., Piscopo C., Capasso M., Russo R., Andolfo I., Iolascon A., Fiorentino G., Carella M., Castori M., Merla G., Squeo G. M., Aucella F., Raggi P., Marciano C., Perna R., Bassetti M., Biagio A. D., Sanguinetti M., Masucci L., Valente S., Mandala M., Giorli A., Salerni L., Zucchi P., Parravicini P., Menatti E., Baratti S., Trotta T., Giannattasio F., Coiro G., Lena F., Coviello D. A., Mussini C., Bosio G., Martinelli E., Mancarella S., Tavecchia L., Belli M. A., Crotti L., Parati G., Picchiotti N., Gori M., Gabbi C., Sanarico M., Ceri S., Pinoli P., Raimondi F., Bis-Carini F., Stella A., Rizzi M., Maggiolo F., Ripamonti D., Suardi C., Bachetti T., Rovere M. T. L., Sarzi-Braga S., Bussotti M., Capitani K., Zguro K., Dei S., Ravaglia S., Artuso R., Perrella A., Bianchi F., Bergomi P., Catena E., Colombo R., Perticaroli V., Gennarelli M., Magri C., Basiotto G., Zizioli D., Giliani S., Monti E., Foca E., Carriero C., Latronico N., Padovani A., Brugnoni D., Zanella, I, Zacchi, E, Piva, S, Filosto, M, Beligni, G, Alaverdian, D, Amitrano, S, Fava, F, Baldassarri, M, Frullanti, E, Meloni, I, Renieri, A, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Mari, F, Daga, S, Benetti, E, Furini, S, Fallerini, C, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Bruttini, M, Croci, S, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Tumbarello, M, Rancan, I, Sarno, L, Palmieri, M, Carriero, M, Fabbiani, M, Rossetti, B, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennett, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Raffaelli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canac-Cini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorubbio, M, Vaghi, M, Monforte, A, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardis, M, Venturelli, S, Busani, S, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiaroli, E, Tommasi, A, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Antoni, M, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Belli, M, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Capitani, K, Zguro, K, Dei, S, Ravaglia, S, Artuso, R, Perrella, A, Bianchi, F, Bergomi, P, Catena, E, Colombo, R, Perticaroli, V, Gennarelli, M, Magri, C, Basiotto, G, Zizioli, D, Giliani, S, Monti, E, Foca, E, Carriero, C, Latronico, N, Padovani, A, Brugnoni, D, Zanella I., Zacchi E., Piva S., Filosto M., Beligni G., Alaverdian D., Amitrano S., Fava F., Baldassarri M., Frullanti E., Meloni I., Renieri A., Castelli F., Quiros-Roldan E., Mari F., Daga S., Benetti E., Furini S., Fallerini C., Valentino F., Doddato G., Giliberti A., Tita R., Bruttini M., Croci S., Pinto A. M., Mencarelli M. A., Rizzo C. L., Montagnani F., Tumbarello M., Rancan I., Sarno L. D., Palmieri M., Carriero M. L., Fabbiani M., Rossetti B., Bargagli E., Bergantini L., D'alessandro M., Cameli P., Bennett D., Anedda F., Marcantonio S., Scolletta S., Franchi F., Mazzei M. A., Guerrini S., Conticini E., Cantarini L., Frediani B., Tacconi D., Raffaelli C. S., Feri M., Donati A., Scala R., Guidelli L., Spargi G., Corridi M., Nencioni C., Croci L., Caldarelli G. P., Spagnesi M., Piacentini P., Bandini M., Desanctis E., Cappelli S., Canac-Cini A., Verzuri A., Anemoli V., Ognibene A., Pancrazi A., Lorubbio M., Vaghi M., Monforte A. D., Miraglia F. G., Mondelli M. U., Bruno R., Marco V., Mantovani S., Ludovisi S., Girardis M., Venturelli S., Busani S., Cossarizza A., Antinori A., Vergori A., Emiliozzi A., Rusconi S., Siano M., Gabrieli A., Riva A., Francisci D., Schiaroli E., Tommasi A., Paciosi F., Scotton P. G., Andretta F., Panese S., Scaggiante R., Gatti F., Parisi S. G., Antoni M. D., Monica M. D., Piscopo C., Capasso M., Russo R., Andolfo I., Iolascon A., Fiorentino G., Carella M., Castori M., Merla G., Squeo G. M., Aucella F., Raggi P., Marciano C., Perna R., Bassetti M., Biagio A. D., Sanguinetti M., Masucci L., Valente S., Mandala M., Giorli A., Salerni L., Zucchi P., Parravicini P., Menatti E., Baratti S., Trotta T., Giannattasio F., Coiro G., Lena F., Coviello D. A., Mussini C., Bosio G., Martinelli E., Mancarella S., Tavecchia L., Belli M. A., Crotti L., Parati G., Picchiotti N., Gori M., Gabbi C., Sanarico M., Ceri S., Pinoli P., Raimondi F., Bis-Carini F., Stella A., Rizzi M., Maggiolo F., Ripamonti D., Suardi C., Bachetti T., Rovere M. T. L., Sarzi-Braga S., Bussotti M., Capitani K., Zguro K., Dei S., Ravaglia S., Artuso R., Perrella A., Bianchi F., Bergomi P., Catena E., Colombo R., Perticaroli V., Gennarelli M., Magri C., Basiotto G., Zizioli D., Giliani S., Monti E., Foca E., Carriero C., Latronico N., Padovani A., and Brugnoni D.

Abstract

A cytokine storm, autoimmune features and dysfunctions of myeloid cells significantly contribute to severe coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. Genetic background of the host seems to be partly responsible for severe phenotype and genes related to innate immune response seem critical host determinants. The C9orf72 gene has a role in vesicular trafficking, autophagy regulation and lyso-some functions, is highly expressed in myeloid cells and is involved in immune functions, regulating the lysosomal degradation of mediators of innate immunity. A large non-coding hexanucleotide repeat expansion (HRE) in this gene is the main genetic cause of frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), both characterized by neuroinflammation and high systemic levels of proinflammatory cytokines, while HREs of intermediate length, although rare, are more frequent in autoimmune disorders. C9orf72 full mutation results in haploinsufficiency and intermediate HREs seem to modulate gene expression as well and impair autophagy. Herein, we sought to explore whether intermediate HREs in C9orf72 may be a risk factor for severe COVID-19. Although we found intermediate HREs in only a small portion of 240 patients with severe COVID-19 pneumonia, the magnitude of risk for requiring non-invasive or mechanical ventilation conferred by harboring intermediate repeats >10 units in at least one C9orf72 allele was more than twice respect to having shorter expansions, when adjusted for age (odds ratio (OR) 2.36; 95% confidence interval (CI) 1.04–5.37, p = 0.040). The association between intermediate repeats >10 units and more severe clinical outcome (p = 0.025) was also validated in an independent cohort of 201 SARS-CoV-2 infected patients. These data suggest that C9orf72 HREs >10 units may influence the pathogenic process driving more severe COVID-19 phenotypes.

Published
2021

3. C9orf72 intermediate repeats confer genetic risk for severe covid-19 pneumonia independently of age

Author

Zanella, I., Zacchi, E., Piva, S., Filosto, M., Beligni, G., Alaverdian, D., Amitrano, S., Fava, F., Baldassarri, M., Frullanti, E., Meloni, I., Renieri, A., Castelli, F., Quiros-Roldan, E., Mari, F., Daga, S., Benetti, E., Furini, S., Fallerini, C., Valentino, Francesca, Doddato, G., Giliberti, A., Tita, R., Bruttini, M., Croci, S., Pinto, A. M., Mencarelli, Marta, Rizzo, C. L., Montagnani, F., Tumbarello, Mario, Rancan, I., Sarno, L. D., Palmieri, Marco, Carriero, M. L., Fabbiani, M., Rossetti, Barbara, Bargagli, E., Bergantini, L., D'Alessandro, Michele, Cameli, P., Bennett, D., Anedda, F., Marcantonio, S., Scolletta, S., Franchi, Francesca, Mazzei, M. A., Guerrini, S., Conticini, E., Cantarini, L., Frediani, B., Tacconi, D., Raffaelli, C. S., Feri, M., Donati, Andrea, Scala, R., Guidelli, L., Spargi, G., Corridi, M., Nencioni, C., Croci, L., Caldarelli, G. P., Spagnesi, M., Piacentini, P., Bandini, M., Desanctis, E., Cappelli, S., Canac-Cini, A., Verzuri, A., Anemoli, V., Ognibene, A., Pancrazi, A., Lorubbio, M., Vaghi, M., Monforte, A. D., Miraglia, F. G., Mondelli, M. U., Bruno, R., Marco, V., Mantovani, Susanna, Ludovisi, S., Girardis, M., Venturelli, S., Busani, S., Cossarizza, A., Antinori, Armando, Vergori, A., Emiliozzi, A., Rusconi, S., Siano, M., Gabrieli, A., Riva, A., Francisci, D., Schiaroli, E., Tommasi, A., Paciosi, F., Scotton, P. G., Andretta, F., Panese, S., Scaggiante, R., Gatti, F., Parisi, S. G., Antoni, M. D., Monica, M. D., Piscopo, C., Capasso, Monica, Russo, R., Andolfo, I., Iolascon, A., Fiorentino, Giuseppe, Carella, M., Castori, M., Merla, G., Squeo, G. M., Aucella, F., Raggi, P., Marciano, C., Perna, Raffaella, Bassetti, M., Biagio, A. D., Sanguinetti, Maurizio, Masucci, Luca, Valente, S., Mandala, M., Giorli, A., Salerni, L., Zucchi, P., Parravicini, P., Menatti, E., Baratti, S., Trotta, T., Giannattasio, F., Coiro, G., Lena, Francesco, Coviello, D. A., Mussini, C., Bosio, Giacomo, Martinelli, E., Mancarella, S., Tavecchia, L., Belli, M. A., Crotti, L., Parati, G., Picchiotti, N., Gori, Mario, Gabbi, Chiara, Sanarico, M., Ceri, S., Pinoli, P., Raimondi, F., Bis-Carini, F., Stella, A., Rizzi, M., Maggiolo, F., Ripamonti, D., Suardi, C., Bachetti, T., Rovere, M. T. L., Sarzi-Braga, S., Bussotti, M., Capitani, K., Zguro, K., Dei, S., Ravaglia, S., Artuso, R., Perrella, A., Bianchi, F., Bergomi, P., Catena, E., Colombo, R., Perticaroli, V., Gennarelli, Massimo, Magri, Carlotta, Basiotto, G., Zizioli, D., Giliani, S., Monti, E., Foca, E., Carriero, C., Latronico, N., Padovani, A., Brugnoni, D., Zanella, I., Zacchi, E., Piva, S., Filosto, M., Beligni, G., Alaverdian, D., Amitrano, S., Fava, F., Baldassarri, M., Frullanti, E., Meloni, I., Renieri, A., Castelli, F., Quiros-Roldan, E., Mari, F., Daga, S., Benetti, E., Furini, S., Fallerini, C., Valentino, F., Doddato, G., Giliberti, A., Tita, R., Bruttini, M., Croci, S., Pinto, A. M., Mencarelli, M. A., Rizzo, C. L., Montagnani, F., Tumbarello, M., Rancan, I., Sarno, L. D., Palmieri, M., Carriero, M. L., Fabbiani, M., Rossetti, B., Bargagli, E., Bergantini, L., D'Alessandro, M., Cameli, P., Bennett, D., Anedda, F., Marcantonio, S., Scolletta, S., Franchi, F., Mazzei, M. A., Guerrini, S., Conticini, E., Cantarini, L., Frediani, B., Tacconi, D., Raffaelli, C. S., Feri, M., Donati, A., Scala, R., Guidelli, L., Spargi, G., Corridi, M., Nencioni, C., Croci, L., Caldarelli, G. P., Spagnesi, M., Piacentini, P., Bandini, M., Desanctis, E., Cappelli, S., Canac-Cini, A., Verzuri, A., Anemoli, V., Ognibene, A., Pancrazi, A., Lorubbio, M., Vaghi, M., Monforte, A. D., Miraglia, F. G., Mondelli, M. U., Bruno, R., Marco, V., Mantovani, S., Ludovisi, S., Girardis, M., Venturelli, S., Busani, S., Cossarizza, A., Antinori, A., Vergori, A., Emiliozzi, A., Rusconi, S., Siano, M., Gabrieli, A., Riva, A., Francisci, D., Schiaroli, E., Tommasi, A., Paciosi, F., Scotton, P. G., Andretta, F., Panese, S., Scaggiante, R., Gatti, F., Parisi, S. G., Antoni, M. D., Monica, M. D., Piscopo, C., Capasso, M., Russo, R., Andolfo, I., Iolascon, A., Fiorentino, G., Carella, M., Castori, M., Merla, G., Squeo, G. M., Aucella, F., Raggi, P., Marciano, C., Perna, R., Bassetti, M., Biagio, A. D., Sanguinetti, M., Masucci, L., Valente, S., Mandala, M., Giorli, A., Salerni, L., Zucchi, P., Parravicini, P., Menatti, E., Baratti, S., Trotta, T., Giannattasio, F., Coiro, G., Lena, F., Coviello, D. A., Mussini, C., Bosio, G., Martinelli, E., Mancarella, S., Tavecchia, L., Belli, M. A., Crotti, L., Parati, G., Picchiotti, N., Gori, M., Gabbi, C., Sanarico, M., Ceri, S., Pinoli, P., Raimondi, F., Bis-Carini, F., Stella, A., Rizzi, M., Maggiolo, F., Ripamonti, D., Suardi, C., Bachetti, T., Rovere, M. T. L., Sarzi-Braga, S., Bussotti, M., Capitani, K., Zguro, K., Dei, S., Ravaglia, S., Artuso, R., Perrella, A., Bianchi, F., Bergomi, P., Catena, E., Colombo, R., Perticaroli, V., Gennarelli, M., Magri, C., Basiotto, G., Zizioli, D., Giliani, S., Monti, E., Foca, E., Carriero, C., Latronico, N., Padovani, A., Brugnoni, D., Zanella, I, Zacchi, E, Piva, S, Filosto, M, Beligni, G, Alaverdian, D, Amitrano, S, Fava, F, Baldassarri, M, Frullanti, E, Meloni, I, Renieri, A, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Mari, F, Daga, S, Benetti, E, Furini, S, Fallerini, C, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Bruttini, M, Croci, S, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Tumbarello, M, Rancan, I, Sarno, L, Palmieri, M, Carriero, M, Fabbiani, M, Rossetti, B, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennett, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Raffaelli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canac-Cini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorubbio, M, Vaghi, M, Monforte, A, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardis, M, Venturelli, S, Busani, S, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiaroli, E, Tommasi, A, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Antoni, M, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Belli, M, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Capitani, K, Zguro, K, Dei, S, Ravaglia, S, Artuso, R, Perrella, A, Bianchi, F, Bergomi, P, Catena, E, Colombo, R, Perticaroli, V, Gennarelli, M, Magri, C, Basiotto, G, Zizioli, D, Giliani, S, Monti, E, Foca, E, Carriero, C, Latronico, N, Padovani, A, and Brugnoni, D

Subjects
Male, Severity of Illness Index, Risk Factors, C9orf72, Odds Ratio, Age Factor, Biology (General), Spectroscopy, Innate immunity, Age Factors, General Medicine, Middle Aged, Computer Science Applications, Chemistry, Intermediate alleles, Female, Haploinsufficiency, Human, Adult, Genotype, Logistic Model, QH301-705.5, Intermediate allele, Article, Settore MED/07 - MICROBIOLOGIA E MICROBIOLOGIA CLINICA, Catalysis, Inorganic Chemistry, Immune system, medicine, Autophagy, Humans, Genetic Predisposition to Disease, Physical and Theoretical Chemistry, Allele, QD1-999, Molecular Biology, COVID-19, Genetic risk, SARS-CoV-2, Aged, Amyotrophic Lateral Sclerosis, C9orf72 Protein, Logistic Models, Microsatellite Repeats, Innate immune system, business.industry, Risk Factor, Organic Chemistry, medicine.disease, Immunology, Cytokine storm, business, Trinucleotide repeat expansion, Amyotrophic Lateral Sclerosi
Abstract

A cytokine storm, autoimmune features and dysfunctions of myeloid cells significantly contribute to severe coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. Genetic background of the host seems to be partly responsible for severe phenotype and genes related to innate immune response seem critical host determinants. The C9orf72 gene has a role in vesicular trafficking, autophagy regulation and lysosome functions, is highly expressed in myeloid cells and is involved in immune functions, regulating the lysosomal degradation of mediators of innate immunity. A large non-coding hexanucleotide repeat expansion (HRE) in this gene is the main genetic cause of frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), both characterized by neuroinflammation and high systemic levels of proinflammatory cytokines, while HREs of intermediate length, although rare, are more frequent in autoimmune disorders. C9orf72 full mutation results in haploinsufficiency and intermediate HREs seem to modulate gene expression as well and impair autophagy. Herein, we sought to explore whether intermediate HREs in C9orf72 may be a risk factor for severe COVID-19. Although we found intermediate HREs in only a small portion of 240 patients with severe COVID-19 pneumonia, the magnitude of risk for requiring non-invasive or mechanical ventilation conferred by harboring intermediate repeats &gt, 10 units in at least one C9orf72 allele was more than twice respect to having shorter expansions, when adjusted for age (odds ratio (OR) 2.36, 95% confidence interval (CI) 1.04–5.37, p = 0.040). The association between intermediate repeats &gt, 10 units and more severe clinical outcome (p = 0.025) was also validated in an independent cohort of 201 SARS-CoV-2 infected patients. These data suggest that C9orf72 HREs &gt, 10 units may influence the pathogenic process driving more severe COVID-19 phenotypes.

Published
2021

4. Protective role of a tmprss2 variant on severe covid-19 outcome in young males and elderly women

Author

Monticelli, M., Mele, B. H., Benetti, E., Fallerini, C., Baldassarri, M., Furini, S., Frullanti, E., Mari, F., Andreotti, G., Cubellis, M. V., Renieri, A., Daga, S., Fava, F., Valentino, F., Doddato, G., Giliberti, A., Tita, R., Amitrano, S., Bruttini, M., Croci, S., Meloni, I., Pinto, A. M., Mencarelli, M. A., Rizzo, C. L., Montagnani, F., Sarno, L. D., Tommasi, A., Palmieri, M., Carriero, M. L., Alaverdian, D., Beligni, G., Iuso, N., Inchingolo, G., Fabbiani, M., Rossetti, B., Zanelli, G., Bargagli, E., Bergantini, L., D'Alessandro, M., Cameli, P., Bennet, D., Anedda, F., Marcantonio, S., Scolletta, S., Franchi, F., Mazzei, M. A., Guerrini, S., Conticini, E., Cantarini, L., Frediani, B., Tacconi, D., Spertilli, C., Feri, M., Donati, A., Scala, R., Guidelli, L., Spargi, G., Corridi, M., Nencioni, C., Croci, L., Caldarelli, G. P., Spagnesi, M., Piacentini, P., Bandini, M., Desanctis, E., Cappelli, S., Canaccini, A., Verzuri, A., Anemoli, V., Ognibene, A., Pancrazi, A., Lorusso, M., Vaghi, M., D'Arminio Monforte, A., Merlini, E., Miraglia, F. G., Mondelli, M. U., Bruno, R., Marco, V., Mantovani, S., Ludovisi, S., Girardi, M., Venturelli, S., Sita, M., Cossarizza, A., Antinori, A., Vergori, A., Emiliozzi, A., Rusconi, S., Siano, M., Gabrieli, A., Riva, A., Francisci, D., Schiarol, E., Paciosi, F., Scotton, P. G., Andretta, F., Panese, S., Scaggiante, R., Gatti, F., Parisi, S. G., Castelli, F., Quiros-Roldan, E., Antoni, M. D., Zanella, I., Monica, M. D., Piscopo, C., Capasso, M., Russo, R., Andolfo, I., Iolascon, A., Fiorentino, G., Carella, M., Castori, M., Merla, G., Squeo, G. M., Aucella, F., Raggi, P., Marciano, C., Perna, R., Bassetti, M., Biagio, A. D., Sanguinetti, M., Masucci, L., Valente, S., Mandala, M., Giorli, A., Salerni, L., Zucchi, P., Parravicini, P., Menatti, E., Baratti, S., Trotta, T., Giannattasio, F., Coiro, G., Lena, F., Coviello, D. A., Mussini, C., Bosio, G., Martinelli, E., Mancarella, S., Tavecchia, L., Crotti, L., Parati, G. -F., Picchiotti, N., Gori, M., Gabbi, C., Sanarico, M., Ceri, S., Pinoli, P., Raimondi, F., Bis-Carini, F., Stella, A., Rizzi, M., Maggiolo, F., Ripamonti, D., Suardi, C., Bachetti, T., Rovere, M. T. L., Sarzi-Braga, S., Bussotti, M., Bergomi, M., Capitani, K., Zguro, K., Dei, S., Monticelli, M., Hay Mele, B., Benetti, E., Fallerini, C., Baldassarri, M., Furini, S., Frullanti, E., Mari, F., Andreotti, G., Cubellis, M. V., Renieri, A., Monticelli, M, Mele, B, Benetti, E, Fallerini, C, Baldassarri, M, Furini, S, Frullanti, E, Mari, F, Andreotti, G, Cubellis, M, Renieri, A, Daga, S, Fava, F, Valentino, F, Doddato, G, Giliberti, A, Tita, R, Amitrano, S, Bruttini, M, Croci, S, Meloni, I, Pinto, A, Mencarelli, M, Rizzo, C, Montagnani, F, Sarno, L, Tommasi, A, Palmieri, M, Carriero, M, Alaverdian, D, Beligni, G, Iuso, N, Inchingolo, G, Fabbiani, M, Rossetti, B, Zanelli, G, Bargagli, E, Bergantini, L, D'Alessandro, M, Cameli, P, Bennet, D, Anedda, F, Marcantonio, S, Scolletta, S, Franchi, F, Mazzei, M, Guerrini, S, Conticini, E, Cantarini, L, Frediani, B, Tacconi, D, Spertilli, C, Feri, M, Donati, A, Scala, R, Guidelli, L, Spargi, G, Corridi, M, Nencioni, C, Croci, L, Caldarelli, G, Spagnesi, M, Piacentini, P, Bandini, M, Desanctis, E, Cappelli, S, Canaccini, A, Verzuri, A, Anemoli, V, Ognibene, A, Pancrazi, A, Lorusso, M, Vaghi, M, D'Arminio Monforte, A, Merlini, E, Miraglia, F, Mondelli, M, Bruno, R, Marco, V, Mantovani, S, Ludovisi, S, Girardi, M, Venturelli, S, Sita, M, Cossarizza, A, Antinori, A, Vergori, A, Emiliozzi, A, Rusconi, S, Siano, M, Gabrieli, A, Riva, A, Francisci, D, Schiarol, E, Paciosi, F, Scotton, P, Andretta, F, Panese, S, Scaggiante, R, Gatti, F, Parisi, S, Castelli, F, Quiros-Roldan, E, Antoni, M, Zanella, I, Monica, M, Piscopo, C, Capasso, M, Russo, R, Andolfo, I, Iolascon, A, Fiorentino, G, Carella, M, Castori, M, Merla, G, Squeo, G, Aucella, F, Raggi, P, Marciano, C, Perna, R, Bassetti, M, Biagio, A, Sanguinetti, M, Masucci, L, Valente, S, Mandala, M, Giorli, A, Salerni, L, Zucchi, P, Parravicini, P, Menatti, E, Baratti, S, Trotta, T, Giannattasio, F, Coiro, G, Lena, F, Coviello, D, Mussini, C, Bosio, G, Martinelli, E, Mancarella, S, Tavecchia, L, Crotti, L, Parati, G, Picchiotti, N, Gori, M, Gabbi, C, Sanarico, M, Ceri, S, Pinoli, P, Raimondi, F, Bis-Carini, F, Stella, A, Rizzi, M, Maggiolo, F, Ripamonti, D, Suardi, C, Bachetti, T, Rovere, M, Sarzi-Braga, S, Bussotti, M, Bergomi, M, Capitani, K, Zguro, K, and Dei, S

Subjects
0301 basic medicine, Male, COVID19, medicine.medical_treatment, Disease, V197M, Comorbidity, QH426-470, Pathogenesis, 0302 clinical medicine, Gene Frequency, Missense mutation, COVID-19, TMPRSS2, Whole-Exome Sequencing (WES), Genetics (clinical), Communication, Respiration, Serine Endopeptidases, Single Nucleotide, Middle Aged, 3. Good health, Hospitalization, Serine Endopeptidase, Treatment Outcome, Italy, 030220 oncology & carcinogenesis, Cohort, Artificial, Female, Aged, Humans, Mutation, Respiration, Artificial, Polymorphism, Single Nucleotide, Human, V179M, 03 medical and health sciences, medicine, Genetics, Polymorphism, Allele frequency, Protease, business.industry, medicine.disease, 030104 developmental biology, Immunology, business
Abstract

The protease encoded by the TMPRSS2 gene facilitates viral infections and has been implicated in the pathogenesis of SARS-CoV-2. We analyzed the TMPRSS2 sequence and correlated the protein variants with the clinical features of a cohort of 1177 patients affected by COVID-19 in Italy. Nine relatively common variants (allele frequency > 0.01) and six missense variants which may affect the protease activity according to PolyPhen-2 in HumVar-trained mode were identified. Among them, p.V197M (p.Val197Met) (rs12329760) emerges as a common variant that has a deleterious effect on the protease and a protective effect on the patients. Its role appears particularly relevant in two subgroups of patients—young males and elderly women—and among those affected by co-morbidities, where the variant frequency is higher among individuals who were mildly affected by the disease and did not need hospitalization or oxygen therapy than among those more severely affected, who required oxygen therapy, ventilation or intubation. This study provides useful information for the identification of patients at risk of developing a severe form of COVID-19, and encourages the usage of drugs affecting the expression of TMPRSS2 or inhibiting protein activity.

Published
2021

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