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The rupture of carotid atheromatous plaques is the major cause of cerebrovascular thromboembolic events such as strokes and ischemic attacks. To prevent this issue, carotid endarterectomy is the preferred treatment. The vulnerability of the plaque is related the mechanical action of the blood onto the plaque. This action is different according to the plaque morphology, the plaque constitution and the mechanical properties of the constituents. Several authors developed computational models to perform mechanical analyses for carotid atherosclerotic plaques and to identify critical mechanical descriptors as stresses or strains related to plaque rupture. But the question of which plaque characteristics affect the plaque rupture is not closely elucidated. In this manuscript a fluid structure interaction model is developed, questioning how the mechanical action of the blood onto an atheromatous plaque is affected by the mechanical and geometrical properties of the plaque. Many results are in agreement with the literature: the vulnerability of atheromatous plaques is related to the degree of severity of the endoluminal stenosis and the thickness of the fibrous cap. Moreover the resulting flow patterns, wall shear stresses, plaque deformations and stresses in the fibrous cap reveal that the effects of the blood flow are amplified if the plaque is short, if the slope upstream stenosis is steep or if the plaque morphology is irregular and asymmetric. These results offer new perspectives for understanding the vulnerability of plaques., La rupture de la plaque d'athérome carotidienne est la première cause des infarctus cérébraux. Pour prévenir ces accidents, l'endartérectomie carotidienne est le traitement le plus utilisé. La vulnérabilité de la plaque est en relation avec les efforts que le sang applique sur la plaque. Ces actions sont différentes suivant les propriétés constitutives, mécaniques et géométriques de la plaque. Plusieurs auteurs ont développé des modèles numériques de la plaque d'athérome carotidienne à partir desquels une analyse mécanique a permis de caractériser les déformations et les contraintes en lien avec la rupture de la plaque. Néanmoins, les caractéristiques d'une plaque vulnérable sont encore mal connues. Dans ce manuscrit, un modèle numérique de plaque d'athérome carotidienne est développé en interaction fluide-structure dans le but mieux comprendre comment les actions mécaniques du sang sur la plaque sont affectées par les propriétés mécaniques et géométriques de la plaque. Plusieurs résultats sont en concordance avec la littérature : la vulnérabilité de la plaque est associée à la sévérité de sténose et à l'épaisseur de la chape fibreuse. De plus une analyse de l'écoulement du sang, de la déformation de la plaque et des contraintes dans la plaque révèle que les effets de l'écoulement du sang sont amplifiés si la plaque est courte, si la pente en amont de sténose est raide ou si la morphologie de la plaque est irrégulière et asymétrique. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives dans la compréhension de la vulnérabilité de la plaque.

Fibrillin-1, the main component of microfibrils and second main component of elastic fibers, is a glycoprotein whose gene mutation in human is responsible for Marfan syndrome, characterized at the vascular level by aortic aneurysm and dissections. In this work, we investigated on the one hand, the role of fibrillin-1 in human endothelial cell physiology and, on the other hand, the effect of fibrillin-1 quantitative deficiency on the structure and function of the cardiovascular system during aging in mice. Fibrillin-1 fragment "PF14" induced calcium signaling through α5β1 and αvβ3 integrins, phospholipase C activation and intracellular calcium store mobilization, as well as endothelial cell proliferation and migration. Fibrillin-1 severe or full deficiency leads to premature lethality (within two weeks postnatal) in mice, while partial deficiency, through fibrillin-1 heterozygous hypomorphic deletion of exons 19 to 24 (mgΔ deletion), does not affect mice longevity. Fbn-1+/mgΔ mice were hypotensive with cardiac hypertrophy and presented aortic aneurysm becoming more frequent in aged animals. The aortic wall of Fbn-1+/mgΔ mice presented structural (elastic fibers fragmentations), biomechanical (increased aortic stiffness) and vasomotor alterations. This work suggests that fibrillin- 1 quantitative deficiency may alter the signaling events normally triggered by this protein in endothelial cells during vascular morphogenesis, and subsequently induce aneurysms in the aorta wall during ageing. The opposite effects of fibrillin-1 and elastin deficiencies suggest opposite roles for these two major components of elastic fibers. Moreover, this work validates Fbn-1+/mgΔ mice as a structural and functional model for Marfan syndrome., La fibrilline-1, composant majeur des microfibrilles et second composant majeur des fibres élastiques, est une glycoprotéine dont la mutation du gène chez l'humain est responsable du syndrome de Marfan, caractérisé par des anévrismes et des dissections aortiques. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié d'une part le rôle de la fibrilline-1 dans la physiologie des cellules endothéliales vasculaires humaines et d'autre part la conséquence du déficit quantitatif de la fibrilline-1 sur la structure et la fonction du système cardiovasculaire au cours du vieillissement chez la souris. Le fragment de fibrilline-1 "PF14" induit une signalisation calcique via les intégrines α5β1 et αvβ3, l'activation de la phospholipase C et la mobilisation des réserves intracellulaires de calcium, ainsi que la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines. La déficience quantitative sévère ou totale de la fibrilline-1 entraîne une létalité chez la souris dans les deux semaines après la naissance alors que celle, partielle, due à la délétion hétérozygote hypomorphique des exons 19 à 24 du gène de la fibrilline-1 (délétion mgΔ) n'affecte pas la longévité des souris. Les souris Fbn-1+/mgΔ présentent une hypertrophie cardiaque et une hypotension ainsi que des anévrismes aortiques qui deviennent plus fréquents avec l'âge. La paroi aortique de ces souris présente des altérations structurales (fragmentations des lames élastiques), biomécaniques (l'augmentation de la rigidité) et de la vasomotricité, qui s'accentuent avec l'âge. Nos résultats suggèrent que la déficience quantitative de la fibrilline-1 pourrait altérer la signalisation que cette protéine déclenche normalement dans les cellules endothéliales dès la phase de morphogénèse artérielle, et induire en conséquence une pathologie anévrismale de la paroi aortique au cours du vieillissement. Les effets opposés des déficiences quantitatives en fibrilline-1 et en élastine sur la fonction vasculaire suggèrent des rôles opposés pour ces deux composants majeurs des fibres élastiques. Ce travail permet par ailleurs de valider les souris Fbn-1+/mgΔ, tant sur le plan structural que fonctionnel, comme modèle du syndrome de Marfan.

Fibrillin-1, the main component of microfibrils and second main component of elastic fibers, is a glycoprotein whose gene mutation in human is responsible for Marfan syndrome, characterized at the vascular level by aortic aneurysm and dissections. In this work, we investigated on the one hand, the role of fibrillin-1 in human endothelial cell physiology and, on the other hand, the effect of fibrillin-1 quantitative deficiency on the structure and function of the cardiovascular system during aging in mice. Fibrillin-1 fragment "PF14" induced calcium signaling through α5β1 and αvβ3 integrins, phospholipase C activation and intracellular calcium store mobilization, as well as endothelial cell proliferation and migration. Fibrillin-1 severe or full deficiency leads to premature lethality (within two weeks postnatal) in mice, while partial deficiency, through fibrillin-1 heterozygous hypomorphic deletion of exons 19 to 24 (mgΔ deletion), does not affect mice longevity. Fbn-1+/mgΔ mice were hypotensive with cardiac hypertrophy and presented aortic aneurysm becoming more frequent in aged animals. The aortic wall of Fbn-1+/mgΔ mice presented structural (elastic fibers fragmentations), biomechanical (increased aortic stiffness) and vasomotor alterations. This work suggests that fibrillin- 1 quantitative deficiency may alter the signaling events normally triggered by this protein in endothelial cells during vascular morphogenesis, and subsequently induce aneurysms in the aorta wall during ageing. The opposite effects of fibrillin-1 and elastin deficiencies suggest opposite roles for these two major components of elastic fibers. Moreover, this work validates Fbn-1+/mgΔ mice as a structural and functional model for Marfan syndrome., La fibrilline-1, composant majeur des microfibrilles et second composant majeur des fibres élastiques, est une glycoprotéine dont la mutation du gène chez l'humain est responsable du syndrome de Marfan, caractérisé par des anévrismes et des dissections aortiques. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié d'une part le rôle de la fibrilline-1 dans la physiologie des cellules endothéliales vasculaires humaines et d'autre part la conséquence du déficit quantitatif de la fibrilline-1 sur la structure et la fonction du système cardiovasculaire au cours du vieillissement chez la souris. Le fragment de fibrilline-1 "PF14" induit une signalisation calcique via les intégrines α5β1 et αvβ3, l'activation de la phospholipase C et la mobilisation des réserves intracellulaires de calcium, ainsi que la prolifération et la migration des cellules endothéliales humaines. La déficience quantitative sévère ou totale de la fibrilline-1 entraîne une létalité chez la souris dans les deux semaines après la naissance alors que celle, partielle, due à la délétion hétérozygote hypomorphique des exons 19 à 24 du gène de la fibrilline-1 (délétion mgΔ) n'affecte pas la longévité des souris. Les souris Fbn-1+/mgΔ présentent une hypertrophie cardiaque et une hypotension ainsi que des anévrismes aortiques qui deviennent plus fréquents avec l'âge. La paroi aortique de ces souris présente des altérations structurales (fragmentations des lames élastiques), biomécaniques (l'augmentation de la rigidité) et de la vasomotricité, qui s'accentuent avec l'âge. Nos résultats suggèrent que la déficience quantitative de la fibrilline-1 pourrait altérer la signalisation que cette protéine déclenche normalement dans les cellules endothéliales dès la phase de morphogénèse artérielle, et induire en conséquence une pathologie anévrismale de la paroi aortique au cours du vieillissement. Les effets opposés des déficiences quantitatives en fibrilline-1 et en élastine sur la fonction vasculaire suggèrent des rôles opposés pour ces deux composants majeurs des fibres élastiques. Ce travail permet par ailleurs de valider les souris Fbn-1+/mgΔ, tant sur le plan structural que fonctionnel, comme modèle du syndrome de Marfan.