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Orientador: Benito Pereira Damasceno, Fernando Cendes Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas - Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A organização cerebral da memória léxico-semântica, assim como suas alterações em pacientes com doença de Alzheimer (DA) leve e Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa) não são completamente conhecidas. Neste estudo, avaliamos o desempenho de pacientes com DA leve, CCLa e idosos normais em testes léxico-semânticos como o Teste de Nomeação de Boston (TNB), Teste de Similaridades do CAMCOG e Fluência Verbal (FV) para categoria animais, além de outros domínios cognitivos. Aprofundamos o estudo do desempenho dos pacientes no TNB avaliando: 1) se houve benefício com o uso de pistas semânticas e fonêmicas, após erros espontâneos de nomeação e 2) o padrão de erros de nomeação espontâneos (classificados como semânticos, fonológicos, por omissão e por paragnosia visual); e subclassificando os erros semânticos de forma hierárquica (erros superordenados, coordenados e circunlóquios). Avaliamos também os padrões de atrofia cerebral desses pacientes em relação a controles por meio de métodos de neuroimagem estrutural por Ressonância Magnética: volumetria hipocampal e Morfometria Baseada em Voxels (RM-MBV). Ainda, correlacionamos o desempenho dos pacientes no Teste de Aprendizado Auditivo Verbal de Rey (TAAVR) com o volume hipocampal e o padrão de erros espontâneos gerais e semânticos no TNB com a densidade de substância cinzenta em todo o cérebro por RM-MBV. Os pacientes com CCLa tiveram desempenho inferior aos controles no teste de FV para animais, enquanto que os pacientes com DA leve tiveram desempenho inferior ao grupo CCLa e controles em todos os testes léxico-semânticos. Porém, após utilizarem pista fonêmica, os pacientes com DA leve tiveram desempenho em nomeação de figuras proporcionalmente semelhante aos controles e CCLa. Também, os três grupos tiveram padrão de erros espontâneos gerais e semânticos qualitativamente iguais, embora quantitativamente tenha havido maior número de erros no grupo DA leve, seguido por CCLa e controles, respectivamente. Quanto ao exames de neuroimagem estrutural, houve um continuum no volume hipocampal, porém sem diferença estatística significante entre DA leve e CCLa. Houve correlação significativa entre o volume hipocampal e o item de evocação tardia do TAAVR, considerando os três grupos em conjunto; quanto à RM-MBV, os pacientes com DA leve apresentaram mais áreas com maior grau de atrofia de substância cinzenta que CCLa e controles; o grupo CCLa apresentou atrofia principalmente em giros parahipocampais e tálamos, quando comparados aos controles. Em relação à substância branca, o grupo DA leve apresentou atrofia em região periventricular, corpo caloso e em áreas próximas a córtices associativos. Não houve áreas de atrofia de substância branca no grupo CCLa em relação aos controles. Encontramos diversas áreas em que houve correlação significativa entre os erros espontâneos de nomeação e a densidade de substância cinzenta, considerando os três grupos juntos. Notadamente, as regiões temporais mediais e tálamos correlacionaram-se com todos os subtipos de erros; as regiões anteriores dos lobos temporais, principalmente os giros superior e inferior, correlacionaram-se com erros coordenados e circunlóquios; os giros frontais superiores (o esquerdo mais que o direito) correlacionaram-se com erros superordenados, e os inferiores, com erros tipo circunlóquios. Discutimos o possível papel de cada uma dessas áreas nos processos mentais léxicosemânticos e sua contribuição para o entendimento de como esse tipo de memória está organizada no cérebro humano. Abstract: Cerebral organization of lexical-semantic memory, as well as its disruption in mild Alzheimer's disease (AD) and in amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) is not fully understood. In this study, we evaluated the performance of mild AD, aMCI and normal aging subjects in lexical-semantic tests: Boston Naming Test (BNT), CAMCOG's Similarities item, Verbal Fluency (VF) for animals' category and others cognitive domains. We detailed their performance on BNT by evaluating: 1) if they needed or were benefited by semantic and phonemic cues and 2) the pattern of general errors (classified as semantic errors, visual paragnosia, phonological errors, and omission errors). The semantic errors were further subcategorized into three subclasses (coordinate, superordinate, and circumlocutory). We also evaluated the pattern of brain atrophy in aMCI and mild AD patients by using structural neuroimaging methods: hippocampal volumetry (HV) and Voxel-based morphometry (VBM). We correlated HV with subjects' performance on Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) delayed recall item, and the pattern of spontaneous and semantic errors on BNT with grey matter density, by using VBM. aMCI subjects performed worse than controls on VF for animals' category, while mild AD performed worse than aMCI and controls in all lexical-semantic tests. However, after phonemic cues, mild AD subjects performed similar to aMCI and control subjects. They also had the same qualitative pattern of spontaneous and semantic errors, although quantitatively, AD patients committed the most errors, controls committed the fewest errors, and aMCI subjects showed an intermediate performance. Concerning structural neuroimaging, the three groups also presented a continuum pattern in HV, although there were no statistically differences between aMCI and AD HV. RAVLT delayed recall item was significantly related to HV, considering the three groups together. In relation to VBM analysis, mild AD patients had more areas with more grey matter atrophy than aMCI and control subjects. aMCI showed more atrophy mainly in parahippocampal gyri and thalami, when compared with control subjects. Considering white matter, mild AD group showed atrophy in periventricular regions, corpus callosum and areas adjacent to associative cortices. There was not white matter atrophy in aMCI patients in comparison with controls subjects. We found several areas with significant correlations between spontaneous naming errors on BNT and grey matter density, considering the three groups together. Medial temporal structures and thalami were correlated with all subtypes of errors; anterior temporal regions, mainly superior and inferior temporal gyri, were related with coordinate and circumlocutory errors; superior frontal gyri (left more than right) were related with superordinate errors, while inferior frontal gyri (left more than right) were related to circumlocutory errors. We discussed the possible role of each of these areas in the lexical-semantic mental processes, and their contribution to the understanding of cerebral organization of semantic memory. Doutorado Neurologia Doutor em Ciências Médicas

Agradecimentos: This study was supported by Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Abstract: Cognitive decline and behavioral changes are common features in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and imply worse prognosis as well as increased disease burden for patients and caregivers. Currently, there is a lack of studies regarding behavioral profile in Brazilian ALS cohorts. We assessed the prevalence and profile of behavioral impairment (ALSbi) in a Brazilian non-demented C9orf72-negative ALS cohort according to broad behavioral assessment and the latest consensus. Among 76 initially recruited consecutive ALS patients, 70 were included, including seven ALS type 8 (VAPB-related ALS) individuals. Patients with Frontotemporal Dementia (FTD) diagnosis were excluded. Sixteen ALS patients (23%) were diagnosed as ALSbi. Among ALS type 8 individuals, 2 (28.6%) were diagnosed as ALSbi. Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI) total scores did positively correlate with age, but not with other demographic or clinical data. Apathy was the most prevalent finding in the ALSbi subgroup, although the prevalence (20%) was smaller than reported in previous literature. Dysphoria and anxiety were also prevalent findings in the whole ALS cohort. Future studies with larger cohorts and validated ALS-specific tools are needed in order to expand our knowledge CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ Fechado

Agradecimentos: The study was supported by Fundacão de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP; São Paulo Research Foundation), grants #2015/06163-4, #2013/07559-3 and CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, National Council for Scientific and Technological Development) #304442/2015-1. We thank the GraphVar group for all the help with statistical analyses Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, with no means of cure or prevention. The presence of abnormal disease-related proteins in the population is, in turn, much more common than the incidence of dementia. In this context, the cognitive reserve (CR) hypothesis has been proposed to explain the discontinuity between pathophysiological and clinical expression of AD, suggesting that CR mitigates the effects of pathology on clinical expression and cognition. fMRI studies of the human connectome have recently reported that AD patients present diminished functional efficiency in resting-state networks, leading to a loss in information flow and cognitive processing. No study has investigated, however, whether CR modifies the effects of the pathology in functional network efficiency in AD patients. We analyzed the relationship between CR, pathophysiology and network efficiency, and whether CR modifies the relationship between them. Fourteen mild AD, 28 amnestic mild cognitive impairment (aMCI) due to AD, and 28 controls were enrolled. We used education to measure CR, cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers to evaluate pathophysiology, and graph metrics to measure network efficiency. We found no relationship between CR and CSF biomarkers; CR was related to higher network efficiency in all groups; and abnormal levels of CSF protein biomarkers were related to more efficient networks in the AD group. Education modified the effects of tau-related pathology in the aMCI and mild AD groups. Although higher CR might not protect individuals from developing AD pathophysiology, AD patients with higher CR are better able to cope with the effects of pathology-presenting more efficient networks despite pathology burden. The present study highlights that interventions focusing on cognitive stimulation might be useful to slow age-related cognitive decline or dementia and lengthen healthy aging FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ Aberto

Mild cognitive impairment (aMCI) is a clinical condition, with high risk to develop Alzheimer’s disease. Physical exercise may have positive effect on cognition and brain structure in older adults. However, it is still under research whether these influences are true on aMCI subjects with low Ab_42 and high total tau in cerebrospinal fluid (CSF), which is considered a biomarker for AD. Therefore, we aimed to investigate a possible relation between aerobic fitness (AF) and gray matter (GM) volume and AF and white matter (WM) integrity in aMCI with a CSF biomarker. Twenty-two participants with aMCI acquired the images on a 3.0-T MRI. AF was assessed by a graded exercise test on a treadmill. Voxel-based morphometry and tract-based spatial statistic methods were used to analyze the GM volume and WM microstructural integrity, respectively. We correlated AF and GM volume and WM integrity in aMCI (p < 0.05, FWE corrected, cluster with at least five voxels). There was a positive relation between AF and GM volume mostly in frontal superior cortex. In WM integrity, AF was positively correlated with fractional anisotropy and negatively correlated with mean diffusivity and radial diffusivity, all in the same tracts that interconnect frontal, temporal, parietal, and occipital areas (longitudinal fasciculus, fronto-occipital fasciculus, and corpus callosum). These results suggest that aerobic fitness may have a positive influence on protection of brain even in aMCI CSF biomarker, a high-risk population to convert to AD Fechado

Different aspects of the self have been reported to be affected in many neurological or psychiatric diseases such as Alzheimer’s disease (AD), including mainly higher-level cognitive self-unawareness. This higher sense of self-awareness is most likely related to and dependent on episodic memory, due to the proper integration of ourselves in time, with a permanent conservation of ourselves (i.e., sense of continuity across time). Reviewing studies in this field, our objective is thus to raise possible explanations, especially with the help of neuroimaging studies, for where such self-awareness deficits originate in AD patients. We describe not only episodic (and autobiographical memory) impairment in patients, but also the important role of cortical midline structures, the Default Mode Network, and the resting state (intrinsic brain activity) for the processing of self-related information FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP Fechado

Orientador: Marcio Luiz Figueredo Balthazar Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa) é um termo clínico que se aplica a pacientes com declínio objetivo da memória episódica, mas com desempenho sócio-funcional normal. Esses pacientes apresentam maior chance de desenvolverem demência da doença de Alzheimer (DA), a qual surge dependência para atividades de vida diária. Existem marcadores moleculares no líquido cefalorraquidiano (LCR), como o peptídeo beta-amiloide de 42 unidades Aß1-42 e as proteínas tau total e tau fosforilada (p-tau) que, quando alterados, evidenciam que o sujeito apresenta fisiopatologia da DA e maior chance de evoluir para demência. A prática de exercícios aeróbios e resistidos mostraram-se efetivos na melhora cognitiva e sócio-funcional de idosos. Outro tipo de exercício que tem ganhado destaque é o multifuncional (MEP), pois envolve várias capacidades físicas em um programa só. Existe uma relação positiva entre a prática de exercício físico e a estrutura e conectividade cerebral em idosos, mas até o momento não foram feitos estudos que comprovassem a eficácia dos exercícios físicos em idosos CCL com a fisiopatologia da DA. Assim o objetivo da presente tese foi verificar o efeito de 12 meses de um programa de exercício multifuncional aeróbio na memória episódica, atividades de vida diária e estrutura e conectividade cerebral de idosos com CCL amnéstico com evidência fisiopatológica da DA, esperando obter dados que subsidiem hipóteses sobre o real efeito da prática de exercícios aeróbios nesse grupo com risco aumentado. Além disso, procuramos relações entre integridade da estrutura cerebral e nível de condicionamento aeróbio desses sujeitos. Para tal foram realizados 3 estudos. Em todos, os sujeitos estudados eram idosos diagnosticados com CCLa com a fisiopatologia da DA, ou seja, apresentavam alteração pelo menos na concentração do peptídeo beta-amiloide e/ou na relação Aß1-42/ptau no LCR. No primeiro estudo verificamos a relação entre o condicionamento aeróbio e substância cinzenta de áreas frontais de idosos com CCLa e observamos também essa relação positiva com vários tratos da substância branca que ligam regiões frontais, temporais e parietais. Já nos estudos 2 e 3, analisamos o efeito da intervenção MEP. O estudo 2 mostrou que além de melhora em condicionamento aeróbio e memória, houve também um aumento do volume de hipocampo esquerdo e direito dos idosos que praticaram por 6 meses o MEP, enquanto os que não praticaram apresentaram uma piora significativa em funcionalidade e memória. O estudo 3 mostrou que 12 meses de prática do MEP beneficiou significativamente o condicionamento aeróbio, memória e funcionalidade de seus praticantes, mas sem alteração na conectividade da Default Mode Network. Nossos resultados sugerem que o condicionamento aeróbio tem relação positiva com o córtex frontal e tratos da substância branca que conectam áreas frontais, parietais e temporais. Além disso, o treinamento MEP não apenas contribuiu para a melhora do condicionamento aeróbio, performance na memória e funcionalidade, mas também teve influência positiva no volume de hipocampo desses idosos com CCLa e evidência fisiopatológica da DA Abstract: Amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) is a clinical term applied to patients with memory decline but with normal social functional performance. These patients are more likely to develop the dementia in Alzheimer's disease (AD), in which there is a dependency on daily lining activities. There are molecular markers found in cerebrospinal fluid (CSF), such as amyloid- beta peptide (Aß1-42) and total tau and phosphorylated tau proteins that, when altered, show that the subject has pathophysiology of AD and a higher chance of developing dementia. The practice of aerobic and resistance exercises demonstrated to be effective improving the cognitive and socio-functional performance in elders. Another type of exercise is multicomponent (MEP), which involves several physical capabilities in one program. There is a positive relationship between physical exercise and brain in elders, but the literature showing physical exercise efficacy in elderly CCL patients with a pathophysiology of AD is scarce. Thus, the main objective of the present thesis was to evaluate the effects of 12 months of a multicomponent exercise program in episodic memory, daily life activities and brain structure and connectivity of elderly with aMCI due to AD. Besides that, we analyzed possible relation between brain structure integrity and aerobic fitness in those subjects. Three studies were carried out. In all, the subjects studied were old adults diagnosed with aMCI due to AD, that is, they presented alterations, at least, in the concentration of peptide beta-amyloid and/or in the ratio Aß1-42/ptau analyzed in the CSF. In the first study, we observed relationship between aerobic fitness and gray matter of frontal areas and also positive relationship with various white matter tracts that connect the frontal, temporal and parietal regions. In studies 2 and 3, we analyzed the effect of the MEP intervention. Study 2 showed that in addition to an improvement in aerobic fitness and memory, the left and right hippocampus volume of the elderly who practiced MEP for 6 months also increased, while the group that did not practice showed worsening in functional activities and memory. Study 3 showed that 12 months of MEP practice significantly increased aerobic fitness, memory and performance in social-functional activity of its practitioners, but without changes in Default mode network connectivity. Our results suggest that aerobic fitness is positively related to the frontal cortex and white matter tracts that connect frontal, parietal and temporal areas. In addition, MEP training not only contributed to an improvement in aerobic fitness, memory performance and functionality, but also had a positive influence on the hippocampi volume of elders with aMCI due to AD Doutorado Ciências Biomédicas Doutora em Ciências Médicas CAPES 01-P-3484/2014 FAPESP 2014/02359-9

Orientador: Márcio Luiz Figueredo Balthazar Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As doenças neurodegenerativas podem ser consideradas, entre outros aspectos, doenças de redes neurofuncionais, cuja patologia se inicia em determinada parte de uma rede e se espalha através das áreas interconectadas. A doença de Alzheimer (DA) é a doença neurodegenerativa mais comum e se caracteriza, principalmente, por um declínio cognitivo lentamente progressivo, secundário à deposição anormal de proteínas como beta amiloide e tau, causando degeneração de redes como a "Rede de Modo Padrão" (RMP). Neste contexto, é cada vez mais relevante o estudo de alterações em redes de conectividade funcional como potenciais biomarcadores nas fases iniciais da doença. Entre os diversos métodos disponíveis, o imageamento por ressonância magnética funcional aliado à análise teórica de grafos (ATG) tem se mostrado uma técnica promissora em mensurar alterações funcionais precoces no espectro da DA. Neste trabalho, investigamos o uso de ATG na RMP com o intuito de avaliar a integridade de conectividade funcional, em pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa), Demência da DA (DDA) leve e idosos saudáveis por meio de ressonância magnética funcional em repouso. Utilizamos técnicas de aprendizado de máquina para verificar se é possível classificar indivíduos nos três grupos utilizando medidas de grafos. Para o estudo, foram coletados dados de 50 idosos saudáveis, 27 pacientes com CCLa com evidência de fisiopatologia da DA e 35 pacientes com DDA leve submetidos a imageamento por ressonância magnética funcional (iRMF) a 3.0T sem tarefas específicas. As imagens foram pré-processadas, normalizadas ao espaço padrão do Instituto Neurológico de Montreal (MNI152) e convertidas em grafos de conectividade funcional utilizando a biblioteca Neuroimaging in Python (NIPY - http://nipy.org/nipy/). Assim, foram geradas medidas globais e de centralidade baseadas nos grafos obtidos para a RMP. Foram encontradas alterações da conectividade funcional na RMP entre os 3 grupos, conforme previsto na literatura, em especial, em índices de conectividade envolvendo regiões frontal medial (bilateral), frontal medial orbital (bilateral), cíngulo posterior (bilateral) e precúneo (bilateral). Para valores de centralidade, foram encontradas alterações significantes na região frontal medial orbital direito e precúneo direito (utilizando as centralidades de intermediação e de Katz respectivamente). Não foram encontradas alterações estatisticamente relevantes para nenhuma das medidas globais obtidas. Em conclusão, utilizamos a metodologia descrita na literatura e conseguimos encontrar alterações funcionais relevantes em diversas regiões do cérebro; Também encontramos alterações funcionais em índices de centralidade, que corroboram com pesquisas realizadas nos últimos anos, e que apontam para o estudo dessas medidas como possíveis biomarcadores para DA Abstract: Neurodegenerative diseases can be considered diseases of neurofunctional networks, whose pathology starts in a specific part of a network and spreads through the interconnected areas. Alzheimer¿s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease and is characterized mainly by a slowly progressive cognitive impairment followed by degeneration of networks such as the "Default Mode Network" (DMN). In this context, it is increasingly important to study the functional connectivity changes as potential biomarkers in the early stages of the disease. Among the various available methods, functional magnetic resonance imaging combined with theoretical analysis of graphs (TAG) has been shown as a promising technique for measuring early functional changes in the AD spectrum. In this work, we investigated the use of TAG in the DMN in order to assess the integrity of functional connectivity in patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), mild AD dementia (ADD) and healthy elderly through functional magnetic resonance imaging "at rest". We use machine learning techniques to see if it is possible to classify individuals according to the three groups using graphs measures. In this study, we collected data from 50 healthy elderly subjects, 27 patients with aMCI and evidence of the physiopathology of AD and 35 patients with ADD. All subjects underwent functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3.0T without specific tasks. The images were pre processed and then normalized to the standard space of the Montreal Neurological Institute (MNI152). Images were converted into graphs using the library Neuroimaging in Python (NIPY - http://nipy.org/nipy/) and then global and centrality measures were generated based on the graphs obtained for the DMN. Changes were found in functional connectivity in the DMN among the three groups, as described in literature, especially in connectivity indices involving medial frontal regions (bilateral), orbital medial frontal (bilateral), posterior cingulate (bilateral) and precuneus (bilateral) . For centrality values we found significant changes in the medial orbital frontal and right precuneus regions (using betweenness and Katz centrality respectively). No statistically significant changes for any of the global measurements obtained were found. In conclusion, we used the methodology described in the literature and could find relevant functional changes in brain regions. We also found functional changes in measures of centrality, which corroborate the results of research conducted in recent years, which point to the study of these measures as possible biomarkers for AD Mestrado Ciências Biomédicas Mestre em Ciências Médicas CAPES 01P 4353/2015

Orientador: Marcio Luiz Figueredo Balthazar Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: As demências neurodegenerativas são doenças que afetam a cognição, o comportamento e a independência do indivíduo, e o tipo mais prevalente é a doença de Alzheimer (DA). Alguns dos principais aspectos da fisiopatologia da DA é o excessivo depósito extracelular do peptídeo beta-amiloide (ßA) e acúmulo intracelular da proteína Tau fosforilada (phosphorylated Tau (p-Tau) no cérebro, que podem ser quantificadas no líquido cefalorraquidiano (LCR). Indivíduos em fases prodrômicas como comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCLa) evoluem para demência da DA provável em uma taxa de ~10-15% ao ano. A busca por biomarcadores que possam diferenciar quais desses pacientes evoluirão para DA é tema de grande interesse, sobretudo pela perspectiva de drogas modificadoras da doença. Em relação a marcadores de neuroimagem, há a hipótese de que a DA pode ser uma síndrome de desconexão de redes neuronais envolvendo anormalidades que começam a nível sináptico e progressivamente resultam em perda e degeneração da integridade da substância branca (SB) e cinzenta (SC). No presente trabalho buscamos avaliar transversal e longitudinalmente pacientes com CCLa no continuum da DA, ou seja, com alteração do peptídeo ßA (ßA+) no exame de LCR. Analisamos diferentes técnicas de Ressonância Magnética (volume hipocampal (HV), medidas de imagem por tensor de difusão e conectividade funcional) e análises moleculares (quantificação do peptídeo ßA e proteína Tau no LCR), tanto transversalmente quanto longitudinalmente (nesse caso, comparando CCLa ßA+ em relação à conversão ou não para DA em um período de 13 meses. Utilizamos os programas Multi-Atlas, UF2C e Freesurfer para avaliar imagens de tensor de difusão, conectividade funcional e volume do hipocampo, respectivamente. Em nosso estudo transversal, encontramos diferenças significativas entre os pacientes e controles nas medidas de integridade da SB em vários tratos. Ainda, encontramos correlações significativas entre essas medidas com os níveis liquóricos da proteína Tau nas estruturas temporais mediais (fórnice e os tratos hipocampais do cíngulo direito). Em relação ao estudo longitudinal, mostramos que relação aos valores de HV o grupo conversor apresentou menor volume quando comparados ao grupo controle. E também observamos diferenças quanto a alterações de SB no feixe parahipocampal do cíngulo direito quando comparado o grupo conversor com os não-conversores e com os controles. As medidas estruturais parecem diferenciar melhor os grupos do que os outros marcadores. Abstract:Neurodegenerative dementias are diseases that affect the individual's cognition, behavior and independence. The most prevalent type is the Alzheimer's disease (AD). Some of the main aspects of the pathophysiology of AD are the excessive extracellular deposition of amyloid-beta peptide (Aß) and intracellular accumulation of phosphorylated Tau protein (p-Tau) in the brain, which can be quantified in cerebrospinal fluid (CSF). Individuals in prodromal phases such as amnestic mild cognitive impairment (aMCI) evolve to probable AD dementia at a rate of ~10-15% per year. The search for biomarkers that can differentiate which of these patients will evolve into AD is a topic of great interest, especially from the perspective of disease-modifying drugs. Regarding neuroimaging markers, there is the hypothesis that AD may be a syndrome of disconnection of neuronal networks involving abnormalities that begin at the synaptic level and progressively result in loss and degeneration of the integrity of the white matter (WM) and gray matter (GM). In the present work we seek to evaluate transversal and longitudinally patients with aMCI in the continuum of DA, that are, with alteration of the Aß (Aß +) peptide in the CSF examination. We analyzed different techniques of Magnetic Resonance Imaging (MRI) (hippocampal volume (HV), measurements by diffusion tensor imaging (DTI) and functional connectivity (FC)) and molecular analyzes (quantification of the A? peptide and Tau protein in the CSF), both transversely and longitudinally (in this case, comparing aMCI Aß + in relation to the conversion or not to AD in a period of 13 months. We used the programs Multi-Atlas, UF2C and Freesurfer to evaluate DTI parameters, FC and HV, respectively. In our cross-sectional study, we found significant differences between patients and controls in the measures of WM integrity in several tracts, we also found significant correlations between these measures with the CSF levels of Tau protein in the medial temporal structures (fornix and the hippocampal tracts of the right cingulate). We showed that in relation to the HV values, the converter group had a lower volume when compared to the control group. And we also observed differences in WM changes in the parahypocampal bundle of the right cingulate when comparing the converter group with the non-converters and with the controls. Structural measures seem to differentiate groups better than other markers. Doutorado Neurologia Doutora em Ciências CAPES 001 FAPESP 2017/13906-9

Orientador: Márcio Luiz Figueredo Balthazar Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A demência da doença de Alzheimer (DDA) é a demência mais frequente na população idosa. Atualmente, o diagnóstico da DDA baseia-se basicamente em condições clínicas. No entanto, sabe-se que, mesmo antes das manifestações clínicas, há alterações fisiopatológicas na Doença de Alzheimer (DA). Assim, buscar evidências de biomarcadores para prever o risco de progressão para DDA serviria como uma oportunidade para intervenções "pré-clínicas". Muitos dos estudos sobre biomarcadores envolvem testes invasivos e caros, e a técnica Arterial Spin Labeling parece ser uma análise não invasiva e relativamente barata do fluxo sanguíneo cerebral (FSC). Portanto, o presente estudo tem como objetivo investigar se há diferença no FSC das regiões da Rede de Modo Padrão (DMN) de pacientes com diagnóstico de DDA e Comprometimento cognitivo leve (CCL) e sua relação com o desempenho cognitivo e se há relação entre as medidas do FSC dessas regiões com a concentração dos marcadores liquóricos da DA. Para isso, foram selecionados 62 sujeitos: 18 DDA leve, 22 CCL amnéstico e 28 sujeitos sem comprometimento cognitivo. Todos os participantes foram avaliados quanto à cognição global (teste de rastreio), memória episódica, atenção e funções executivas, linguagem e habilidade visuoespacial. A análise do FSC foi realizada por ressonância magnética (MRI). Para analisar o FSC das áreas da Rede de Modo Padrão (DMN) (Córtex pré-frontal, Lobo temporal medial Direito e Esquerdo, Hipocampo Direito e Esquerdo, Córtex Parietal Direito e Esquedo e córtex cingulado posterior (PCC)), os valores de perfusão das áreas do DMN foram extraídos usando ROIs. A ANCOVA mostrou diferença entre os grupos (controlamos por idade, escolaridade e sexo) nas áreas parietal direita e esquerda (F=1,94, p=0,05 e F=5,26, p=0,008, respectivamente). O teste de Bonferroniteste post-hoc mostrou que o grupo controle apresentou maior perfusão na região parietal esquerda quando comparado ao grupo com DDA leve (p = 0,006). A regressão por Stepwise nos mostrou modelos em que a perfusão na área parietal direitas pode explicar a memória episódica e a linguagem (r² = 0,237, p=0,01 e r² = 0,375, p= 0,03 respectivamente), e a perfusão nas áreas do PCC e do parietal esquerdo podem explicar a atenção e as funções executivas (r² = 0,134, p=0,02). Não houve correlação significativa entre os marcadores liquóricos e FSC das áreas da DMN. Nossos resultados mostram que há uma diferença no FSC nas áreas de DMN entre pacientes com DDA leve e controles, e que o FSC nas áreas parietal e PCC podem explicar o desempenho cognitivo de idosos, podendo servir como um potencial biomarcador para a DA Abstract: Alzheimer's disease (AD) is the most frequent dementia in the elderly population. Currently, the diagnosis of AD is basically based on clinical conditions. However, it is known that even before the clinical manifestations there are pathophysiological changes in AD. Thus, raising the evidence for biomarkers to predict the risk of progression to AD would serve as an opportunity for 'preclinical' interventions. Most biomarker studies now involve invasive and expensive tests, and Arterial Spin Labeling seems to be a non- invasive and relatively cheap analysis of brain perfusion. Therefore, the present study aims to investigate if there is difference in the cerebral perfusion of patients diagnosed with AD and CCL and its relationship with cognitive performance and if there is a relation between the FSC measurements of these regions with the concentration of the cerebrospinal fluid markers of AD . For this, 62 subjects were selected: 18 mild AD, 22 amnestic CCL and 28 subjects without cognitive impairment. All participants were assessed in their cognitive status, episodic memory, attention and executive functions, language and visuospatial ability. Perfusion analysis was performed through magnetic resonance imaging (MRI). In order to analyze the perfusion of the areas of the Default Mode Network (DMN), the perfusion values of the areas of the DMN were extracted using ROIs. ANCOVA showed a difference between the groups (controlling for age, schooling and sex) in the right and left parietal areas (F=1.94, p=0.05 e F=5.26, p=0.008, respectively). Bonferroni test showed that the control group presented higher perfusion in the left parietal area than the mild AD group (p = 0.006). In the models using the Stepwise regression, the perfusion in the right parietal areas can explain the episodic memory and language (r² = 0.237, p=0.01 e r² = 0.375, p= 0.03 respectively), and the areas of the PCC and left parietal can explain attention and executive functions (r² = 0.134, p=0.02). There was no correlation between CSF biomarkers and CBF from DMN areas. Our results show that there is a difference in brain perfusion in the areas of DMN between patients with mild AD and controls, and that perfusion in these areas may explain the cognitive status of these patients Mestrado Neurologia Mestra em Ciências FAPESP 2011/17092-0

Orientador: Marcio Luiz Figueredo Balthazar Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A demência na doença de Alzheimer (DA) é um grave problema de saúde pública que tende a se intensificar devido, sobretudo, ao envelhecimento da população. Quanto aos aspectos clínicos da doença, o primeiro sintoma geralmente observado é a dificuldade em armazenar informações novas, afetando principalmente a memória episódica, à medida que a doença progride, outras funções cognitivas também são afetadas. A fisiopatologia da DA é caracterizada por uma série de alterações neuropatológicas que incluem: placas senis que contêm em excesso depósitos extracelulares de peptídeo ß-amiloide (ßA) e emaranhados neurofibrilares intracelulares que contêm proteína Tau hiperfosforilada (p-Tau), levando a uma maciça perda sináptica, morte neuronal e alterações funcionais em redes neurais, como na Default Mode Network (DMN). A conectividade funcional (CF) da DMN é alterada na DA devido ao acumulo de ßA em suas regiões, contribuindo para severidade dos sintomas cognitivos e clínicos. Alterações estruturais como atrofia cerebral, principalmente atrofia do hipocampo, também são observadas na doença. Há crescente evidência de que a inflamação sistêmica, através de mediadores inflamatórios, como por exemplo, as citocinas, desempenha um papel importante na produção e regulação dessas proteínas (ßA e Tau) presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Existem vias de comunicação entre o cérebro e o sistema imune periférico que podem estar alteradas desde da fase pré-demencial, favorecendo ou não a progressão da doença, decorrente disso a inflamação sistêmica também tem sido associada com a cognição e morfologia cerebral. Nosso objetivo principal foi verificar a hipótese se a inflamação sistêmica pode ser associada com os principais biomarcadores da DA (proteínas do LCR e neuroimagem). Para isso, adquirimos imagens de ressonância magnética em 3T de 25 controles saudáveis, 45 pacientes com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa) e 28 pacientes com DA leve. Observamos que os pacientes com CCLa nos quais detectamos IL-12, TNF-'alfa' e IL-6 apresentaram aumento da CF das regiões da DMN; os pacientes do grupo DA nos quais detectamos IL-12, IL-6, IL-10 e TNF-'alfa' apresentaram maior volume do hipocampo, menos ßA1-42 e diminuição na CF da DMN. Nossos resultados podem indicar uma possível relação entre o perfil de inflamação sistêmica e os biomarcadores da DA Abstract: Dementia in Alzheimer's disease (AD) is a serious public health problem that tends to intensify, mainly due to the aging of the population. Regarding the clinical aspects of the disease, the first symptom usually observed is the difficulty in storing new information, affecting episodic memory, as the disease progresses, other cognitive functions are affected. The pathophysiology of AD is characterized by a series of neuropathological changes that include: senile plaques that contain excess extracellular deposits ß-amyloid peptide (Aß) and intracellular neurofibrillary tangles that contain hyperphosphorylated Tau protein (p-Tau), leading to a massive neuronal death, and functional abnormalities in neural network, such as in the Default Mode Network (DMN). The functional connectivity (FC) of DMN is altered in AD due to the accumulation of Aß in its regions, contributing to the severity of cognitive and clinical symptoms. Structural changes such as brain atrophy, especially hippocampal atrophy, are also seen in the disease. There is increasing evidence that systemic inflammation, through inflammatory mediators, such as cytokines, plays an important role in the production and regulation of these proteins (ßA and Tau) present in cerebrospinal fluid (CSF). There are pathways of communication between the brain and the peripheral immune system that may be altered from the pre-dementia phase, favoring or not the progression of the disease, as a result of which systemic inflammation has also been associated with cerebral cognition and morphology. Our main objective was to verify the hypothesis that sistemic inflammation may be associated with the main biomarkers of AD (CSF proteins and neuroimaging). For this, we acquired magnetic resonance imaging in 3T of 25 healthy controls, 45 amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI) and 28 patients with mild AD. We observed that patients with aMCI in whom we detected IL-12, TNF-'alpha' and IL-6 showed increased FC of the regions of the DMN; the patients in the mild AD group in which we detected IL-12, IL-6, IL-10 and TNF-'alpha' had higher hippocampal volume, less Aß1-42, and decreased FC in DMN. Our results may indicate a possible relationship between the systemic inflammation profile and the biomarkers of AD Mestrado Neurologia Mestra em Ciências CNPQ 133343/2015-4 FAPESP 2011/17092-0

Orientadores: Fernando Cendes, Marcio Luiz Figueredo Balthazar Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A epilepsia de lobo temporal (ELT) é o tipo de epilepsia mais comum no adulto e comorbidades cognitivas podem acompanhá-la, como prejuízos de memória e linguagem. Nesta população é esperada uma maior incidência de pessoas com lateralização atípica para linguagem (LAL), 20% contra 5% da população saudável. Alguns fatores são apontados como preditores: dominância manual, sinistralidade familiar e insulto cerebral precoce e em hemisfério esquerdo. A linguagem nesses pacientes tem sido estudada há décadas, mas ultimamente a técnica de ressonância magnética funcional (fMRI) vem substituindo o teste de WADA e proporcionado uma série de novos métodos e paradigmas para estudar essa função in vivo, inclusive em indivíduos saudáveis. Portanto, o objetivo desse estudo foi delinear os subtipos de ELT, com atrofia esquerda (AHE), direita (AHD) e sem atrofia (negAH) hipocampal comparando-os com controles, quanto a aspectos de linguagem. Os resultados foram dispostos em dois artigos. O primeiro tratou da comparação de dois paradigmas de fMRI de linguagem baseados em decisão semântica. Neste artigo, 24 indivíduos saudáveis foram submetidos a duas versões de tarefa de linguagem: versão complexa e versão fácil. Ambas foram efetivas, porém a versão complexa produziu resultados mais robustos para a avaliação da linguagem. Logo, foi a versão eleita para conduzir o estudo com os pacientes ELT. O segundo resultado, foi exposto no artigo que comparou pacientes com AHD (n=31), AHE (n=32) e negAH (n=30), além de controles (n=101). Esse artigo investigou o impacto da atrofia hipocampal no perfil de linguagem em diferentes subtipos de ELT; avaliando a incidência e fatores preditivos de lateralização de linguagem, sua relação com o padrão de ativação da fMRI em regiões associadas à linguagem; comparação entre os grupos quanto ao padrão de ativação de linguagem e conectividade funcional, além da comparação do desempenho no teste de nomeação de Boston e sua correlação com o padrão de ativação da tarefa. Os resultados apontaram para frequência de LAL semelhante em todos os grupos e somente a dominância manual como preditor de dominância hemisférica para linguagem, porém, de forma distinta em cada grupo de acordo com as regiões de interesse. O padrão de ativação da linguagem e a análise entre regiões de interesse (ROI-to-ROI) apontaram pior desempenho do grupo AHE em relação aos grupos controle e negAH. A análise entre o giro frontal médio esquerdo e o cérebro todo (seed-based-voxel) mostrou que todos os grupos de pacientes apresentam conectividade funcional diminuída em relação aos controles, além de diferenças par a par entre os grupos de pacientes. O melhor desempenho em nomeação se correlacionou com maior ativação em áreas de linguagem nos grupos AHD e negAH. Este estudo concluiu que pacientes com AHE apresentaram pior desempenho em nomeação, ativação e conectividade funcional, seguidos pelos pacientes com AHD, enquanto os pacientes negAH apresentaram alterações discretas em comparação aos controles. Esta tese mostra que apesar dos vários estudos de fMRI sobre linguagem, novos trabalhos com diferentes metodologias e paradigmas são necessários para compreender melhor as alterações de linguagem em subtipos de ELT Abstract: Temporal lobe epilepsy is the most common type of epilepsy in adults and is also associated with cognitive comorbidities, such as memory and language impairments, especially in temporal lobe epilepsy (TLE). In this population, a higher incidence of people with atypical language lateralization (ALL) is expected; 20% against 5% of the healthy people. Some factors are pointed as predictors: manual dominance, left-hand familial history, as well as early insult and left hemisphere lesion. Language in these patients has been studied for decades. Lately functional magnetic resonance (fMRI) technique has been replacing the WADA test and has provided new methods and paradigms to study this function in vivo, including in healthy volunteers. Therefore, the objective of this study was to delineate the language aspects in TLE with left (LHA) and right (RHA) hippocampal atrophy and patients without hippocampal atrophy (nonAH), comparing them to controls. The results were set out in two manuscripts. The first, showed the translation of a well-established language fMRI paradigm based on semantic decision and comparison of two versions: easy and complex task in 24 healthy subjects. Both versions were effective, but the complex version produced more robust results for the evaluation of the language in our patients. Therefore, complex version was chosen to conduct the study with TLE patients. The second result was presented in the manuscript which compared patients with RHA (n=31), LHA (n=32), nonHA (n=30) and controls (n=101). In this paper analyzes were performed to investigate the impact of HA on language to obtain a profile of the language in different subtypes of TLE. Analyzes were conducted to acquire the incidence of language lateralization, predictive factors and correlation with fMRI activation pattern in regions associated with language; comparison between groups regarding language activation pattern and functional connectivity, as well as a comparison of performance on the Boston naming test and its correlation with the task activation pattern. The results pointed to a similar frequency of ALL in all groups and only manual dominance as a predictor of hemispheric dominance for language. However, each group was different according to the specific regions of interest. Language activation pattern and ROI-to-ROI analysis showed that LHA presented reduced activation compared with controls and nonHA groups. Seed-based-voxel analysis showed that all groups of patients had reduced functional connectivity in relation to controls, as well as differences among patients. The higher scores on naming performance was correlated with greater activation in language areas only in RHA and nonHA groups. We concluded that patients with LHA presented worse performance in naming, activation and functional connectivity, followed by RHA, and nonHA patients were more similar to controls. This thesis shows that despite of several language fMRI studies, further investigations using different methodologies and paradigms are necessary for better undestanding of language alterations in different TLE subtypes Doutorado Fisiopatologia Médica Doutora em Ciências FAPESP 2012/05364-8 CAPES BEX 17229/12-0

Orientador: Márcio Luiz Figueredo Balthazar Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A demência por doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa na qual ocorrem alterações cognitivas, neuropsiquiátricas e funcionais. Avanços recentes no estudo da neuroimagem na DA mostraram que as alterações presentes nesse grupo de pacientes não se restringem apenas às estruturas anatômicas particulares (tema abordado no ARTIGO 2), mas estendem-se também às redes neurofuncionais, as quais podem gerar problemas de memória e função executiva, entre outros. Devido às alterações estruturais apresentadas por atrofia, ao depósito de placas senis e emaranhados neurofibrilares, bem como à redução no metabolismo de glicose presente nas suas regiões, a Default Mode Network (DMN) tornou-se a rede neurofuncional de maior interesse no campo da DA. O principal objetivo desta Tese foi, dessa maneira, avaliar a conectividade de redes neurofuncionais na DA - enfatizando sobretudo na DMN, e suas relações com a cognição. Além disso, estudamos também outros aspectos anatômicos na DA - como alterações de substância branca e cinzenta no cérebro inteiro. No ARTIGO 1 mostramos que as alterações causadas pela doença afetam também áreas subcorticais como o tálamo e o corpo caloso, o que se relaciona com o déficit cognitivo dos pacientes. Em outro estudo com carácter mais exploratório (ARTIGO 6), mostramos que à medida em que a doença progrediu, as alterações na substância branca ocorreram de maneira mais extensa do que o esperado, levando em consideração as alterações estruturais encontradas na substância cinzenta. Assim, nossos dados sugerem que danos na substância branca possam ocorrer de maneira independente ao dano cortical. O ARTIGO 8, nesse contexto, traz um apanhado de resultados moleculares e de imagem que reforçam a hipótese de uma degeneração de redes neurofuncionais específicas em doenças neurodegenerativas, onde a propagação de proteínas alteradas ocorre ao longo dos tratos de substância branca (no caso da DA, em especial e primariamente nos tratos da DMN). Com isso em mente, no ARTIGO 4 tivemos como objetivo isolar apenas os tratos da DMN para avaliar o quão íntegro estruturalmente eles se apresentam na doença. De fato, observamos que pacientes com DA apresentam alterações microestruturais nos tratos da DMN, que contribuem para o déficit na performance cognitiva desses pacientes. No ARTIGO 5, investigamos não apenas a conectividade funcional das regiões da DMN, como também a média das amplitudes de baixa frequência (ALFF) do sinal BOLD dessas regiões. Encontramos que sujeitos com Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa, sujeitos sob risco de desenvolverem DA) por exemplo, possuem ALFF reduzido em regiões específicas da DMN, porém sem apresentar desconexão funcional entre elas. Pacientes com DA, entretanto, possuem não apenas ALFF reduzido em algumas regiões, mas também desconexão funcional entre elas. As amplitudes de ambos os grupos, entretanto, não possuem relação com o déficit cognitivo apresentado pelos pacientes; ao contrário da conectividade funcional dessas regiões. No ARTIGO 3, mostramos que outras redes neurofuncionais, como a de Linguagem e a de Controle Executivo também estão alteradas na DA. Em termos de correlatos neuropsicológicos apenas a conectividade da DMN mostrou relação com a performance em testes de memória episódica. No ARTIGO 7, por vez, tivemos como objetivo explorar outras hipóteses envolvendo a função da DMN. Nele, abordamos a questão da alteração do self nos pacientes com DA, e sugerimos uma relação com a atividade intrínseca do cérebro e o sentimento de auto-continuidade no tempo Abstract: Alzheimer¿s (AD) is a neurodegenerative disease that presents with cognitive, neuropsychiatric and functional alterations. Recent studies in the neuroimaging field of AD have shown that the alterations observed in these patients are not limited to specific anatomic structures (as shown in chapter 2) but also compromise neurofunctional networks, which can lead to memory and executive function impairment, among others. Due to the structural alterations such as atrophy, burden of amyloid beta and hyperphosphorilated tau, and metabolism reduction presented in its regions, the Default Mode Network (DMN) has become the most studied network in the AD field. Thus, the main objective of this thesis was to evaluate the functional and structural connectivities of the neurofunctional networks in AD ¿ emphasizing the DMN, and the relationship with cognition. Besides that, we have also studied some other anatomical aspects in AD, such as alterations in white and grey matter. In Chapter 1, we have shown that the alterations caused by the disease also affect subcortical areas such as the thalamus and the corpus callosum, which correlates to the cognitive deficit of the patients. In another exploratory study (Chapter 6), we observed that as the disease progressed, the alterations in white matter occurred were more extensive than expected, considering the structural alterations of the grey matter. Our results suggest that damage in white matter can occur independently of grey matter damage. In this context, Chapter 8 brings molecular and imaging results that reinforce the hypothesis that neurodegenerative diseases affect specific neurofunctional networks, and the propagation of altered proteins occur through white matter tracts (along DMN tracts). Keeping this in mind, in Chapter 4 we had as a main objective to isolate only the DMN tracts, in order to evaluate its structural connectivity in AD. Indeed, we observed that structural microalterations are present in DMN tracts of AD patients, contributing to their cognitive deficits. In Chapter 5, we not only investigated the functional connectivity of DMN regions, but also the amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) of the blood oxygenation level signal of these regions. We found that amnestic mild cognitive impairment subjects (aMCI ¿ subjects at risk for developing AD) for instance, have decreased ALFF in specific regions of the DMN, though not presenting alterations in functional connectivity. AD patients, however, present both reduced ALFF and connectivity in the DMN regions. Interestingly, ALFF values did not correlate with the cognitive impairment of the patients; but connectivity values did. In Chapter 3, we have shown that other networks such as the Language and Executive Functions are also altered in AD. The functional connectivity of the DMN, in turn, correlated with episodic memory function. In Chapter 7, our main objective was to explore some other hypothesis involving the DMN function. Here, we mentioned the alterations in the self presented in AD patients and suggest a relationship with the brain intrinsic activity and the feeling of self continuity across time Doutorado Ciências Biomédicas Doutora em Ciências Médicas FAPESP 2013/10431-9

Orientadores: Fernando Cendes, Marcio Luiz Figueredo Balthazar Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Cências Médicas Resumo: A doença de Machado Joseph ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (DMJ/SCA3) se caracteriza pela marcha atáxica e diversos sinais extracerebelares. Manifestações neuropsiquiátricas e cognitivas já foram descritas, porém não há um consenso quanto aos domínios cognitivos alterados. Portanto nosso objetivo foi investigar os aspectos neuropsicológicos na SCA3 e correlacionar os domínios cognitivos comprometidos com volume de substância cinzenta (SC), integridade de substância branca (FA), metabólitos cerebelares, repetição de CAG, tempo de duração e gravidade da doença. Participaram 32 pacientes com SCA3 pareados por idade, gênero e escolaridade com 32 controles saudáveis. Adquirimos IRM-3T- 3D ponderadas em T1 para análise de morfometria baseada em voxel, processadas e analisadas pelo software SPM8; imagens por tensor de difusão, processadas e analisadas pelo software FSL e espectroscopia por ressonância magnética (single-voxel em cerebelo) processadas pelo software LCModel. Todos os participantes realizaram o mesmo protocolo de avaliação neuropsicológica (NPs). Somente os pacientes com SCA3 se submeteram a escala para avaliação da gravidade da ataxia e pelo inventário neuropsiquiátrico. Utilizamos o teste Mann-Witney para comparação entre grupos quanto à avaliação NPs e correlação de Spearman entre os achados cognitivos e os metabólitos cerebelares, FA, número de CAG, tempo de duração e gravidade da doença. Consideramos p