Search

Acute myeloid leukemia (AML), although rare, is highly malignant neoplasms that account for a majority of leukemia-associated deaths. AML results from an over-growth of immature myeloid cells in the bone marrow. These cells are functionally abnormal and interfere with the production of normal hematopoietic cells. Despite apparent phenotypic uniformity, AML is a heterogeneous group of myeloid malignancies, in which multiple genetic and epigenetic aberrations accumulate in hematopoietic stem or progenitor cells leading to disturbed cellular growth, proliferation, and differentiation. The nature and number of these AML-associated molecular abnormalities can vary widely among patients. Accordingly, the survival rate also fluctuates greatly, with an average ~25% overall survival rate. Chemotherapy is currently the mainstay treatment option for the patient with AML. However, although required to induce initial remission, chemotherapy contributes to new mutations and clonal evolution, which often leads to disease relapse. Consequently, targeted therapies are urgently needed to eradicate AML cells. One of the major challenges in clinical oncology today is that therapeutic agents cannot be selectively delivered to tumor site without causing toxicity to rest of the body. In addition, tumor microenvironment has a key role in mediating drug efficacy and resistance, which hampers the discovery of clinically relevant drugs. Therefore, functional screening platforms that can identify cancer-specific targets as well as assess the therapeutic relevance of drug candidates within the appropriate disease microenvironment are fundamental in identification of novel targets and therapeutic agents with better attributes than conventional chemotherapy drugs. In our studies, we have used two discovery approaches: (i) a phage display technology that allows the identification of ligands binding to physiologically relevant targets, and (ii) a novel ex vivo screening assay, which allows identifi, Akuuti myelooinen leukemia (AML) on harvinainen hematologinen syöpämuoto, joka esiintyy lähinnä vanhemmalla väestöllä. AML aiheutuu, kun useita erilaisia mutaatioita sekä kromosomi- ja epigeeneettisiä muutoksia kerääntyy myeloidisiin kantasoluihin johtaen hallitsemattomaan solujakautumiseen sekä soluerilaistumisen estymiseen. AML solut eivät ole toiminnallisesti normaaleja ja häiritsevät normaalien verisolujen tuotantoa. Vaikka AML solut ovat fenotyyppisesti samankaltaisia, ne ovat käytännössä hyvin heterogeeninen joukko soluja, jotka voidaan jakaa useaan erilaiseen alaryhmään. Molekulaaristen muutosten määrä ja laatu eri AML potilailla voi vaihdella suuresti. Sytostaatti- eli solusalpaaja lääkitys on AML:n ensisijainen hoitomuoto. Nämä lääkkeet estävät solujakautumista, ja tuhoavat samalla myös jakautuvia normaalisoluja. Vaikka solusalpaajat usein aikaansaavat paranemisen, joka määritellään oireiden katoamisella ja veriarvojen normalisoitumisella (remissio), sytostaattihoito usein aiheuttaa uusia mutaatioita sekä klonaalista evoluutiota, jotka johtavat taudin uusiutumiseen. Tästä johtuen pitkäaikainen kokonaisremissio saavutetaan vain noin 25% AML tapauksista. Kohdennettuja terapiamuotoja, jotka toimittavat lääkeaineet selektiivisesti ja spesifisesti syöpäsoluihin aiheuttamatta toksisuutta muualla elimistössä tarvitaan täten AML:n hoitoa varten. Uusien parempien syöpäkohteiden sekä terapeuttisten lääkeaineiden löydössä olennaisessa asemassa ovat toiminnalliset seulontamenetelmät, jotka kykenevät erottamaan syöpäspesifiset kohteet sekä arvioimaan lääkeaineiden terapeuttisen mahdollisuuden sekä toimivuuden taudille ominaisessa mikroympäristössä. Olemme käyttäneet tässä väitöskirjatyössä kahta erilaista seulontamenetelmää: (i) faaginäyttö seulontamenetelmää, joka mahdollistaa fysiologisesti tärkeiden syöpäspesifisten kohteiden löytämisen, sekä (ii) ex vivo seulontamenetelmää, joka mahdollistaa lääkeaineiden arvioinnin ihmisperäisten komponenttien läsnäollessa, täten k