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Background Transthyretin amyloidosis (ATTR amyloidosis) is a rare, life-threatening disease caused by the accumulation of variant or wild-type (ATTRwt amyloidosis) transthyretin amyloid fibrils in the heart, peripheral nerves, and other tissues and organs. Methods Established in 2007, the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) is the largest ongoing, global, longitudinal observational study of patients with ATTR amyloidosis, including both inherited and wild-type disease, and asymptomatic carriers of pathogenic TTR mutations. This descriptive analysis examines baseline characteristics of symptomatic patients and asymptomatic gene carriers enrolled in THAOS since its inception in 2007 (data cutoff: August 1, 2021). Results This analysis included 3779 symptomatic patients and 1830 asymptomatic gene carriers. Symptomatic patients were predominantly male (71.4%) and had a mean (standard deviation [SD]) age of symptom onset of 56.3 (17.8) years. Val30Met was the most common genotype in symptomatic patients in South America (80.9%), Europe (55.4%), and Asia (50.5%), and more patients had early- versus late-onset disease in these regions. The majority of symptomatic patients in North America (58.8%) had ATTRwt amyloidosis. The overall distribution of phenotypes in symptomatic patients was predominantly cardiac (40.7%), predominantly neurologic (40.1%), mixed (16.6%), and no phenotype (2.5%). In asymptomatic gene carriers, mean (SD) age at enrollment was 42.4 (15.7) years, 42.4% were male, and 73.2% carried the Val30Met mutation. Conclusions This 14-year global overview of THAOS in over 5000 patients represents the largest analysis of ATTR amyloidosis to date and highlights the genotypic and phenotypic heterogeneity of the disease. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00628745.

Journal of Statistics on Health Decision, vol. 3 n.º 1 (2021): Special Issue - Statistics on Health Decision Making: Public Health

Anabela Oliveira, Presidente CCTDLS Relatório anual ‘Tratamento de doenças lisossomais de sobrecarga’, referente às atividades desenvolvidas pela respetiva Comissão Coordenadora em 2020. As Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLS) constituem um grupo de patologias raras, progressivas, com elevada morbilidade, que engloba, atualmente, mais de 60 patologias, cuja apresentação clínica é extremamente variável, podendo ir desde doença neurológica grave até a casos menos graves. Em Portugal, a prevalência deste tipo de patologias em recém-nascidos é de 25 por cada 100.000 nados-vivos. Nos últimos anos, várias terapêuticas de substituição enzimática e de redução do substrato têm sido desenvolvidas possibilitando o tratamento dos doentes com algumas destas patologias, nomeadamente, a Doença de Gaucher, a Doença de Fabry, a Doença de Pompe, as Mucopolissacaridoses tipo I, II, IVA e VI, a Deficiência de lipase ácida lisossomal e a Doença de Niemann-Pick tipo C. Pelo Despacho n.º 2545/2013, foi criada a Comissão Coordenadora do Tratamento das Doenças Lisossomais de Sobrecarga (CCTDLS), que funciona junto do INSA, sendo atualmente constituída por profissionais designados pelo INSA, pelos Centros de Referência nesta área, pela Administração Central do Sistema de Saúde, pela Direção-Geral da Saúde e pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde (Infarmed). Das atividades apresentadas no presente relatório, destaca-se o seguinte: − Discussão e avaliação de 45 casos clínicos com emissão de 35 pareceres relativos a pedidos de início de tratamento (18), ajuste de dose (10) ou alteração do tratamento (7). Foram emitidos pareceres para a Doença de Gaucher, Doença de Fabry, Mucopolissacaridoses tipo I, II e VI, Deficiência de lipase ácida lisossomal, Doença de Pompe e Doença de Niemann-Pick tipo C; − Monitorização da evolução clínica dos doentes com terapias em curso; − Atualização de dados referentes ao número total de doentes com DLS em tratamento no território continental, por centro hospitalar, por patologia e terapêutica. No fim de 2020, encontravam-se em tratamento 309 doentes com DLS (133 com Doença de Fabry, 94 com Doença de Gaucher, 32 com Doença de Pompe, 13 com Doença de Niemann-Pick tipo C, 7 com Mucopolissacaridoses tipo I, 9 Mucopolissacaridose II, 3 com Mucopolissacaridose IVA, 13 com Mucopolissacaridose VI, 3 com Mucopolissacaridose VII e 2 com Deficiência de lipase ácida lisossomal; − Discussão da implementação da modalidade de tratamento domiciliário das doenças lisossomais de sobrecarga. Durante o ano de 2020 em consequência da pandemia da COVID-19, ocorreu um debate emergente sobre a implementação do tratamento domiciliário com elaboração de um documento, enviado superiormente, a elencar os argumentos que tornam esta modalidade imperiosa com benefícios reportados a vários níveis, nomeadamente a nível da conveniência e qualidade de vida dos doentes com estas patologias e menor exposição a situações de risco de contágio como a vivida durante o ano de 2020; − Atualização da página web da CCTDLS no website do INSA, nomeadamente com a disponibilização do documento “COVID-19 – Fase de Mitigação”, com propostas relativas à reconfiguração de cuidados aos doentes com DLS nos estabelecimentos do Serviço Nacional de Saúde; − Levantamento do impacto da pandemia da COVID-19 no tratamento dos doentes a realizar terapêuticas de substituição enzimática nos cinco Centros de Referências de Doenças Hereditárias Metabólicas, no Centro de Referência de Doenças Lisossomais de Sobrecarga e nos Centros de Tratamento de Proximidade na primeira fase da pandemia da COVID-19 (março-abril/2020); − Discussão dos processos de criação de um Registo Nacional de Doenças Lisossomais de Sobrecarga e da implementação da Plataforma de monitorização da efetividade de terapias, Infarmed. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

As Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLSs) são um conjunto de patologias raras, crónicas, multissistémicas com modo de apresentação e gravidade muito variáveis. No seu conjunto afetam aproximadamente 1:5000 nados vivos e são causadas pela acumulação de metabolitos não degradados no interior do lisossoma. As esfingolipidoses são o grupo de DLS com maior prevalência e incluem a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a doença de Niemann-Pick. Por vezes, parte do produto primário de acumulação, através de uma reação de desacilação, é convertido na respetiva base esfingoide, que se encontra bastante elevada em casos de patologia. Em alguns doentes, estes compostos já se encontram aumentados, mesmo antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Os tratamentos disponíveis para estas patologias (terapia de substituição enzimática, terapia de redução de substrato de chaperones farmacológicos) conduzem a um decréscimo da concentração destas bases esfingoides, tornando o doseamento destes compostos útil também para aferir a eficácia da terapêutica utilizada. Pela primeira vez em Portugal, é disponibilizado o estudo destes biomarcadores para as DLSs, através da tecnologia de espectrometria de massa em tandem (MS/MS). Os autores apresentam os resultados obtidos do doseamento destes lisolípidos em diferentes doentes de DLSs, com a clara demonstração da especificidade destes biomarcadores, permitindo um diagnóstico atempado, um melhor conhecimento da evolução da doença e monitorização da eficácia do respetivo tratamento. More than 50 inherited lysosomal storage disorders (LSDs) are presently known. They are a group of rare, multisystemic diseases with a variable presentation. Most are the result of an impairment of a catabolic enzyme, leading to the accumulation of the corresponding specific substrate(s) and subsequent pathology. LSDs are individually rare diseases, but as group they affect about 1 in 5,000 live births. The sphingolipidoses are due to deficiencies in the enzymes needed for lysosomal degradation of sphingolipid substrates and constitute the most prevalent group, where Gaucher, Fabry and Niemann-Pick diseases are included. In these disorders, the primary product of storage is deacylated into the respective sphingoid bases. In some cases, these products are already increased before the appearance of the first symptoms making them important for an early diagnosis. The available treatments for these pathologies can lead to the decrease of these sphingoid bases, raising the possibility of using them for treatment follow-up. For the first time in Portugal, it is available the study of several biomarkers for LSDs, through the technology of liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC/MS/MS). The authors present the results of the measurement of these sphingoid bases in several LSD patients, showing a clear specificity of these biomarkers, allowing an early diagnosis, a better knowledge of the natural history of the disease and a evaluation of the efficacy of the treatment. info:eu-repo/semantics/publishedVersion

Elisa Leão Teles, Presidente CCTDLS Relatório anual ‘Tratamento de doenças lisossomais de sobrecarga’, referente às atividades desenvolvidas pela respetiva Comissão Coordenadora em 2019. As Doenças Lisossomais de Sobrecarga (DLS) constituem um grupo de patologias raras, progressivas, com elevada morbilidade, que engloba, atualmente, mais de 60 patologias, cuja apresentação clínica é extremamente variável, podendo ir desde doença neurológica grave até a casos menos graves. Em Portugal, a prevalência deste tipo de patologias em recém-nascidos é de 25 por cada 100.000 nados-vivos. Nos últimos anos, várias terapêuticas de substituição enzimática e de redução do substrato têm sido desenvolvidas possibilitando o tratamento dos doentes com algumas destas patologias, nomeadamente, a Doença de Gaucher de tipo I, a Doença de Fabry, a Doença de Pompe, as Mucopolissacaridoses tipo I, II, IVA e VI, Deficiência de lipase ácida lisossomal e a Doença de Niemann-Pick tipo C. Pelo Despacho n.º 2545/2013, foi criada a Comissão Coordenadora do Tratamento das Doenças Lisossomais de Sobrecarga (CCTDLS), que funciona junto do INSA, sendo atualmente constituída por profissionais designados pelo INSA, pelos Centros de Referência nesta área, pela Administração Central do Sistema de Saúde, pela Direção-Geral da Saúde e pela Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde (Infarmed). Das atividades apresentadas no presente relatório, destaca-se o seguinte: − Discussão e avaliação de 74 casos clínicos com emissão de 54 pareceres relativos a pedidos de início de tratamento (24), ajuste de dose (20), alteração do tratamento (10). Foram emitidos pareceres para a Doença de Gaucher, Doença de Fabry, Mucopolissacaridoses tipo I, II e VI, Deficiência de lipase ácida lisossomal, Doença de Pompe e Doença de Niemann-Pick tipo C; − Monitorização da evolução clínica dos doentes com terapias em curso; − Definição de critérios gerais de início e de suspensão de terapêuticas para as Doenças de Gaucher e de Niemann-Pick tipo C; − Atualização de dados referentes ao número total de doentes com DLS em tratamento no território continental, por centro hospitalar, por patologia e terapêutica. No fim de 2019, encontravam-se em tratamento 294 doentes com DLS: 123 com Doença de Fabry, 91 com Doença de Gaucher, 32 com Doença de Pompe, 11 com Doença de Niemann Pick tipo C, 7 com Mucopolissacaridose tipo I, 10 com Mucopolissacaridose II, 3 com Mucopolissacaridose IVA, 13 com Mucopolissacaridose VI, 2 com Mucopolissacaridose VII e 2 com Deficiência de lipase ácida lisossomal; − Criação da página web da CCTDLS no website do INSA, disponibilizando informação acerca da constituição e das competências da Comissão, assim como, formulários para pedido de terapêutica e para registo de dados-base e de monitorização, e folhetos informativos ao doente; − Discussão dos processos de criação de um Registo Nacional de Doenças Lisossomais de Sobrecarga e da implementação da Plataforma de monitorização da efetividade de terapias, Infarmed. info:eu-repo/semantics/publishedVersion