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Orientador: Helena Coutinho Franco de Oliveira Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A proteína de transferência de colesteril éster (CETP) é uma glicoproteína que estimula a troca de colesteril éster das HDL por triglicérides das lipoproteínas que contém apolipoproteína B (apoB). Tanto a variação da expressão da CETP quanto o diabetes experimental podem alterar a aterogênese. Em trabalhos anteriores, resultados contrastantes foram obtidos em diferentes modelos animais e contextos metabólicos. Em um primeiro estudo investigamos a variação da expressão da CETP em camundongos transgênicos diabéticos por tratamento com estreptozotocina, hiperinsulinêmicos com suplementação de glicose, apenas suplementados com glicose e controles. Os resultados mostraram que: 1- na hiperglicemia e deficiência de insulina (diabetes) ocorre aumento dos níveis plasmáticos e de mRNA hepático de CETP, 2- a suplementação da dieta com glicose aumenta a expressão da CETP por mecanismos pós-transcricionais, e 3- a hiperinsulinemia reprime a expressão da CETP estimulada pela glicose por reduzir a concentração de seu rnRNA. Em um segundo estudo, avaliamos os efeitos da expressão da CETP e do diabetes experimental sobre a aterosclerose da raiz da aorta de camundongos deficientes de receptores de LDL (LDLR) alimentados com dieta aterogênica. Os resultados mostraram que: 1- a expressão da CETP não altera a formação da lesão aterosclerótica dos animais diabéticos, embora ela possa ser protetora para animais euglicêmicos, 2- a concentração de triglicérides plasmáticos é um fator de risco independente em animais deficientes de LDLR mas não para os animais que expressam a CETP, 3- a concentração de colesterol plasmático aumenta significativamente as chances de desenvolvimento de lesões com tamanho acima da mediana, independentemente do genótipo e da presença de diabetes, e 4- a hiperglicemia contribui para o aumento do risco de aterosclerose. Em um terceiro estudo investigamos o efeito da super-expressão, isolada ou combinada, da CETP, da apolipoproteína (apo) AI e da lecitina-colesterol-acil-transferase (LCA T), sobre o desenvolvimento de aterosclerose induzida por dieta em camundongos transgênicos envelhecidos. Os resultados mostraram que: 1- as expressões de LCA T e LCA T /apoAI resultam em aumento de risco de desenvolvimento de lesão aterosclerótica, 2- a co-expressão da CETP com LCA T e LCA T/apoAI neutraliza o efeito aterogênico e 3- a expressão isolada de apo AI reduz as chances de desenvolvimento de lesões com tamanho acima do percentil 75 Abstract: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) mediates cholesteryl ester and triglyceride redistribution among plasma lipoproteins. Contrasting effects of variations in CETP expression and presence of diabetes on the extension of atherosclerosis have been reported in distinct animal models and metabolic contexts. The CETP expression was studied in streptozotocin induced diabetic, in glucose fed, in glucose fed plus hyperinsulinemic and in control transgenic mice. The results showed that: 1- insulin deficiency and hyperglycemia increase CETP plasma levels and liver mRNA expression; 2- glucose supplementation increases CETP expression by post-transcriptional mechanisms; and 3- hyperinsulinemia downregulates the glucose-stimulated CETP expression by reducing its mRNA levels. In a second study, the effects of diabetes and CETP expression on the diet induced atherosclerosis in LDL receptor deficent mice were evaluated. The results showed that: 1CETP expression does not alter the responsiveness of lesion formation to diabetes, although it may be protective in euglycemic state, 2- triglyceride concentration is an independent risk factor in LDL receptor deficient mice but not in CETP expressing mice, 3- plasma cholesterollevels significantly increase the chances of developing large size atherosclerotic lesions, independently of genotype and presence of diabetes, and 4hyperglycemia contributes to the risk of atherosclerosis. In a third study, we investigated the effects of over-expressing three genes involved in the reverse cholesterol transport: apolipoprotein AI, lecithin-cholesterol acyl transferase (LCA T) and CETP on the development of diet induced atherosclerosis in aged mice. The results showed that: 1- LCA T and LCA T / AI expression impose a higher risk of developing atherosclerosis, 2- CETP expression on these backgrounds neutralizes this atherogenic scenario, and 3- isolated, apoAI overexpression reduces the chances of developing large size atherosclerotic lesions Doutorado Fisiologia Doutor em Biologia Funcional e Molecular