Search

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common and deadly cancers worldwide. It is usually diagnosed in an advanced stage and is characterized by a high intrinsic drug resistance, leading to limited chemotherapeutic efficacy and relapse after treatment. There is therefore a vast need for understanding underlying mechanisms that contribute to drug resistance and for developing therapeutic strategies that would overcome this. The rapid proliferation of tumor cells, in combination with a highly inflammatory microenvironment, causes a chronic increase of protein synthesis in different hepatic cell populations. This leads to an intensified demand of protein folding, which inevitably causes an accumulation of misfolded or unfolded proteins in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER). This process is called ER stress and triggers the unfolded protein response (UPR) in order to restore protein synthesis or—in the case of severe or prolonged ER stress—to induce cell death. Interestingly, the three different arms of the ER stress signaling pathways have been shown to drive chemoresistance in several tumors and could therefore form a promising therapeutic target. This review provides an overview of how ER stress and activation of the UPR contributes to drug resistance in HCC.

In preclinical in vivo models of cancer, the induction of immunogenic cell death (ICD) sensitizes to subsequent immunotherapy. Several clinical trials now confirm that pretreatment with ICD-inducing anthracyclines sensitizes to immune checkpoint blockade targeting PD-1 and PD-L1 interaction. These findings support the translational utility of the concept of ICD.

L’alimentation intervient a differents niveaux dans le deroulement de la maladie cancereuse : au niveau du risque [1] et au niveau de l’evolution en modifiant le risque de survenue des metastases. L’alimentation influence-t-elle aussi la reponse aux traitements anticancereux ? A l’appui de cette hypothese viennent deux observations indirectes realisees dans le cancer du sein : nos donnees [2, 3] ainsi que les observations epidemiologiques provenant d’autres travaux [4] ont apporte des arguments supportant l’hypothese que les lipides alimentaires peuvent influencer la reponse des tumeurs mammaires aux traitements. On sait que la composition des lipides membranaires n’est pas genetiquement determinee, mais qu’elle depend des acides gras disponibles aux tissus peripheriques. Le type d’acides gras disponibles est influence par les apports alimentaires. Comme les tumeurs incorporent dans leurs lipides les acides gras disponibles de facon similaire aux autres tissus [5], il est plausible que les habitudes alimentaires (apports alimentaires en acides gras polyinsatures, vitamines anti ou pro-oxydantes) puissent influencer leur chimiosensibilite en apportant aux cellules tumorales des substrats de peroxydation.

In most cases, cancer occurs in immunocompetent individuals, revealing the potential failure of the immune system to impair tumor development. Trying to restore or to induce an efficient anti-tumoral immune response is part of the main challenges of cancer treatment. In addition to the classical immunotherapeutic compounds, conventionnal cytotoxic treatments can also have some immunostimulatory effects. Among these treatments, the chemotherapeutic agents oxaliplatin and anthracyclins, as well as irradiation, can induce an immunogenic cell death, contributing to the activation of IFNγ-producing CD8 T cells. We show that upon treatment with immunogenic drugs, tumor cells are able to release ATP in the extracellular medium. This ATP can act on dendritic cells through its receptor P2RX7, which is able to activate the inflammasome NLRP3 and the subsequent production of IL-1β. Using models of transplantable tumors in mice we could show that the production of IL-1β induced by immunogenic treatments was mandatory for their efficacy. In addition to being directly involved in Tc1 cells polarization, IL-1β could promote the production of IL-17A by gamma delta T cells which were accumulating in the tumor bed following chemotherapy. We could show that these IL-17 producing gamma delta T cells were involved in treatment efficacy. This work has revealed that extracellular ATP was a crucial endogenous danger signal involved in anti-cancer chemotherapy efficacy. Furthermore, we have shown that conventionnal cytotoxic compounds could transform the smoldering pro-tumoral inflammation into an acute and immunogenic anti-tumoral one. This work may have some clinical implications, especially in the setting of therapeutic protocols involving the combination of conventionnal cytotoxic therapies with selected immunoadjuvants for the treatment of cancer., Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del’inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l’oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d’induire une mort cellulaire immunogène. L’efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l’activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d’interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l’inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l’activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L’IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d’IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s’accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd’IFN-γ tumoraux. Comme l’IFN-γ, l’IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l’efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L’IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d’IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l’ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l’immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l’environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L’étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.

In most cases, cancer occurs in immunocompetent individuals, revealing the potential failure of the immune system to impair tumor development. Trying to restore or to induce an efficient anti-tumoral immune response is part of the main challenges of cancer treatment. In addition to the classical immunotherapeutic compounds, conventionnal cytotoxic treatments can also have some immunostimulatory effects. Among these treatments, the chemotherapeutic agents oxaliplatin and anthracyclins, as well as irradiation, can induce an immunogenic cell death, contributing to the activation of IFNγ-producing CD8 T cells. We show that upon treatment with immunogenic drugs, tumor cells are able to release ATP in the extracellular medium. This ATP can act on dendritic cells through its receptor P2RX7, which is able to activate the inflammasome NLRP3 and the subsequent production of IL-1β. Using models of transplantable tumors in mice we could show that the production of IL-1β induced by immunogenic treatments was mandatory for their efficacy. In addition to being directly involved in Tc1 cells polarization, IL-1β could promote the production of IL-17A by gamma delta T cells which were accumulating in the tumor bed following chemotherapy. We could show that these IL-17 producing gamma delta T cells were involved in treatment efficacy. This work has revealed that extracellular ATP was a crucial endogenous danger signal involved in anti-cancer chemotherapy efficacy. Furthermore, we have shown that conventionnal cytotoxic compounds could transform the smoldering pro-tumoral inflammation into an acute and immunogenic anti-tumoral one. This work may have some clinical implications, especially in the setting of therapeutic protocols involving the combination of conventionnal cytotoxic therapies with selected immunoadjuvants for the treatment of cancer.; Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del’inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l’oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d’induire une mort cellulaire immunogène. L’efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l’activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d’interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l’inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l’activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L’IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d’IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s’accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd’IFN-γ tumoraux. Comme l’IFN-γ, l’IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l’efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L’IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d’IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l’ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l’immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l’environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L’étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.