Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wurden schon viele Jahre therapeutisch eingesetzt, bevor ihr Wirkmechanismus erkannt wurde. Ihre Wirkung beruht im Wesentlichen auf einer unselektiven Hemmung der beiden bekannten Cyclooxygenaseisoformen (COX-1 und COX-2). Dadurch wird die Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen gehemmt. Diese Substanzen stellen wichtige Mediatoren für Schmerz- und Entzündungsreaktionen dar. Der Schwerpunkt dieser Dissertation wurde auf die Hemmung der peripheren Cyclooxygenasen in menschlichen Blutzellen durch die Vertreter von selektiven und nichtselektiven COX-Inhibitoren gelegt. Die in dieser Dissertation verwendete Methode erlaubt aus der gleichen Blutprobe (ex-vivo) die Wirkstoffkonzentration (Pharmakokinetik) sowie die durch diese Konzentration ausgelöste Hemmung beider Cyclooxygenasen (Pharmakodynamik) zu bestimmen. Zunächst wurden die Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus von Metamizol und Paracetamol als Vertreter der nicht sauren Analgetika durchgeführt. Metamizol ist ein Prodrug und wird im Organismus zu 4-Methylaminoantipyrin (4-MAA) hydrolisiert, das weiter zu 4-Aminoantipyrin (4-AA) demethyliert wird. Die vorliegende Studie mit Metamizol ist die erste, die ex-vivo beim Menschen die Selektivität von Metamizol zu den peripheren COX-Enzymen sowie die Bedeutung der entsprechenden Metamizolmetaboliten (4-MAA und 4-AA) untersuchte. Die Pharmakokinetiken der Metaboliten und die ex-vivo COX-Hemmungen wurden bei fünf Probanden bestimmt, die einzelne orale Dosen von 500 oder 1000 mg Metamizol erhielten. Es zeigte sich, dass Metamizol in therapeutischer Dosierung eine anhaltende Hemmung der beiden COX-Isoformen durch 4-MAA verursacht. Die schnelle und deutliche Hemmung von COX-2 in menschlichen Blutmonozyten unterstützt die Annahme, dass ein signifikanter Anteil der analgetischen Wirkung von Metamizol wahrscheinlich durch periphere Mechanismen vermittelt wird. Dabei wurde keine COX-1/COX-2-Selektivität festgestellt. Der nachhaltige Effekt von 1000 mg Metamizol lässt höhere Einzeldosen sinnlos erscheinen. Die Tatsache, dass Paracetamol funktionell einem selektiven COX-2 Hemmer ähnelt, führte zur Überprüfung der Hypothese, dass Paracetamol bevorzugt über eine Hemmung von COX-2 analgetisch wirkt. Dafür wurden die Pharmakokinetik von Paracetamol und die ex-vivo COX-Hemmung bei fünf Probanden bestimmt, die 1000 mg als einmalige orale Dosis erhielten. In-vitro sowie ex-vivo zeigte Paracetamol eine 4-fach höhere Selektivität für COX-2-Hemmung. Auf Basis der nachgewiesenen COX-2-Hemmung sollte Paracetamol einer kritischen Analyse hinsichtlich seines kardiovaskulären Risikopotentials unterzogen werden. Weiterhin wurde die COX-2-Hemmung durch den selektiven COX-2-Inhibitor Lumiracoxib untersucht. Im August 2007 wurde von Fällen berichtet, in denen sich schwerwiegende lebertoxische Nebenwirkung nach Lumiracoxibeinnahme in höheren Dosierungen (200 mg, 400 mg pro Tag) zeigte. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob eine ausreichende schmerzlindernde COX-2-Hemmung (80%) auch nach oraler Einnahme von 50 mg erreicht werden kann. Dafür wurde eine randomisierte, dreifach cross-over Studie mit vier Probanden, die einmalig 50 mg, 100 mg oder 200 mg Lumiracoxib eingenommen hatten, durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass Lumiracoxib in der Dosierung von 50 mg eine vollständige und anhaltende COX-2-Hemmung hervorruft. Es erscheint sinnvoll eine Anwendung von Lumiracoxib in den Dosen bis zu 100 mg für Schmerztherapie zu überlegen. Anschließend wurde eine Untersuchung mit dem nicht selektiven COX-Hemmer Naproxen durchgeführt um die immer wieder postulierte kardioprotektive Wirkung von Naproxen zu untersuchen. Es ist bekannt, dass Naproxen beide Enzyme effektiv hemmt, er hat dazu eine lange Halbwertzeit, deswegen könnte eine langandauernde Hemmung von TXB2 Synthese über 95% ein möglicher Mechanismus für die kardioprotektive Wirkung sein. Dafür wurde eine Studie mit vier Probanden durchgeführt, die 220 mg Naproxen Natrium zweimal täglich für 7 Tage einnahmen. Obwohl eine antikoagulatorische und damit potenziell kardioprotektive Hemmung der COX-1 bei einzelnen Probanden bereits mit OTC (rezeptfreie) Dosierung beobachtet wurde, dürfte eine zuverlässige kardioprotektive Wirkung erst bei Dosen um 1g / Tag erreicht werden. Fazit: Auf Grund der vorgelegten Untersuchungen erscheint eine kritische Analyse der „üblichen“ Dosierungen von Cyclooxygenasehemmern geboten. The nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) had been in use for years before their mode of action became known. Their activity is based largely on the non-selective inhibition of the two known cyclooxygenases (COX-1 and COX-2), which results in a reduction of prostaglandins and thromboxanes, both of which are important mediators of pain and inflammation. The major focus of the present dissertation was the investigation of the inhibition of the peripheral cyclooxygenases in human blood cells by members of selective and nonselective COX-inhibitors. The method employed in this study makes it possible to determine, in one and the same blood sample, both the concentration of the active agent (pharmacokinetics) and the inhibition of the two cyclooxygenases at that concentration (pharmacodynamics). First, the mode of action of metamizol (dipyrone) and paracetamol (acetaminophen) as representatives of the non-acidic analgesics was investigated. Metamizol is a prodrug and is hydrolysed in the organism to 4-methylamnioantipyrine (4-MAA), which is then demethylated to 4-aminoantipyrine (4-AA). The present study is the first to investigate, ex-vivo in humans, the selectivity of metamizol for the peripheral COX enzymes and the significance of the corresponding metabolites (4-MAA und 4-AA). The pharmacokinetics of the metabolites and ex vivo COX inhibition were investigated in volunteers receiving metamizol at single oral doses of 500 or 1000 mg. It was found that metamizol in therapeutic doses brings about sustained inhibition of both COX isoforms via 4-MAA. The rapid and profound inhibition of COX-2 in human blood monocytes supports the assumption that the analgesic action of metamizol is mediated by peripheral mechanisms. In this connection no COX-1/COX-2 selectivity was observed. Since a single dose of 1 g metamizol has a prolonged effect, larger doses would appear unnecessary. The fact that paracetamol (acetaminophen) has an action similar to that of a selective COX-inhibitor, prompted us to investigate the hypothesis that its analgesic activity might be mediated by the inhibition of COX-2. To this end ex vivo COX inhibition and the pharmacokinetics of paracetamol were assessed in five volunteers receiving single oral 1000 mg dose. In vitro and ex vivo paracetamol revealed an approximately 4-fold higher selectivity for COX-2. In view of its substantial COX-2 inhibition, recently defined cardiovascular warnings against the use of COX-2 inhibitors should also be considered for this substance. COX-2 inhibition by the selective COX-2 inhibitor lumiracoxib was also investigated. In August 2007 a number of patients were reported to have developed severe liver problems following high daily doses of lumiracoxib (200 mg, 400 mg). The present study investigated the question whether an oral dose of 50 mg could also achieve adequate COX-2 inhibition (80%). For this purpose a randomised cross-over study was done on four volunteers who had taken a single dose of 50 mg, 100 mg or 200 mg lumiracoxib. It was shown that Lumiracoxib at a dose of 50 mg elicits complete and prolonged COX-2 inhibition. It would appear meaningful to consider using lumiracoxib for pain therapy at therapeutic doses of not more than 100 mg. A further investigation was carried out with a non-selective COX-inhibitor – naproxen, to study its potential cardioprotective action. It is known that naproxen effectively inhibits both COX-enzyme isoforms and has a long half life. Hence, a possible mechanism of its cardioprotective action might be prolonged inhibition of TXB2 synthesis above 95%. To investigate this, four subjects were given a twice daily dose of 220 mg naproxen sodium for 7 days. Although in some volunteer an anticoagulant, i.e. cardioprotective effect of COX-1 inhibition was observed already at OTC dose, reliable cardioprotection probably requires a dose of ca. 1 g a day. In the light of the results presented here, a critical review of the “usual” doses of cyclooxygenase inhibitors would appear justified.