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A molecular mechanism of action for NO in spermatogenesis has been proposed in recent studies showing that NO is likely to regulate Tight Junction (TJ) dynamics in the testis via the cGMP/protein kinase G and Adherens Junctions (AJ), in part, via the NOS signaling pathway. These studies have clearly illustrated the interesting role of NOS and NO in Sertoli-germ cell AJ restructuring, particularly in the way it regulates the cell adhesion of the CDH2/CATNB/actin protein complex in the seminiferous epithelium. In this work, we demonstrated that changes NO levels in the testes of mice treated with L-NAME (nitric oxide synthase inhibitor) and Sodium nitroprusside (NO donor) might be the cause for testes damage and disturbances of spermatogenesis as described in the literature. It confirms the hypothesis that NO regulates the junction complex dynamic in seminiferous epithelium.

Este artigo pretende mostrar que a pesquisa científica, que há um século marcou as vidas de Adolfo Lutz, Oswaldo Cruz, Vital Brasil, Carlos Chagas e Rocha Lima, continua sendo a condição essencial para resolver problemas de saúde no Brasil. Optar por caminhos mais curtos, além de nos condenar ao subdesenvolvimento, consagra a contradição entre sermos capazes de elucidar o genoma de uma bactéria patogênica e continuarmos importando produtos e tecnologias e exportando, a fundo perdido, nossas riquezas e inovações. This article argues that scientific research, personified by figures such as Adolfo Lutz, Oswaldo Cruz, Vital Brasil, Carlos Chagas and Rocha Lima one hundred years ago, continues to be the single most important factor in resolving Brazil's public health problems. By seeking shortcuts, Brazil will not only condemn itself to a future of underdevelopment, but will also reinforce a perverse paradox: though we are capable of isolating the genome of a pathogenic bacteria, we continue to import products and technologies while we practice unrestrained enthusiasm in the exportation of our most precious material and scientific resources.

A oligopeptidase neurolina (E.C.3.4.24.16; nln ) foi identificado pela primeira vez em membranas sinápticas de cérebro de ratos como sendo capaz de participar no metabolismo de peptídeos bioativos, como neurotensina e bradicinina. Recentemente, foi sugerido que a ausência de Nln pode melhorar a sensibilidade a insulina. Aqui, nós mostrado que camundongos knockout para Nln (KO) são mais tolrerantes à glicose, sensíveis à insulina e apresentam maior gliconeogênese. Os animais KO apresentou um aumento na expressão de mRNA de vários genes relacionados com a gliconeogênese no fígado. A semiquantificação de peptídeos intracelulares revelou um aumento em peptídeos intracelulares específicos no gastrocnêmio e tecido adiposo epididimal, que estão envolvidos com o aumento da tolerância a glicose e maior sensibilidade à insulina nos animais KO. Esses resultados sugerem fortemente a nova possibilidade de que Nln é uma enzima chave no metabolismo energético e pode ser um novo alvo terapêutico para melhorar a captação de glicose e sensibilidade a insulina. The oligopeptidase neurolysin (EC 3.4.24.16; Nln) was first identified in rat brain synaptic membranes and shown to ubiquitously participate in the catabolism of bioactive peptides such as neurotensin and bradykinin. Recently, it was suggested that Nln reduction could improve insulin sensitivity. Here, we have shown that Nln knockout mice (KO) have increased glucose tolerance, insulin sensitivity and gluconeogenesis. KO mice have increased liver mRNA for several genes related to gluconeogenesis. Isotopic label semi-quantitative peptidomic analysis suggests increase in specific intracellular peptides in gastrocnemius and epididymal adipose tissue, which likely is involved with the increased glucose tolerance and insulin sensitivity in the KO mice. These results suggest the exciting new possibility that Nln is a key enzyme for energy metabolism and could be a novel therapeutic target to improve glucose uptake and insulin sensitivity.

O BPP-10c é um decapeptídeo bioativo, rico em resíduos de prolina e é expresso em uma proteína precursora no cérebro e na glândula de veneno da Bothrops jararaca. Recentemente demonstramos que o BPP-10c tem um potente e sustentado efeito anti-hipertensivo em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), sem, no entanto, causar qualquer efeito em ratos normotensos, por um mecanismo farmacológico independente da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA), levando à hipótese de que outro mecanismo poderia estar envolvido na atividade do peptídeo. Neste trabalho, usamos cromatografia de afinidade para isolar e identificar as proteínas renais com afinidade pelo BPP-10c e demonstramos que a argininosuccinato sintase (AsS) é a principal proteína a se ligar ao peptídeo. Além disso, mostramos que essa interação promove um aumento na atividade catalítica da enzima, de forma dose-dependente. A AsS é reconhecida como uma peça chave na regulação do ciclo da citrulina-óxido nítrico (NO), e sua ação é passo limitante na síntese de NO. A interação funcional do BPP-10c com a AsS foi evidenciada pelos seguintes efeitos promovidos pelo peptídeo: i) estimulação da produção de NO por células HUVEC e da produção de arginina por células HEK 293, ii) aumento da concentração plasmática de arginina em SHR. Corroborando esses achados, mostramos a reversão dos efeitos do peptídeo, inclusive sobre a pressão arterial em SHR, quando o MDLA, um inibidor específico da AsS, foi co-administrado. Em conjunto, os resultados apresentados neste trabalho sugerem que a AsS é fundamental para o efeito anti-hipertensivo do BPP-10c. Tais resultados nos levaram a propor a AsS como um novo alvo terapêutico, e o BPP-10c como molécula-líder para a geração de medicamentos para tratamento de doenças relacionadas à hipertensão arterial BPP-10c is a bioactive proline-rich decapeptide, part of the C-type natriuretic peptide precursor, expressed in the brain and in the venom gland of Bothrops jararaca. We recently showed that BPP-10c displays a strong, sustained anti-hypertensive effect in spontaneous hypertensive rats (SHR), without causing any effect in normotensive rats, by a pharmacological mechanism independent of angiotensin converting enzyme inhibition; therefore, we hypothesized that another mechanism should be involved in the peptide activity. Here we used affinity chromatography to search for kidney cytosolic proteins with affinity for BPP-10c and demonstrate that argininosuccinate synthetase (AsS) is the major protein binding to the peptide. More importantly, this interaction activates the catalytic activity of AsS in a dose-dependent manner. AsS is recognized as an important player of the citrulline-nitric oxide (NO) cycle that represents a potential limiting step in NO synthesis. Accordingly, the functional interaction of BPP-10c and AsS was evidenced by the following effects promoted by the peptide: i) increase of NO production in human umbilical vein endothelial cell culture, and of arginine in human embryonic kidney cells; ii) increase of arginine plasma concentration in SHR. Moreover, MDLA, a specific AsS inhibitor, significantly reduced the anti-hypertensive activity of BPP-10c in SHR. These results led us to suggest AsS as a new therapeutically useful target for the development of activators, such as BPP- 10c, useful to treat hypertension related diseases

Os venenos ofídicos são os mais complexos e variáveis de todos os venenos animais. As proteínas perfazem cerca de 90 % do peso seco total e entre elas existem enzimas (fosfolipases, hialuronidases, proteases de diversas especificidades, fosfatases, colagenases, nucleases, laminoácido- oxidases, nucleotidases, etc), proteínas ativas farmacologicamente apresentando ou não atividade enzimática (crotoxina, cardiotoxinas, e neurotoxinas, etc) e, proteínas e enzimas que liberam agentes auto-farmacológicos. Em virtude da multiplicidade de propriedades bioquímicas, os venenos ofídicos são capazes de afetar toda classe de constituintes dos seres vivos (proteínas, lipídios, ácidos nucleicos, substância fundamental amorfa e membranas celulares), causando alterações da coagulação sanguínea, lesões estruturais e disfunções nos sistemas cardiovascular, respiratório, renal e neuromuscular. Componentes não protéicos também estão presentes nos venenos, como lipídeos, carboidratos, nucleosídeos, nucleotídeos,aminoácidos, aminas (serotonina, noradrenalina, metiltriptofano, bufotenina), cátions metálicos (cálcio, zinco, magnésio, sódio, potássio, cobre, manganês), ânions como o fosfato e citrato, etc. Maiores detalhes a respeito da complexidade de composição dos venenos ofídicos podem ser encontrados nas excelentes revisões de Russell (1967), Jimenez-Porras (1970), Lee (1972), Iwanaga & Suzuki (1979), Karlsson (1979) e Bieber (1979).