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Summary illustration. Model for HDAC6-mediated A3G protection and control of HIV-1 infectiveness. HDAC6 directly interacts and forms a constitutive complex with A3G. This HDAC6/A3G complex is formed either in the absence (1) or in the presence of the HIV-1 Vif protein (2), and appears to be independent on the BUZ domain of HDAC6 (the different domains of HDAC6 are represented). Moreover, HDAC6 could concomitantly interact with Vif (3). The balance between the level of HDAC6 and Vif expression conditions the efficiency of HDAC6 to interact with A3G (1 and 2) and/or Vif (3 or 4; in the absence or presence of A3G, respectively), to avoid A3G-Vif interaction and subsequent Vif-mediated A3G ubiquitination and proteasome degradation (promoting HIV-1 infection) (pathway 5; the Vif-recruited E3 ligase complex (Vif-[CBF-β-EloB-EloC-Cul5-Rbx2/E2]) that targets A3G is shown). In fact, HDAC6 induces Vif autophagic clearance in a BUZ-dependent manner (pathway 3), thereby inhibiting HIV-1 infectiveness. This event is dependent on the HDAC6-deacetylase activity and could be blocked by the 3-MA inhibitor (6), which perturbs membrane flux during autophagosome formation; a process promoted early on by HDAC6 during autophagy. Hence, HDAC6 competes for the Vif-A3G interaction and subsequent anti-A3G functions (avoiding pathway 5). HDAC6 accounts for A3G steady-state expression level, stabilizing Vif-non-targeted forms of A3G (1). By these mechanisms, HDAC6 impairs HIV-1 infectiveness by Vif clearance (pathway 6) and/or favouring A3G-mediated anti-HIV-1 functions (pathway 1). Therefore, HDAC6/A3G appears as a new natural restriction complex acting against Vif function and HIV-1 infection.

Los resultados presentados en esta Tesis Doctoral indican que el VIH-1 transduce una señal a través de CD4 que induce la producción de PIP2, por la quinasa PI4P5-K Ialpha, dando lugar a la activación de la proteína adaptadora de F-actina moesina. Esta activación parece ser necesaria para la interacción directa entre CD4 y CXCR4, y su reclutamiento en las zonas de contacto virus-célula, dependiente del citoesqueleto de actina, va a favorecer en último término la fusión de las membranas celular y viral en la membrana plasmática de la célula diana. Además, nuestros datos indican que el tráfico de clatrina no está implicado en las etapas de fusión, entrada e infección por VIH-1. Por tanto, moesina no está implicada en la regulación de una posible entrada viral del VIH-1 mediada por clatrina, aunque sí cumple una función importante en el reciclaje hacia la membrana plasmática de vesículas de clatrina endocíticas nacientes, favoreciendo la supervivencia de la célula infectada a partir de un incremento en la captación del complejo hierro-Tf por el sistema Tf/TfR. Este proceso estaría favorecido en las primeras etapas de infección por el propio VIH-1, mediante la activación de moesina, lo que unido al control y regulación de la fusión y entrada viral, el VIH-1 se aseguraría la supervivencia celular durante estos eventos tempranos de infección, importantes para asegurar la integración y replicación viral. Por último, hemos caracterizado una nueva molécula antiviral que bloquea la entrada de virus R5 trópicos, por unión competitiva al receptor CCR5, pudiendo ser un prometedor agente bioactivo (posible cabeza de serie) para el desarrollo de nuevos derivados más eficaces para el tratamiento del VIH-1