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El dolor es el primer motivo de consulta en medicina humana. Puede ser un síntoma que alerta sobre la presencia de una enfermedad susceptible de tratamiento específico (dolor nociceptivo) o constituir una entidad patológica por sí misma (dolor neuropático), cuya característica fundamental es la alteración del procesamiento de la información nociceptiva. Si bien en el tratamiento del dolor nociceptivo el reto terapéutico consistiría actualmente en el logro de mayores niveles de seguridad de los fármacos analgésicos, en el tratamiento del dolor neuropático la situación actual viene marcada por la falta de eficacia. Existe pues un vacío terapéutico que demanda el desarrollo de nuevos fármacos que actúen sobre nuevas dianas terapéuticas. La hipótesis de partida de este trabajo fue la de considerar al dolor neuropático como un estresor capaz de originar una respuesta del sistema simpatoadrenomedular que, a su vez, contribuyera a la fenomenología dolorosa, cerrando así un círculo vicioso por el que el dolor y el estrés se alimentan de forma recíproca. Para ello hemos implementado la constricción crónica del nervio ciático de la rata como modelo experimental para la valoración de la alodinia mecánica y térmica como indicadores de dolor neuropático y consecuentemente la evaluación de fármacos potencialmente útiles en su tratamiento. Nuestros resultados indican que dicho modelo de dolor comporta un aumento de la actividad simpatoadrenomedular que se manifestaría por el aumento de la transmisión sináptica (aumento de la inervación colinérgica y de la frecuencia de corrientes excitadoras postsinápticas espontáneas; sEPSCs) en la unión nervio esplácnico-célula cromafín, una mayor expresión de receptores nicotínicos de membrana y el incremento de la exocitosis de catecolaminas por las células cromafines de la médula adrenal. Así mismo, la lesión del nervio ciático se asocia al aumento de la inervación catecolaminérgica en los ganglios espinales, el incremento de la excitabilidad de los somas de las neuronas nociceptivas primarias y el desarrollo de un tono adrenérgico algésico en la planta del pie de la extremidad afectada. Por otra parte, la administración sistémica de SKF29661, un inhibidor de la feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT), ejerce un efecto antialodínico mecánico y térmico probablemente relacionado con la inhibición de la síntesis y liberación de adrenalina por las células cromafines de la médula adrenal...

17 p.-6 fig.-1 tab., Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurological condition where motor neurons (MNs) degenerate. Most of the ALS cases are sporadic (sALS), whereas 10% are hereditarily transmitted (fALS), among which mutations are found in the gene that codes for the enzyme superoxide dismutase 1 (SOD1). A central question in ALS field is whether causative mutations display selective alterations not found in sALS patients, or they converge on shared molecular pathways. To identify specific and common mechanisms for designing appropriate therapeutic interventions, we focused on the SOD1-mutated (SOD1-ALS) versus sALS patients. Since ALS pathology involves different cell types other than MNs, we generated lymphoblastoid cell lines (LCLs) from sALS and SOD1-ALS patients and healthy donors and investigated whether they show changes in oxidative stress, mitochondrial dysfunction, metabolic disturbances, the antioxidant NRF2 pathway, inflammatory profile, and autophagic flux. Both oxidative phosphorylation and glycolysis appear to be upregulated in lymphoblasts from sALS and SOD1-ALS. Our results indicate significant differences in NRF2/ARE pathway between sALS and SOD1-ALS lymphoblasts. Furthermore, levels of inflammatory cytokines and autophagic flux discriminate between sALS and SOD1-ALS lymphoblasts. Overall, different molecular mechanisms are involved in sALS and SOD1-ALS patients and thus, personalized medicine should be developed for each case., This research was funded by Comunidad de Madrid (grant ELA_Madrid B2017/BMD-3813 and S2017/BMD-3688), European Commission MSCA-ITN-ETN (grant DRIVE GA: 765912), ISCiii (CIBERNED CB18/05/000 and CB06/05/0089), Fundela (2019/00325/001) for I.L.-B. and AEI (grant PID2019-105600RB-I00) for, A.M. and I.L.-B.