128 results on '"Alzheimerkrankheit"'
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2. Medikamentöse Prävention von kognitiver Verschlechterung und Demenz.
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Jessen, Frank
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3. Einblick in die Erforschung von Alzheimer – Eine fächerübergreifende Unterrichtseinheit.
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Rößler, Tina, Alia‐Matysik, Alia, and Heimann, Rebekka
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ALZHEIMER'S disease , *CONCEPT learning - Abstract
We present a learning concept for Alzheimer's disease (AD), which was tested in grade 10 of a grammar school (Gymnasium). On the one hand, biological and chemical topics are closely connected, on the other hand, an insight into current research is given. In many parts the pupils can work on their own. [ABSTRACT FROM AUTHOR] more...
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- 2020
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4. Die Knockdown-vermittelte Kallikrein-8-Reduktion verbessert die Funktion der neurovaskulären Einheit im TgCRND8-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit
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Scholz, Luisa-Maria, Keyvani, Kathy, and Keyvani, Kathy (Akademische Betreuung)
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Alzheimerkrankheit -- Kallikreine ,Alzheimerkrankheit ,Medizin ,Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Neuropathologie ,ddc:500 ,ddc:610 ,Kallikreine - Abstract
Die Alzheimer-Krankheit (AD) geht mit einem Exzess der Protease Kallikrein-8 (KLK8) in Gehirn, Blut und Liquor einher, deren experimentelle Reduktion mittels 4-wöchiger Antikörper-Applikation bei transgenen (tg) Mäusen umfangreiche Verbesserungen erzielte. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, welchen Einfluss die KLK8-Reduktion mittels mKlk8-Knockdown auf die AD-pathologischen Veränderungen der neurovaskulären Einheit (NVU) bei beiden Geschlechtern im tg-Mausmodell der AD hat. An einem TgCRND8-Mausmodell der AD erfolgte die stereologische Quantifizierung Laminin gefärbter Blutgefäße in Hippokampus, Neokortex sowie Basalganglien geschlechtsgetrennt an folgenden Experimentalgruppen (gesund: kein humanes Amyloid Precursor Protein (hAPP-/-), AD-erkrankt: hAPP+/, physiologische KLK8-Level: mKlk8+/+, mKlk8-Knockdown: mKlk8+/-). Mittels Western Blot Analysen neokortikaler Hirnlysate fand die Messung der Proteinlevel der Aß-Transportproteine Multidrug Resistance Protein 1B (MDR1), Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP1) und Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) an den gleichen Versuchsgruppen statt. Wir konnten zeigen, dass der mklk8-Knockdown der AD-assoziierten NVU-Dysfunktion entgegenwirkt, indem in tg-Mäusen sowohl die hippokampale Gefäßdichte als auch die neokortikale Effluxtransporter-Expression (MDR1, LRP1) erhöht wurden, bei gleichzeitig reduzierter Expression des Influxtransporters RAGE. Der erstmalige Nachweis geschlechtsspezifischer Effekte an der NVU basiert auf der ausschließlichen Verbesserung der LRP1- und RAGE-Expression in tg-Weibchen. Auf gesunde Mäuse hatte der mKlk8-Knockdown, abgesehen von verringerten neokortikalen MDR1-Spiegeln, keine negativen Auswirkungen (an der NVU). Meine Ergebnisse lassen die Hypothese zu, dass der KLK8-Exzess für die AD-assoziierte NVU-Dysfunktion verantwortlich ist. Mit dem zusätzlichen Nachweis multimodaler Restitution der AD-Pathologie via mKlk8-Knockdown, bestätigt unsere Arbeitsgruppe KLK8 als potenziellen Initiator der AD, womit wir einen wichtigen Beitrag zur AD-Grundlagenforschung leisten. Demnach bildet KLK8 ein vielversprechendes Target zukünftiger AD-Therapien, dessen klinischer Erfolg dringend evaluiert werden sollte., Excess of the protease Kallikrein-8 (KLK8) has been detected in blood, cerebrospinal fluid and brain of patients suffering from Alzheimer´s disease (AD). Antibody mediated KLK8 reduction for 4 weeks was able to reduce multiple AD-related pathologies including neurovascular dysfunction. Due to this, this work focusses on the effects of genetic KLK8 reduction on the neurovascular unit (NVU) of both sexes in a transgenic (tg) mouse model of AD. In a TgCRND8 mouse model of AD the NVU was examined in the following experimental groups (non-tg: hAPP-/- (abbreviation for: human Amyloid Precursor Protein), tg: hAPP+/, physiologic KLK8-levels: mKlk8+/+, mKlk8-Knockdown: mKlk8+/-) gender-segregated. To evaluate the neurovascular state stereological quantification of the vessel density was done on laminin immunostained coronal sections in hippocampus, neocortex and basal ganglia. The detection of the cerebral Aβ transporters (Multidrug Resistance Protein 1B (MDR1), Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 (LRP1) and Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE)) was performed on neocortical brain homogenates by western blot analysis. We showed that mklk8-Knockdown counteracts NVU dysfunction in transgenic mice. The mklk8-Knockdown elevated hippocampal vessel density as well as neocortical Aβ efflux transporter expression (MDR1, LRP1) in transgenics to levels indistinguishable from wildtypes, whereas the expression of the neocortical influx transporter RAGE was reduced in transgenics. First time evidence for gender-related effects on the NVU was based upon significant results for LRP1 and RAGE exclusively in female transgenics. Adverse effects on non-transgenics were restricted to reduced neocortical MDR1 expression. Our results indicate a causative role of KLK8 on the AD-related NVU dysfunction. Further research of our team confirmed multimodal positive effects of KLK8 reduction on transgenic mice, leading to the hypothesis that KLK8 has a causal role in AD pathogenesis. In conclusion, our project contributes to the basic research in AD, confirming KLK8 as a potentially new and important player in the pathomechanism of this neurodegenerative disease, whose clinical benefit on humans should be evaluated. more...
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- 2023
5. Finding glory in interception
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Wiese, Lara, Diehl, Anke (Dr. med.), and Huster, Stefan (Prof. Dr.)
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ddc:340 ,Frühdiagnostik ,Künstliche Intelligenz ,Alzheimerkrankheit - Abstract
"Disease Interception" bedeutet, Krankheiten abzufangen, bevor sie ausgebrochen sind. Das Konzept klingt hoffnungsvoll, geht aber mit diversen Herausforderungen und Veränderungen einher: Betroffen sind das Recht der gesetzlichen Krankenversicherung, in dem möglicherweise die passenden Anspruchsnormen fehlen, Forschende, die auf Gesundheitsdaten und Künstliche Intelligenz zurückgreifen (möchten), Krankenhäuser, die sich zunehmend digitalisieren oder gar in "Smart Hospitals" transformieren, Ärzte, die sich mit neuen Aufgaben konfrontiert sehen und die Gesellschaft insgesamt, die einen Umgang mit den neuen Möglichkeiten zur Prädiktion, Frühdiagnostik und (vorbeugenden) Intervention finden muss. more...
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- 2023
6. Untersuchung der mitochondrialen Funktion von primären hippocampalen Neuronen der Maus bei Überexpression von Alzheimer-relevanten Proteinen
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Niederschweiberer, Moritz, von Arnim, Christine, Fischer-Posovszky, Pamela, and Dodel, Richard
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Mitochondrium ,Mitochondriale Dysfunktion ,Alzheimerkrankheit ,NADH FLIM ,Hippocampus ,Maus ,Mitochondria ,Redox ,Mice ,Amyloid Beta ,ddc:610 ,Alzheimer-Erkrankung ,Alzheimer disease ,Bioenergetik ,DDC 610 / Medicine & health - Abstract
Mitochondriale Veränderungen in Neuronen stellen einen der frühesten Marker der Alzheimer Erkrankung dar und werden verdächtigt, ursächlich mit Zelltod und dem Untergang von Synapsen in Zusammenhang zu stehen. Genaue Mechanismen der selektiven Vulnerabilität von verschiedenen Neuronen- und Mitochondrienpopulation sind allerdings bislang noch schlecht verstanden. Mein Ziel war es, in einem Model mit erhaltener Neurokonnektivität auf der Basis von primären hippocampalen Neuronen die Auswirkungen einer Überexpression der Proteine Beta-Sekretase-1, Amyloid-Precursor-Protein (APP) und der schwedischen Mutation des APP (APPswe) auf die mitochondriale Funktion im Kontext der Alzheimer Erkrankung zu erforschen. Dabei konnte ich zeigen, dass die mitochondriale Kapazität der Neurone durch zweifache Aβ-Level nur geringfügig beeinträchtigt wird. Die Überexpression von APPswe und geringer auch APP führten jedoch zu einer verminderten mitochondrialen Funktion. Dies kann auf eine Aβ- vermittelte mitochondriale Toxizität in der Alzheimer Erkrankung hindeuten. Im zweiten Teil meiner Arbeit ergänzte ich die hochsensitive Nicotinamidadenindinukleotid Fluoreszenz-Lifetime-Imaging (NADH FLIM) Messung durch pH Mikroskopie, sowie durch die Modulation der Atmungskette durch Gabe von Antimycin A, einem Atmungsketteninhibitor. Insgesamt konnte ich so das pH korrigierte metabolische Delta berechnen, mithilfe dessen sich die mitochondriale Atmung subzellulär darstellen lässt. In Bezug auf mein Alzheimer-Modell fand ich eine deutliche Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmung der Neurone unter APPswe -Überexpression, wobei sich die Dendriten als besonders schwer betroffen darstellten. Dies unterstreicht die Sensitivität und Stärke von NADH pH Imaging in Verbindung mit dem metabolischen Delta bei der Aufdeckung des subzellulären Energiemetabolismus. Zusammenfassend stellen meine Ergebnisse eine umfangreiche metabolische Charakterisierung eines neuronalen Alzheimer-Modells dar. Meine Weiterentwicklung von NADH FLIM ist ein nützliches Werkzeug, um mitochondriale Funktion subzellulär darzustellen und Mechanismen der selektiven Vulnerabilität in neurodegenerativen Erkrankungen weiter zu erforschen. more...
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- 2023
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7. Synthese von Sterubin, Flavonoid Hybriden und Curcumin Bioisosteren und Charakterisierung ihrer neuroprotektiven Effekte
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Hofmann, Julian
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540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften ,ddc:540 ,Alzheimerkrankheit ,Naturstoff ,Organische Synthese - Abstract
Alzheimer´s disease (AD) is a neurodegenerative disease and the most common form of dementia with still no preventive or curative treatment. Besides several risk factors, age is one of the major risks for AD and with an aging society, there is an urgent need for disease modifying agents. The strategy to address only one target within the intertwined network of AD failed so far. Natural products especially the phytochemical flavonoids, which are poly-phenolic natural products, have shown great potential as disease modifying agents against neurodegenerative disorders like Alzheimer´s disease (AD) with activities even in vivo. Flavonoids are produced by many plants and the native Californian plant Eriodictyon californicum is particularly rich in flavonoids. One of the major flavonoids of E. californicum is sterubin, a very potent agent against oxidative stress and inflammation, two hallmarks and drivers of AD and neurodegeneration. Herein, racemic sterubin was synthesized and separated into its pure (R)- and (S)-enantiomer by chiral HPLC. The pure enantiomers showed comparable neuroprotection in vitro with no significant differences. The stereoisomers were configurationally stable in methanol, but fast racemization was observed in culture medium. Moreover, the activity of sterubin was investigated in vivo, in an AD mouse model. Sterubin showed a significant positive impact on short- and long-term memory at low dosages. A promising concept for the increase of activity of single flavonoids is hybridization with aromatic acids like cinnamic or ferulic acids. Hybridization of the natural products taxifolin and silibinin with cinnamic acid led to an overadditive effect of these compounds in phenotypic screening assays related to neurodegeneration and AD. Because there are more potent agents as taxifolin or silibinin, the hybrids were further developed, and different flavonoid cinnamic acid hybrids were synthesized. The connection between flavonoids and cinnamic acid was achieved by an amide instead of a labile ester to improve the stability towards hydrolysis to gain better “druggability” of the compounds. To investigate the oxidation state of the C-ring of the flavonoid part, the dehydro analogues of the respective hybrids were also synthesized. The compounds show neuroprotection against oxytosis, ferroptosis and ATP-depletion in the murine hippocampal cell line HT22. While no overall trend within the flavanones compared to the flavones could be assigned, the taxifolin and the quercetin derivative were the most active compounds in course of all assays. The quercetin derivate even shows greater activity than the taxifolin derivate in every assay. As desired no hydrolysis product was found in cellular uptake experiments after 4h, whereas different metabolites were found. The last part of this work focused on synthetic bioisoteres of the natural product curcumin. Due to the drawbacks of curcumin and flavonoids arising from poor pharmacokinetics, rapid metabolism and sometimes instability in aqueous medium, we have examined the biological activity of azobenzene compounds designed as bioisoteres of curcumin, carrying the pharmacophoric catechol group of flavonoids. These bioisosteres exceeded their parent compounds in counteracting intracellular oxidative stress, neuroinflammation and amyloid-beta aggregation. By incorporating an azobenzene moiety and the isosteric behaviour to the natural parent compounds, these compounds may act as molecular tools for further investigation towards the molecular mode of action of natural products., Die Alzheimersche Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form der Demenz, für die es noch keine präventive oder kurative Behandlung gibt. Neben mehreren Risikofaktoren ist das Alter eines der Hauptrisiken für die Krankheit und in einer alternden Gesellschaft besteht ein dringender Bedarf an Mitteln zum Stoppen oder Heilen der Krankheit. Die Strategie, nur ein Ziel innerhalb des verflochtenen Netzwerks der Pathogenese von AD zu adressieren, ist bisher gescheitert. Naturstoffe, insbesondere die sekundären Pflanzenmetabolite Flavonoide, bei denen es sich um polyphenolische Naturstoffe handelt, haben ein großes Potenzial zum Eindämmen von neurodegenerativen Erkrankungen. Zahlreiche Studien, in vitro und auch in vivo, legen eine Wirksamkeit dieser Stoffe nahe. Flavonoide werden von vielen Pflanzen produziert und die kalifornische Pflanze Eriodictyon californicum ist besonders reich an Flavonoiden. Eines der wichtigsten Flavonoide von E. californicum ist Sterubin, ein sehr potenter Wirkstoff gegen oxidativen Stress und Entzündungen, zwei Treiber der Alzheimerschen Erkrankung und Neurodegeneration. In dieser Arbeit wurde racemisches Sterubin synthetisiert und durch chirale HPLC in das reine (R)- beziehungsweise (S)-Enantiomer getrennt. Die reinen Enantiomere zeigten in vitro eine vergleichbare neuroprotektive Aktivität ohne signifikante Unterschiede. Die Stereoisomere waren in Methanol konfigurativ stabil, in Zellkulturmedium wurde jedoch schnelle Racemisierung beobachtet. Darüber hinaus wurde die Aktivität von Sterubin in vivo in einem Alzheimer-Mausmodell untersucht. Sterubin zeigte bei niedrigen Dosierungen einen signifikanten positiven Einfluss auf das Kurz- und Langzeitgedächtnis. Ein vielversprechendes Konzept zur Aktivitätssteigerung einzelner Flavonoide ist die Hybridisierung mit aromatischen Säuren wie Zimt- oder Ferulasäure. Die Hybridisierung der Naturstoffe Taxifolin und Silibinin mit Zimtsäure führte zu einer überadditiven Wirkung dieser Verbindungen in phänotypischen Screening-Assays im Zusammenhang mit Neurodegeneration und Alzheimer. Da es potentere Moleküle als Taxifolin oder Silibinin gibt, wurden die Hybride weiterentwickelt und verschiedene Flavonoid-Zimtsäure-Hybride synthetisiert. Die Verbindung zwischen dem Flavonoid und der Zimtsäure wurde durch ein Amid anstelle eines labilen Esters geknüpft, um die Stabilität gegenüber Hydrolyse zu verbessern. Um die Oxidationsstufe des C-Rings des Flavonoidteils zu untersuchen, wurden auch die Dehydro-Analoga der jeweiligen Hybride synthetisiert. Die Verbindungen zeigten Neuroprotektion gegen Oxytose, Ferroptose und dem Verlust von ATP in der murinen Hippocampus-Zelllinie HT22. Während kein allgemeiner Trend zur besseren Wirksamkeit der Flavanone gegenüber den Flavonen festzustellen war, waren das Taxifolin und das Querzetin-Derivat die aktivsten Verbindungen in allen Assays. Das Querzetin-Derivat zeigt in jedemAssay sogar eine höhere Aktivität als das Taxifolin-Derivat. Wie erwartet wurde in zellulären Aufnahmeexperimenten nach 4 h kein Hydrolyseprodukt gefunden, wohingegen verschiedene Metabolite gefunden wurden. Der letzte Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit synthetischen Bioisosteren des Naturstoffs Curcumin. Aufgrund der Nachteile von Curcumin und Flavonoiden, die aus einer schlechten Pharmakokinetik, einem schnellen Metabolismus und manchmal einer Instabilität in wässrigem Medium resultieren, wurde die biologische Aktivität von Azobenzolverbindungen untersucht, die als Bioisostere von Curcumin konzipiert sind und die pharmakophore Catecholgruppe der Flavonoide tragen. Diese Bioisostere übertrafen ihre Stammverbindungen in der Protektion gegen intrazellulären oxidativen Stress, Neuroinflammation und der anti-aggregativen Eigenschaften gegen Amyloid-Beta. Durch den Einbau einer Azobenzoleinheit und das isostere Verhalten zu den natürlichen Stammverbindungen könnten diese Verbindungen als molekulare Werkzeuge für die weitere Untersuchung der molekularen Wirkungsweise von Naturstoffen dienen. more...
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- 2023
8. Isoflurane has no effect on cognitive or behavioral performance in a mouse model of early-stage Alzheimer’s disease
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Laura Borgstedt, Sebastian Bratke, Manfred Blobner, Christoph Pötzl, Bernhard Ulm, Bettina Jungwirth, and Sebastian Schmid
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Isoflurane ,Isofluran ,General Neuroscience ,Alzheimerkrankheit ,Mice, Transgenic ,Kognitive Störung ,ddc ,Cognitive dysfunction ,modified hole board test ,Neuroscience ,Alzheimer's disease ,anesthesia ,transgenic mice ,cognitive impairment ,sex-specific differences ,Anesthesia ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,Sex factors ,Alzheimer’s disease ,Anästhesie - Abstract
BackgroundPatients with Alzheimer’s disease show a sex-dependent decline of cognitive and behavioral performance. It is controversially discussed whether general anesthesia itself can aggravate or even cause this neurocognitive decline. Therefore, we investigated the effect of general anesthesia on neurocognitive and behavioral function and amyloidopathy in a mouse model of early-stage Alzheimer’s disease with respect to sex.MethodsAfter governmental approval 10 months old Tg2576 mice and wild type (total 85 mice) either underwent general anesthesia with 1.0 minimal alveolar concentration of isoflurane for 2 h or were not exposed to isoflurane (controls). Following cognitive and behavioral testing using the modified hole board test (mHBT), brains were investigated regarding amyloidopathy, inflammation, and apoptosis. Data were analyzed using repeated measure analysis of variance (ANOVA) and univariate analysis of variance (UNIANOVA).ResultsTg2576 mice showed a decline in memory function (p < 0.001), less anxiety (p = 0.022 and p = 0.024), increased locomotor activity (p = 0.025), and impaired fine motor skills (p < 0.001). Amyloid precursor protein (p < 0.001), soluble amyloid-beta (p < 0.001) and insoluble amyloid deposits (p < 0.001) were increased in Tg2576 animals. Neither sex nor exposure to isoflurane had an effect on cognitive or behavioral testing or expression of amyloid-related biomarkers.Discussion and conclusionWe found that 10 months old Tg2576 showed typical signs of early-stage Alzheimer’s disease and corresponding histopathological alterations. Relevant sex-specific differences or an effect of isoflurane anesthesia could not be detected at this early stage of the disease. more...
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- 2022
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9. Comprehensive Characterization of CK1δ-Mediated Tau Phosphorylation in Alzheimer’s Disease
- Author
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Aileen, Roth, Annabelle, Sander, Marleen Silke, Oswald, Fabian, Gärtner, Uwe, Knippschild, and Joachim, Bischof
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Phosphorylierung ,Proteinkinase CK ,tau aggregation ,CK1δ ,tau phosphorylation ,Alzheimerkrankheit ,Tau-Protein ,AD ,tau Proteins ,Biochemistry, Genetics and Molecular Biology (miscellaneous) ,Biochemistry ,Cell physiological phenomena ,casein kinase 1δ ,Casein kinases ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,Alzheimer’s disease ,Molecular Biology - Abstract
A main pathological event in Alzheimer’s disease is the generation of neurofibrillary tangles originating from hyperphosphorylated and subsequently aggregated tau proteins. Previous reports demonstrated the critical involvement of members of the protein kinase family CK1 in the pathogenesis of Alzheimer’s disease by hyperphosphorylation of tau. However, precise mechanisms and effects of CK1-mediated tau phosphorylation are still not fully understood. In this study, we analyzed recombinant tau441 phosphorylated by CK1δ in vitro via mass spectrometry and identified ten potential phosphorylation sites, five of them are associated to Alzheimer’s disease. To confirm these results, in vitro kinase assays and two-dimensional phosphopeptide analyses were performed with tau441 phosphomutants confirming Alzheimer’s disease-associated residues Ser68/Thr71 and Ser289 as CK1δ-specific phosphorylation sites. Treatment of differentiated human neural progenitor cells with PF-670462 and Western blot analysis identified Ser214 as CK1δ-targeted phosphorylation site. The use of an in vitro tau aggregation assay demonstrated a possible role of CK1δ in tau aggregation. Results obtained in this study highlight the potential of CK1δ to be a promising target in the treatment of Alzheimer’s disease. more...
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- 2022
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10. Algorithms and Applications for non-coding RNAs in Aging
- Author
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Kern, Fabian
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Massive parallele Sequenzierung ,Alzheimerkrankheit ,Bioinformatik ,Biomarker ,miRNS ,Small RNA ,Alterung ,Genexpression ,Parkinson-Krankheit ,Non-coding RNA ,Genregulation - Published
- 2022
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11. Cognitive decline in healthy and pathological aging : electrophysiological markers for early diagnosis and early interventions
- Author
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Laptinskaya, Daria, Kolassa, Iris-Tatjana, and von Arnim, Christine A. F.
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Elektroencephalographie (EEG) ,Leichte kognitive Beeintr��chtigung ,Auditory memory ,Alzheimerkrankheit ,Cognitive reserve ,Intervention ,Cognitive dysfunction ,Prevention and control ,Physical education and training ,Brain training ,Cognitive aging ,ddc:150 ,Alzheimer Disease ,Electrophysiological marker ,Subjective cognitive impairment ,Training ,DDC 150 / Psychology ,Leichte kognitive Beeinträchtigung ,Mild cognitive impairment ,Altern ,Lifestyle ,Koh��renz ,Cognitive training ,Neuronal plasticity ,Memory disorders ,Denktraining ,Neuroplasticity ,%22">Kohärenz ,Coherence ,Kognition ,Lebensstil ,Kohärenz - Abstract
The number of people with dementia is growing due to increasing life expectancy and demographic change. Alzheimer���s disease (AD) is the most common cause of dementia. There is still no curative treatment for AD. However, previous research suggests that several factors influence the onset as well as progression of dementia. Besides other factors, a healthy lifestyle, including regular cognitive and physical activity, seems to have a positive impact on cognition. It is not yet thoroughly understood, which aspects of cognitive and physical activity are crucial for beneficial effects on cognition. Another challenge is the investigation of the biological mechanisms which are associated with AD. Targeted interventions can be optimized to focus on the disrupted processes and to monitor the success of the intervention only after deriving an in-depth understanding of the biological alterations underlying AD. Despite the wide range of evidence that electroencephalography (EEG) is altered in patients with AD, so far, no EEG marker for cognition has been established. This thesis systematically explores the (1) impact of cognitive and physical activity on cognition, (2) demonstrates novel EEG markers for cognition, and (3) investigates whether the positive association between activity and cognition is mediated by EEG indices. All issues were addressed in the same sample of older adults with subjective or objective cognitive complaints, who are at a higher risk of developing dementia. In study I the effectiveness of a 10-week cognitive and a 10-week physical training, both designed to specifically improve cognition, was assessed and compared to cognition-lifestyle associations in the same sample and for the same time period. Lifestyle was defined as the variety of regularly performed cognitive, physical, and social activities. Neither of the two training programs showed a beneficial effect on cognition. However, participants with a more active lifestyle showed less cognitive decline than individuals with a less active lifestyle. Study II dealt with mismatch negativity (MMN) as a potential electrophysiological marker for cognition. The MMN is an event-related potential (ERP) which is elicited when the presentation predicted by the central nervous system is violated, for example, when a deviant tone is presented in a sequence of standard tones. The time interval between the standard and the deviant tone is called interstimulus interval (ISI). MMN indicates two strongly interrelated pre-attentive processes: auditory discrimination ability and auditory memory trace. For short ISIs, the MMN reflects the detection between a stored auditory regularity and the current representation of the environment and therefore can be considered as an index for auditory discrimination ability. As ISI increases, the MMN provides information on the duration of the auditory memory trace. Previous studies have demonstrated changes in MMN in patients with AD, but no MMN index for cognition has been implemented. In study II, to account for individual differences in auditory discrimination ability and in auditory memory, we built a difference score between MMNs after short (0.5 s) and after long ISIs (2 s; ��MMN) as a novel index for auditory memory decay, with higher values indicating less decay. MMN after long ISIs and ��MMN were positively associated with episodic memory at baseline. ��MMN, but not the MMN after long ISIs, was positively associated with episodic memory at a 5-year follow-up. In study III, two other novel electrophysiological markers for cognition were investigated, i.e., global coherence and global EEG slowing. Global indices might help to overcome inconsistencies in the results of previous studies focused on region- or frequency-specific coherence and power changes in AD. Global coherence was determined as coherence over the whole skull in the 1-30 Hz (delta till beta) frequency range, and global EEG slowing was calculated by dividing overall low-frequency power of 1-8 Hz (delta, theta) by the overall high-frequency power of 9-30 Hz (alpha, beta). Baseline EEG-cognition associations and the prognostic value of the EEG indices were assessed. Global coherence at baseline was positively associated with baseline cognition, but not with cognitive change over a period of 5 years. EEG slowing was not related to cognition at baseline or to cognitive decline. Study IV integrated the results from studies I, II, and III. The study investigated, whether the positive lifestyle-cognition association, as demonstrated in study I, is mediated by the EEG parameters for cognition identified in studies II and III, namely auditory memory decay and global coherence. Additionally, effects of the 10-week cognitive and physical training on the two EEG parameters were assessed. There was neither a positive lifestyle-EEG association nor a training-induced effect on the investigated EEG indices. In sum, this thesis suggests that the effect of cognitive and physical activity on cognition is influenced by factors other than the investigated EEG parameters and these factors seem to be more present in lifestyle than in specified training programs. It demonstrates that MMN after long ISIs and ��MMN are indices for cognition. Moreover, ��MMN as a new marker for auditory memory decay might be suitable for predicting episodic memory over a period of 5 years. This thesis also presents global EEG coherence at rest as a more robust EEG marker for cognition than region- and frequency-specific coherence measures. Finally, this thesis shows that short-term, unimodal training programs are not suitable for tapping auditory memory decay or functional connectivity. Similarly, the positive lifestyle-cognition association seems not to be mediated by functional connectivity., Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und des demographischen Wandels steigt die Anzahl von Personen mit dementiellen Erkrankungen. Die Alzheimer-Krankheit (engl. Alzheimer���s disease, AD) ist die h��ufigste Ursache f��r Demenz. Trotz fehlender kurativer Behandlung f��r AD legt die Studienlage nahe, dass bestimmte Faktoren den Beginn und den Verlauf der Erkrankung beeinflussen k��nnen. Unter anderem scheint ein gesunder Lebensstil, der kognitive sowie physische Aktivit��t mit einschlie��t, den kognitiven Verlauf positiv zu beeinflussen. Es ist bis jetzt jedoch gr����tenteils unklar, was genau den Erfolg kognitiver und physischer Aktivit��t ausmacht. Eine weitere Herausforderung stellt die Erforschung der bei AD ver��nderten biologischen Prozesse dar. Nur wenn diese bekannt sind, k��nnen gezielte Interventionen entwickelt werden, um auf die betroffenen Mechanismen Einfluss nehmen zu k��nnen und um den Erfolg unterschiedlicher Interventionen zu ��berpr��fen. Trotz der umfangreichen Literatur zu ver��nderter Elektroenzephalographie (EEG) bei AD, konnte bis jetzt kein EEG-Marker f��r Kognition etabliert werden. Die vorliegende Arbeit setzt sich mit den Einfl��ssen kognitiver und physischer Aktivit��t auf Kognition auseinander, stellt neuartige EEG-Marker f��r Kognition vor und untersucht, inwieweit Zusammenh��nge zwischen Aktivit��t und Kognition durch diese EEG-Indikatoren mediiert werden. Alle Fragestellungen wurden in derselben Stichprobe ��lterer Erwachsener mit subjektiven oder objektiven kognitiven Beschwerden und damit einem erh��hten Risiko f��r Demenz untersucht. In Studie I wurden trainingsinduzierte Effekte eines 10-w��chigen kognitiven sowie eines 10-w��chigen k��rperlichen Trainings auf die Kognition sowie der Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition miteinander verglichen. Der Lebensstil wurde definiert als die Menge regelm����ig ausge��bter kognitiver, k��rperlicher und sozialer Aktivit��ten. Keine der kurzzeitigen Trainingsinterventionen zeigte einen positiven Effekt auf die Kognition. Dagegen zeigten Teilnehmer mit einem aktiveren Lebensstil einen besseren kognitiven Verlauf als Personen, die einen weniger aktiven Lebensstil pflegten. In Studie II wurde die Mismatch Negativity (MMN) als ein EEG-Marker f��r Kognition untersucht. Die MMN ist ein ereigniskorreliertes Potenzial (engl. event-related potential, ERP), das ausgel��st wird, wenn eine Vorhersage, die vom Zentralnervensystem getroffen wurde, verletzt wird. Dies ist z.B. der Fall, wenn in einer Sequenz von Standardt��nen ein abweichender Ton dargeboten wird. Durch die MMN werden zwei eng miteinander verkn��pfte aufmerksamkeitsunabh��ngige Prozesse erfasst: die auditorische Diskriminationsf��higkeit sowie die auditorische Ged��chtnisspur. Mit gr����eren Abst��nden zwischen dem Standard und dem abweichenden Ton (engl. interstimulus interval, ISI) gewinnt die auditorische Ged��chtnisspur zunehmend an Bedeutung. Um beiden beteiligten Prozessen Rechnung zu tragen, wurde in Studie II die Differenz zwischen der MMN nach kurzen (0.5 sec) und nach langen ISIs (2 sec; ��MMN) als ein Marker f��r den Zerfall der auditorischen Ged��chtnisspur gebildet, wobei h��here Werte f��r einen geringeren Zerfall stehen. Die MMN nach langen ISIs sowie die ��MMN korrelierten signifikant mit der Ged��chtnisleistung zur Baseline. Dar��ber hinaus war ein positiver Zusammenhang zwischen Baseline-��MMN, aber nicht mit der MMN nach den langen ISIs, und der Ged��chtnisleistung zum 5-Jahres Follow-up zu beobachten. Zwei weitere potentielle elektrophysiologische Marker als Indikatoren f��r Kognition wurden in Studie III untersucht: die globale EEG-Koh��renz und die globale EEG-Verlangsamung. Globale Indikatoren k��nnten dabei helfen, vorher berichtete Inkonsistenzen f��r regions- und frequenzspezifische Ver��nderungen in der Koh��renz und der Power bei AD zu ��berwinden. Die globale Koh��renz wurde definiert als die Koh��renz ��ber die ganze Sch��deloberfl��che hinweg in einem Frequenzbereich von 1-30 Hz (delta bis beta), w��hrend globale EEG-Verlangsamung gebildet wurde durch das Teilen der gesamten Niedrigfrequenzpower von 1-8 Hz (delta, theta) durch die gesamte Hochfrequenzpower von 9-30 Hz (alpha, beta). Untersucht wurden Assoziationen zwischen EEG-Parametern und Kognition zur Baseline sowie der prognostische Wert von EEG ��ber zehn Wochen hinweg. Die Baseline-Koh��renz war signifikant mit der Kognition zur Baseline assoziiert, jedoch nicht mit kognitivem Abbau. Es zeigten sich keine signifikanten Zusammenh��nge zwischen EEG-Verlangsamung und Kognition. Studie IV integriert die Ergebnisse aus den Studien I, II und III. Es wurde untersucht, inwieweit der positive Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition aus Studie I durch die in Studie II und III identifizierten EEG-Marker f��r Kognition (��MMN und globale Koh��renz) mediiert wird. Des Weiteren wurden Effekte des kognitiven und des k��rperlichen Trainings auf die EEG-Indikatoren untersucht. Wir fanden weder einen signifikanten Zusammenhang zwischen Lebensstil und ��MMN oder globaler Koh��renz noch einen signifikanten trainingsinduzierten Effekt auf die beiden untersuchten EEG-Marker. Zusammenfassend zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass der positive Einfluss kognitiver und physischer Aktivit��t auf die Kognition durch Faktoren gesteuert wird, die bei einem aktiven Lebensstil pr��senter sind als bei unimodalen Trainingsprogrammen. Die Arbeit legt nahe, dass die MMN nach langen ISIs und ��MMN als Indikatoren f��r Kognition dienen k��nnten. Dar��ber hinaus k��nnte ��MMN als ein neuer Marker f��r den Zerfall der auditorischen Ged��chtnisspur den Verlauf von episodischem Ged��chtnis ��ber einen Zeitraum von 5 Jahren vorhersagen. Ferner belegt die Arbeit, dass globale Koh��renz im Ruhe-EEG einen robusteren Marker f��r Kognition darstellt als regions- und frequenzspezifische Koh��renz-Messungen. Abschlie��end weisen die Studienergebnisse nach, dass kurzzeitige, unimodale Trainingsprogramme nicht geeignet zu sein scheinen, um den Zerfall der auditorischen Ged��chtnisspur oder die funktionelle Konnektivit��t anzusprechen. Ebenfalls scheint der positive Zusammenhang zwischen Lebensstil und Kognition nicht durch globale Koh��renz mediiert zu sein. more...
- Published
- 2022
12. From tools and databases to clinically relevant applications in miRNA research
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-
Fehlmann, Tobias
- Subjects
Massive parallele Sequenzierung ,Web Services ,Alzheimerkrankheit ,Parkinson-Krankheit ,Biomarker ,Lungenkrebs ,Analyse ,miRNS ,Small RNA ,Maschinelles Lernen ,Software - Published
- 2022
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13. Wirksamkeit und Sicherheit der Pharmakotherapie der Alzheimer Demenz, der leichten kognitiven Beeinträchtigung sowie behavioraler und psychologischer Symptome der Demenz bei körperlich gebrechlichen Patienten : Ein systematisches Review
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Seibert, Moritz, von Arnim, Christine, and Denkinger, Michael
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Alzheimer disease ,Drug therapy ,Agitation ,Alzheimerkrankheit ,Cognitive decline ,Cholinesterase inhibitors ,Senile Demenz ,Elderly people ,Frail elderly ,Psychology ,Dementia, Drug therapy ,Antipsychotics ,BPSD ,ddc:610 ,Gebrechlichkeit ,DDC 610 / Medicine & health ,Mortality risk - Abstract
Hintergrund: Evidenzbasierte Leitlinien sind in der Regel Grundlage für medizinische Entscheidungen. Sie sind meist auf ausschließlich eine Erkrankung ausgerichtet, zunehmend nach Alter stratifiziert und berücksichtigen bei älteren Patienten die Symptomatik der körperlichen Gebrechlichkeit nicht. Trotz Hinweisen auf erhöhte Risiken und folglich eventuell verändertem Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Anwendung in diesem Patientenkollektiv, blieb die körperliche Gebrechlichkeit auch in systematischen Übersichtsarbeiten zur Pharmakotherapie der Alzheimer Demenz (AD) nahezu unbeachtet. Zielsetzung: Die aktuelle Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten bei Patienten mit Alzheimer Demenz und körperlicher Gebrechlichkeit sowie mit möglichen behavioralen und psychologischen Symptomen (BPSD) soll überprüft werden. Methodik: Es wurde eine systematische Literaturrecherche nach randomisierten kontrollierten Studien zur Pharmakotherapie der Alzheimer Demenz, der leichten kognitiven Beeinträchtigung sowie zur Therapie behavioraler und psychologischer Symptome der Demenz (BSPD) in den Datenbanken Medline, Embase und dem „Cochrane Central Register of Controlled Trials“ (CENTRAL) durchgeführt. Eingeschlossen wurden randomisierte, kontrollierte Studien mit Patienten, die zu Studienbeginn im Durchschnitt ein Alter von 70 Jahren und eine mindestens moderate körperliche Gebrechlichkeit aufwiesen. Die Gebrechlichkeit wurde mit Hilfe der Empfehlungen der „Medication and Quality of Life in frail older persons Research Group“ (MedQoL) bewertet. Die Auswahl, Datenextraktion, Risiko für Bias Bewertung der Studien und die Bewertung der Evidenzqualität wurden jeweils von zwei Reviewern unabhängig voneinander durchgeführt. Die Erstellung des Reviews und die Darstellung der Ergebnisse erfolgte entsprechend der Cochrane-Standards und des PRISMA-Statement („Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses“). Die Evidenzqualität wurde mit Hilfe der GRADE-Methodik („Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation”) bewertet. Ergebnisse: Die Suche erzielte 45.054 Treffer.Davon wurden nach Überprüfung der Abstracts 187 Volltexte analysiert. Aus diesen erfüllten 10 RCTs die Einschlusskriterien.Für die Acetylcholinesterase-Inhibitoren Donepezil und Galantamin zeigte sich eine geringe Wirksamkeit auf die Kognition bei relativ guter Verträglichkeit. Für die Antidepressiva Fluvoxamin, Fluoxetin, Clomipramin konnte keine Wirksamkeit nachgewiesen werden, sie schienen allerdings ebenfalls gut verträglich. Die Antikonvulsiva Carbamazepin und Valproat wiesen eine begrenzte Wirksamkeit auf Agitation und Feindseligkeit auf, allerdings auch eine erhöhte Anzahl an Sturzereignissen und Bewegungsstörungen. Die eingeschlossenen Antipsychotika zeigten eine gewisse Wirksamkeit auf Aspekte der neuropsychiatrischen Symptome, jedoch ebenfalls eine erhöhte Anzahl an unerwünschten Ereignissen. Allerdings führte unter anderem die geringe Anzahl an eingeschlossenen Studien und die kleinen Studienpopulationen dazu, dass die ermittelten Ergebnisse, deren Evidenzqualität nach GRADE („Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation”) bewertet wurde, zu einem Großteil als niedrig bis sehr niedrig eingeschätzt wurde. Diskussion: Nach der systematischen Auswertung der Daten wird deutlich, dass die körperliche Gebrechlichkeit in randomisierten, kontrollierten Studien zur Pharmakotherapie der Alzheimer Demenz, sowie zur Therapie behavioraler und psychologischer Symptome der Demenz, bisher kaum berücksichtigt wurde. So zeigen die hier dargestellten Ergebnisse eine kritische Evidenzlage, welche keine spezifischen Handlungsempfehlung für die Klinik zulässt. Es sollten bei der Anwendung bei körperlich gebrechlichen Patienten stets eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und eine regelmäßige Therapieevaluierung vollzogen werden. Außerdem sind weitere klinische Studien dringend erforderlich, um eine ausreichende Evidenzbasis für eine sichere Anwendung in diesen vulnerablen Patientenkollektiven zu schaffen. Eine standardisierte Erfassung von körperlicher Gebrechlichkeit bei der Planung und Berichterstattung von klinischen Studien, bspw. durch Implementierung in die CONSORT Guidelines („Consolidated Standards of Reporting Trials“), scheint sinnvoll. more...
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- 2022
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14. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Progression der beta-Amyloid- und Kallikrein-8-Pathologie in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit : eine Untersuchung im fortgeschrittenen Stadium der Pathologie
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Kocakavuk, Emre, Keyvani, Kathy (Akademische Betreuung), and Keyvani, Kathy
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Medizinische Fakultät » Universitätsklinikum Essen » Institut für Pathologie und Neuropathologie ,Neuropathologie -- Alzheimerkrankheit ,Alzheimerkrankheit ,Medizin ,ddc:610 ,Neuropathologie - Abstract
Die Alzheimer-Erkrankung (AD, Alzheimer’s Disease) ist eine wichtige neurodegenerative Erkrankung und epidemiologische Daten deuten auf eine erhöhte weibliche Anfälligkeit hin. Pathomechanistische Grundlagen bezüglich der geschlechts- spezifischen Unterschiede sind bisher unzureichend geklärt. Diese Arbeit ist Teil eines übergeordneten Projekts, in dem zum ersten Mal systematisch geschlechtsspezifische Unterschiede im Verlauf der Alzheimer-Krankheit im TgCRND8 Mausmodell untersucht wurden. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde der Einfluss des Geschlechts auf die Aβ-Plaque-Belastung, den APP-Metabolismus sowie auf den KLK8- /EPHB2-Signalweg in einem moderaten (P180) und weit fortgeschrittenen (P360) Stadium der Alzheimer-ähnlichen Pathologie untersucht. Bezüglich der Aβ-Plaque-Belastung konnten im moderaten Zeitpunkt der Alzheimer- ähnlichen Pathologie (P180) in weiblichen TG-Mäusen eine verstärkte Plaque- Pathologie im Vergleich zu männlichen TG-Mäusen nachgewiesen werden. Die Unterschiede potenzierten sich zu einem späteren Zeitpunkt der Pathologie (P360). Die Untersuchung des APP-Metabolismus zeigte, dass die verstärkte Plaque-Pathologie in weiblichen TG-Mäusen nicht durch eine gesteigerte Aβ-Produktion zu erklären ist, da in der APP-Transkription, -Translation und -Prozessierung keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede nachweisbar waren. So wurde die verstärkte Pathologie demnach am ehesten durch eine verminderte Clearance und/oder vermehrte Aggregation von Aβ in weiblichen Mäusen hervorgerufen. Expressionslevel von KLK8 waren in beiden untersuchten Zeitpunkten in TG-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen deutlich erhöht. Zeitgleich waren EPHB2-Level in TG-Mäusen erniedrigt. Untersuchungen in flankierenden Projekten zeigten eine frühe Überexpressionen von KLK8 in weiblichen Mäusen, sodass dies am ehesten als ein kausales Element für die präferentielle weibliche Prävalenz für AD anzunehmen ist. Das Adressieren von geschlechtsspezifischen Unterschieden ist ein wichtiger Schritt für die verbesserte Translation von Forschungsergebnissen und für zukünftige Therapieentwicklungen., Alzheimer's disease (AD) is an important neurodegenerative disorder and epidemiological data suggest an increased female susceptibility. Pathomechanistic mechanisms regarding sex-specific differences remain unadressed. This work is part of a larger project in which, for the first time, sex-specific differences in the progression of Alzheimer's disease were systematically investigated in the TgCRND8 mouse model. In this dissertation, the influence of sex on Aβ-plaque load, APP metabolism, and KLK8/EPHB2 signaling was investigated at moderate (P180) and advanced (P360) stages of AD-like pathology. Regarding Aβ-plaque burden, at the moderate time point of Alzheimer-like pathology (P180), increased plaque pathology was detected in female TG mice compared with male TG mice. The differences potentiated at a later time point of pathology (P360). Examination of APP metabolism showed that the enhanced plaque pathology in female TG mice could not be explained by increased Aβ production, because no significant sex differences were detectable in APP transcription, translation, and processing. Thus, the increased pathology was most likely caused by decreased clearance and/or increased aggregation of Aβ in female mice. Expression levels of KLK8 were significantly increased in TG mice compared with WT mice at both time points examined. Concurrently, EPHB2 levels were decreased in TG mice. Studies in flanking projects showed early overexpression of KLK8 in female mice, suggesting it as a causal element for the preferential female prevalence for AD. Addressing sex-specific differences is an important step for improved translation of research findings and for future therapeutic developments. more...
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- 2022
15. Acute and chronic effects of amyloid beta on neuropathology and neurotransmitter receptor expression in the rodent hippocampus and associated areas
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Kramer, Marco (B. A.)
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Immuncytochemie ,Neurotransmitter-Rezeptor ,610 Medizin, Gesundheit ,Alzheimerkrankheit ,ddc:610 ,Hippocampus ,Amyloid (beta-) - Abstract
Die Alzheimer-Demenz führt zu einem massiven Abbau von Lernen und Gedächtnis. Als mögliche Ursache konnten Beeinträchtigungen der synaptischen Plastizität durch Beta-Amyloid nachgewiesen werden. In der vorliegenden Arbeit erhielten junge, gesunde Ratten (n = 48) eine intrazerebroventrikuläre Injektion entweder von Beta-Amyloid(1-42), einer Kontrolllösung oder eines Scrambled-Kontrollpeptids. Das Hirngewebe jeweils der Hälfte dieser Tiere wurde eine Woche nach bzw. sechs Monate nach der Injektion immunhistochemisch auf Veränderungen der Neuropathologie oder Neurotransmitter-Rezeptor-Expression untersucht. Im Ergebnis zeigten sich neuroinflammatorische Veränderungen und eine langanhaltende Beeinträchtigung glutamaterger und katecholaminerger Rezeptorsysteme durch Beta-Amyloid, die den Defiziten der synaptischen Plastizität zugrunde liegen könnten. Signifikante neurodegenerative Veränderungen fehlten hingegen, sodass das Tiermodell eine frühe Phase der Alzheimer-Demenz abbilden könnte. more...
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- 2022
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16. Auseinandersetzungen mit Demenz in der deutschsprachigen Literatur der Gegenwart
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Fassel, Michael
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Sprache ,Pathographie ,illness ,literature ,Alzheimerkrankheit ,Literatur ,Alzheimer's disease ,Demenz ,430 Deutsch ,Alterspsychiatrie ,Gerontopsychiatrie ,pathography ,Alzheimer ,geriatric psychiatry ,Vater ,Deutsch / Literatur ,dementia - Abstract
Diese Arbeit untersucht Texte, die sich mit Darstellungsweisen demenzieller Erkrankungen auseinandersetzt. Literatur befasst sich vor dem Hintergrund des demographischen Wandels zunehmend mit dem krankheitsbedingten kognitiven Abbau und den Folgen der bis heute unheilbaren Krankheit und schöpft unterschiedliche Möglichkeiten aus, wie von Alzheimer und anderen Demenzformen erzählt werden kann. Zum einen nimmt die Studie fiktionale Literatur wie beispielsweise Romane, Erzählungen und Kurzgeschichten in den Blick und analysiert die Darstellungsstrategien der jeweiligen Texte insbesondere unter narratologischen Aspekten. Zum anderen werden faktuale, autobiographische Texte beleuchtet. Während die fiktionale Literatur die Innenperspektive dementer Figuren narrativ darstellt, setzen faktuale Texte aus der Sicht der Angehörigen auf Reflexionen, indem die jeweiligen Beziehungen zu den dementen Personen neu ausgelotet werden und das Leben der Betroffenen erinnert wird. In diesem Sinne ist Demenzliteratur gar als Schreiben gegen das Vergessen zu bewerten. Im Fokus der Analyse der sogenannten Angehörigenpathographien stehen drei autobiographische Erzählungen, die jeweils aus Sicht des Sohnes über den dementen Vater vorgetragen werden. Auffällig ist insbesondere unter maskulinitätstheoretischer Lesart die familiale Rollenumkehr, wenn der Sohn zunehmend zum Versorger des eigenen Vaters wird. Besondere Aufmerksamkeit wird dabei Tilman Jens’ Text gewidmet, der den prominenten Walter Jens als orientierungslosen alten Mann darstellt. Mit der schonungslosen Darstellung der Demenzerkrankung seines Vaters hat der Autor eine heftige Debatte im Feuilleton ausgelöst, die unter maskulinitätstheoretischen und psychoanalytischen Gesichtspunkten rekonstruiert wird. Anknüpfend an die Untersuchungen der faktualen Literatur fragt die Arbeit kritisch danach, ob die Demenz tendenziell als Konstrukt einer „Epochenkrankheit“ betrachtet werden kann und in der Traditionslinie von Susan Sontags viel beachteten Gedanken über Metaphorisierungsstrategien von Krankheiten wie Tuberkulose und Krebs steht., This study focuses on texts that deal with ways of representing dementia. Against the backdrop of demographic change, literature is concerned with the cognitive decline caused by the disease and the consequences of the disease, which is still incurable until today, and exploits various possibilities for telling stories about Alzheimer's and other forms of dementia. On the one hand, the study takes a look at fictional literature such as novels, narratives, and short stories and analyzes the representation strategies of the respective texts, especially under narratological aspects and employs different ways of telling stories about Alzheimer's and other forms of dementia. On the other hand, factual, autobiographical texts are examined. While fictional literature narratively presents the internal perspective of demented characters, factual texts from the perspective of relatives focus on reflections by re-exploring the respective relationships with the demented persons. In this sense, dementia literature can even be seen as writing against forgetting. The analysis of the so-called relatives' pathographies focuses on three autobiographical narratives, each of which tells the demented father’s story from the son's point of view. What is striking is the reversal of familial roles, especially from a masculinity-theoretical perspective, when the son increasingly becomes the provider for his own father. Special attention is paid to Tilman Jens' text, which portrays the prominent Walter Jens as a disoriented old man. With his unsparing portrayal of his father's dementia, the author triggered a heated debate in the feuilleton, which is reconstructed from a masculinity-theoretic and psychoanalytic point of view. Following on from the investigations of the factual literature, the work critically asks whether dementia tends to be regarded as a construct of an "epochal disease" and stands in the cultural- historical line of tradition of Susan Sontag's much noted thoughts on strategies of metaphorization of diseases such as tuberculosis and cancer. more...
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- 2022
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17. Comparison of clinical rating scales in genetic frontotemporal dementia within the GENFI cohort
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Peakman, Georgia, Russell, Lucy L., Convery, Rhian S., Nicholas, Jennifer M., van Swieten, John C., Jiskoot, Lize C., Moreno, Fermin, Sanchez-Valle, Raquel, Laforce, Robert, Graff, Caroline, Masellis, Mario, Tartaglia, Maria Carmela, Rowe, James B., Borroni, Barbara, Finger, Elizabeth, Synofzik, Matthis, Galimberti, Daniela, Vandenberghe, Rik, de Mendonça, Alexandre, Butler, Chris R., Gerhard, Alex, Ducharme, Simon, Le Ber, Isabelle, Tagliavini, Fabrizio, Santana, Isabel, Pasquier, Florence, Levin, Johannes, Danek, Adrian, Otto, Markus, Sorbi, Sandro, Rohrer, Jonathan D., Afonso, Sónia, Almeida, Maria Rosario, Anderl-Straub, Sarah, Andersson, Christin, Antonell, Anna, Archetti, Silvana, Arighi, Andrea, Balasa, Mircea, Barandiaran, Myriam, Bargalló, Nuria, Bartha, Robart, Bender, Benjamin, Benussi, Alberto, Bertoux, Maxime, Bertrand, Anne, Bessi, Valentina, Black, Sandra, Bocchetta, Martina, Borrego-Ecija, Sergi, Bras, Jose, Brice, Alexis, Bruffaerts, Rose, Camuzat, Agnès, Cañada, Marta, Cantoni, Valentina, Caroppo, Paola, Cash, David, Castelo-Branco, Miguel, Colliot, Olivier, Cope, Thomas, Deramecourt, Vincent, de Arriba, María, Di Fede, Giuseppe, Díez, Alina, Duro, Diana, Fenoglio, Chiara, Ferrari, Camilla, Ferreira, Catarina B., Fox, Nick, Freedman, Morris, Fumagalli, Giorgio, Funkiewiez, Aurélie, Gabilondo, Alazne, Gasparotti, Roberto, Gauthier, Serge, Gazzina, Stefano, Giaccone, Giorgio, Gorostidi, Ana, Greaves, Caroline, Guerreiro, Rita, Heller, Carolin, Hoegen, Tobias, Indakoetxea, Begoña, Jelic, Vesna, Karnath, Hans-Otto, Keren, Ron, Kuchcinski, Gregory, Langheinrich, Tobias, Lebouvier, Thibaud, Leitão, Maria João, Lladó, Albert, Lombardi, Gemma, Loosli, Sandra, Maruta, Carolina, Mead, Simon, Meeter, Lieke, Miltenberger, Gabriel, van Minkelen, Rick, Mitchell, Sara, Moore, Katrina, Nacmias, Benedetta, Nelson, Annabel, Öijerstedt, Linn, Olives, Jaume, Ourselin, Sebastien, Padovani, Alessandro, Panman, Jessica, Papma, Janne M., Pijnenburg, Yolande, Polito, Cristina, Premi, Enrico, Prioni, Sara, Prix, Catharina, Rademakers, Rosa, Redaelli, Veronica, Rinaldi, Daisy, Rittman, Tim, Rogaeva, Ekaterina, Rollin, Adeline, Rosa-Neto, Pedro, Rossi, Giacomina, Rossor, Martin, Santiago, Beatriz, Saracino, Dario, Sayah, Sabrina, Scarpini, Elio, Schönecker, Sonja, Seelaar, Harro, Semler, Elisa, Shafei, Rachelle, Shoesmith, Christen, Swift, Imogen, Tábuas-Pereira, Miguel, Tainta, Mikel, Taipa, Ricardo, Tang-Wai, David, Thomas, David L., Thompson, Paul, Thonberg, Hakan, Timberlake, Carolyn, Tiraboschi, Pietro, Todd, Emily, van Damme, Philip, Vandenbulcke, Mathieu, Veldsman, Michele, Verdelho, Ana, Villanua, Jorge, Warren, Jason, Wilke, Carlo, Woollacott, Ione, Wlasich, Elisabeth, Zetterberg, Henrik, Zulaica, Miren, Neurology, Amsterdam Neuroscience - Neurodegeneration, University College of London [London] (UCL), London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM), Erasmus University Medical Center [Rotterdam] (Erasmus MC), Donostia International Physics Center - DIPC (SPAIN), Donostia International Physics Center (DIPC), University of the Basque Country/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU)-University of the Basque Country/Euskal Herriko Unibertsitatea (UPV/EHU), Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universitat de Barcelona (UB), Centre Hospitalier Université Laval [Quebec] (CHUL), CHU de Québec–Université Laval, Université Laval [Québec] (ULaval)-Université Laval [Québec] (ULaval), Karolinska Institutet [Stockholm], University of Toronto, University of Cambridge [UK] (CAM), University of Brescia, University of Western Ontario (UWO), Universitätsklinikum Tübingen - University Hospital of Tübingen, Eberhard Karls Universität Tübingen = Eberhard Karls University of Tuebingen, Fondazione IRCCS Ca' Granda - Ospedale Maggiore Policlinico, Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), Lusófona University [Lisbon], University of Oxford, University of Manchester [Manchester], McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de la Mémoire et de la Maladie d'Alzheimer [CHU Pitié-Salpétriêre] (IM2A), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service de Neurologie [CHU Pitié-Salpêtrière], IFR70-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Fondazione IRCCS Istituto Neurologico 'Carlo Besta', University of Coimbra [Portugal] (UC), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU), University of Ulm (UUlm), Università degli Studi di Firenze = University of Florence (UniFI), HAL-SU, Gestionnaire, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), University of Oxford [Oxford], Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de la Mémoire et de la Maladie d'Alzheimer [Paris] (IM2A), Sorbonne Université (SU), Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 (LilNCog (ex-JPARC)), Università degli Studi di Firenze = University of Florence [Firenze] (UNIFI), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Peakman, Georgia [0000-0002-3319-138X], Convery, Rhian S [0000-0002-9477-1812], Van Swieten, John C [0000-0001-6278-6844], Jiskoot, Lize C [0000-0002-1120-1858], Rowe, James B [0000-0001-7216-8679], Borroni, Barbara [0000-0001-9340-9814], Finger, Elizabeth [0000-0003-4461-7427], Galimberti, Daniela [0000-0002-9284-5953], Gerhard, Alex [0000-0002-8071-6062], Ducharme, Simon [0000-0002-7309-1113], Le Ber, Isabelle [0000-0002-2508-5181], Danek, Adrian [0000-0001-8857-5383], Otto, Markus [0000-0002-6647-5944], Sorbi, Sandro [0000-0002-0380-6670], Rohrer, Jonathan D [0000-0002-6155-8417], Apollo - University of Cambridge Repository, and Genetic FTD Initiative (GENFI) more...
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Oncology ,Medizin ,LANGUAGE ,Disease ,Genetic FTD Initiative (GENFI) ,Cohort Studies ,0302 clinical medicine ,diagnosis [Frontotemporal Dementia] ,ddc:150 ,C9orf72 ,CRITERIA ,030212 general & internal medicine ,frontotemporal dementia ,C9orf72 Protein ,Cross-Sectional Studies ,Disease Progression ,Frontotemporal Dementia ,Humans ,Mutation ,tau Proteins ,Mental Status and Dementia Tests ,VERSION ,11 Medical and Health Sciences ,Psychiatry ,UTILITY ,DDC 150 / Psychology ,biology ,FTD ,17 Psychology and Cognitive Sciences ,Psychiatry and Mental health ,Mutation (genetic algorithm) ,Cohort ,[SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,medicine.symptom ,FTLD ,Life Sciences & Biomedicine ,Alzheimer’s disease ,Frontotemporal dementia ,medicine.medical_specialty ,Clinical Dementia Rating ,Tau protein ,Clinical Neurology ,Alzheimerkrankheit ,[SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,DIAGNOSIS ,Asymptomatic ,VALIDATION ,03 medical and health sciences ,SDG 3 - Good Health and Well-being ,Internal medicine ,mental disorders ,medicine ,ddc:610 ,[SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC] ,Neurodegeneration ,Science & Technology ,Neurology & Neurosurgery ,[SDV.GEN.GPO]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Populations and Evolution [q-bio.PE] ,business.industry ,MUTATIONS ,medicine.disease ,[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,biology.protein ,[SDV.GEN.GPO] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Populations and Evolution [q-bio.PE] ,Surgery ,Neurology (clinical) ,Neurosciences & Neurology ,business ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
BackgroundTherapeutic trials are now underway in genetic forms of frontotemporal dementia (FTD) but clinical outcome measures are limited. The two most commonly used measures, the Clinical Dementia Rating (CDR)+National Alzheimer’s Disease Coordinating Center (NACC) Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) and the FTD Rating Scale (FRS), have yet to be compared in detail in the genetic forms of FTD.MethodsThe CDR+NACC FTLD and FRS were assessed cross-sectionally in 725 consecutively recruited participants from the Genetic FTD Initiative: 457 mutation carriers (77 microtubule-associated protein tau (MAPT), 187 GRN, 193 C9orf72) and 268 family members without mutations (non-carrier control group). 231 mutation carriers (51 MAPT, 92 GRN, 88 C9orf72) and 145 non-carriers had available longitudinal data at a follow-up time point.ResultsCross-sectionally, the mean FRS score was lower in all genetic groups compared with controls: GRN mutation carriers mean 83.4 (SD 27.0), MAPT mutation carriers 78.2 (28.8), C9orf72 mutation carriers 71.0 (34.0), controls 96.2 (7.7), p, publishedVersion more...
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- 2022
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18. Quantitative analysis of regional distribution of tau pathology with 11C-PBB3-PET in a clinical setting
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Yousefzadeh-Nowshahr, Elham, Winter, Gordon, Strobel, Joachim, Kletting, Peter, Riepe, Matthias W, Higuchi, Makoto, Glatting, Gerhard, Ludolph, Albert, Beer, Ambros J, Initiative, Alzheimer’s Disease Neuroimaging, Bohn, Peter, Kneer, Katharina, von Arnim, Christine A F, Otto, Markus, Solbach, Christoph, Anderl-Straub, Sarah, Polivka, Dörte, and Fissler, Patrick more...
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metabolism [Benzothiazoles] ,Alzheimerkrankheit ,metabolism [Amyloid beta-Peptides] ,610 Medicine & health ,Neuroimaging ,Carbon-11 ,tau Proteins ,Magnetic resonance imaging ,Alzheimer Disease ,mental disorders ,metabolism [Carbon Radioisotopes] ,Humans ,ddc:610 ,Benzothiazoles ,Carbon Radioisotopes ,Multidisciplinary ,Amyloid beta-Peptides ,Gyrus cinguli ,methods [Positron-Emission Tomography] ,Positronen-Emissions-Tomografie ,Kernspintomografie ,Brain ,Cingulate cortex ,Biomarker ,benzothiazole ,Alzheimer's disease ,metabolism [tau Proteins] ,Cerebrospinal fluid ,metabolism [Brain] ,Positron-Emission Tomography ,Alzheimer disease ,Positron-emission tomography ,DDC 610 / Medicine & health ,metabolism [Alzheimer Disease] ,Biomarkers ,Temporal lobe ,Temporallappen ,metabolism [Biomarkers] - Abstract
Purpose The recent developments of tau-positron emission tomography (tau-PET) enable in vivo assessment of neuropathological tau aggregates. Among the tau-specific tracers, the application of 11C-pyridinyl-butadienyl-benzothiazole 3 (11C-PBB3) in PET shows high sensitivity to Alzheimer disease (AD)-related tau deposition. The current study investigates the regional tau load in patients within the AD continuum, biomarker-negative individuals (BN) and patients with suspected non-AD pathophysiology (SNAP) using 11C-PBB3-PET. Materials and methods A total of 23 memory clinic outpatients with recent decline of episodic memory were examined using 11C-PBB3-PET. Pittsburg compound B (11C-PIB) PET was available for 17, 18F-flurodeoxyglucose (18F-FDG) PET for 16, and cerebrospinal fluid (CSF) protein levels for 11 patients. CSF biomarkers were considered abnormal based on Aβ42 (< 600 ng/L) and t-tau (> 450 ng/L). The PET biomarkers were classified as positive or negative using statistical parametric mapping (SPM) analysis and visual assessment. Using the amyloid/tau/neurodegeneration (A/T/N) scheme, patients were grouped as within the AD continuum, SNAP, and BN based on amyloid and neurodegeneration status. The 11C-PBB3 load detected by PET was compared among the groups using both atlas-based and voxel-wise analyses. Results Seven patients were identified as within the AD continuum, 10 SNAP and 6 BN. In voxel-wise analysis, significantly higher 11C-PBB3 binding was observed in the AD continuum group compared to the BN patients in the cingulate gyrus, tempo-parieto-occipital junction and frontal lobe. Compared to the SNAP group, patients within the AD continuum had a considerably increased 11C-PBB3 uptake in the posterior cingulate cortex. There was no significant difference between SNAP and BN groups. The atlas-based analysis supported the outcome of the voxel-wise quantification analysis. Conclusion Our results suggest that 11C-PBB3-PET can effectively analyze regional tau load and has the potential to differentiate patients in the AD continuum group from the BN and SNAP group., publishedVersion more...
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- 2022
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19. The role of neuroinflammation in the development and progression of Alzheimer´s disease
- Author
-
Hartmann, Tim
- Subjects
Mikroglia ,611 Menschliche Anatomie, Zytologie, Histologie ,Alzheimerkrankheit ,Neurodegeneration ,ddc:611 - Abstract
Die vorliegende Studie bringt neue Erkenntnisse bezüglich der Rolle und Ver-teilung der Mikroglia und der eingewanderten Monozyten im Verlauf der Alz-heimer Erkrankung in postmortem Gehirnen. Im Gegensatz zu Studien an Tiermodellen konnten wir in unserer Kohorte eine nur sehr geringe Beteili-gung myeloischer Monozyten an der AD Pathologie beobachten, so dass man annehmen kann, dass bei Menschen die Immunantwort des Gehirns haupt-sächlich von den hirneigenen Mikrogliazellen getragen wird. Dies wurde an humanem postmortem Hirngewebe bis zu diesem Zeitpunkt noch nicht unter-sucht. Zudem konnte gezeigt werden, dass die vulnerablen, früh von Tangles und Plaques betroffenen Hirnregionen auch eine frühe Mikrogliareaktion aufwei-sen und insbesondere von proinflammatorischen Zellen besiedelt werden und dass die Reaktion in manchen Regionen im Verlauf zunimmt, während in an-deren eine Abflachung oder sogar Abnahme beobachtet wird., The present study provides new insights into the role and distribution of microglia and migrated monocytes in the progression of AD in postmortem brains. In contrast to studies using animal models, we observed very little involvement of myeloid monocytes in AD pathology in our cohort, suggesting that in humans the immune response of the brain is mainly carried by the brain's own microglial cells. This has not yet been investigated in human postmortem brain tissue. In addition, it could be shown that the vulnerable brain regions affected early by tangles and plaques also exhibit an early microglial response and are colonized in particular by proinflammatory cells and that the response in some regions increases during the course, while in others a flattening or even decrease is observed. more...
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- 2022
20. Reproducibility and stimulation conditions of the somatosensory evoked potentials of the N. vagus (VSEP)
- Author
-
Haberstroh, Henrike
- Subjects
Somatosensorisch evoziertes Potenzial ,Vagus ,Reproduzierbarkeit ,Alzheimerkrankheit ,ddc:610 ,610 Medizin und Gesundheit ,Testgütekriterium - Abstract
Die alternde Bevölkerung und die konsekutiv steigende Anzahl der Demenzerkrankungen stellen die Gesellschaft vor große Herausforderungen. Ein Problem hierbei sind die fehlenden Früherkennungsmethoden für Alzheimer Demenz. Eine vielversprechende Untersuchung könnten die somatosensibel-evozierten Potentiale des N. vagus (VSEP) darstellen, die bereits durch Fallgatter et al. in der Vergangenheit beschrieben wurden. Die vorliegende Studie soll nun überprüfen, ob es sich hierbei um eine reproduzierbare Untersuchung handelt, denn die Reliabilität ist eins der obligaten Testgütekriterien für die Eignung als Früherkennungsmethode. Hierfür wurden 30 gesunde Probanden zweimalig untersucht, wobei die Reproduzierbarkeit der nicht invasiven VSEP sowie die gute Verträglichkeit nachgewiesen werden konnten. Weiterhin gab es mehrere explorative Forschungsfragen zu den Stimulationsbedingungen der Messung sowie zum tatsächlichen Entstehungsort der Potentiale. Inwieweit es sich tatsächlich um evozierte Potentiale handelt, wird derzeit kontrovers diskutiert und kann auf Basis der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht beantwortet werden. Ob und welche Früherkennungsmethoden sich für die Alzheimer Demenz etablieren, wird man ohnehin erst abschätzen können, wenn Medikamente verfügbar sind, die den Krankheitsprogress nachweislich beeinflussen., The aging population and hence the rising prevalence of dementia, especially Alzheimer’s disease, are very challenging for the society and the social system. A major problem is the lack of screening methods for the early detection of the illness. One promising method seem to be the somatosensory evoked potentials of the N. vagus (VSEP), which have been investigated by Fallgatter et al. in the past. This study is aiming to examine whether the VSEP are reproducible, because reliability is absolutely required as a quality criteria to use the method for early detection. Therefore 30 healthy subjects were examined twice and the results showed that the VSEP are reproducible and well-tolerated because of their non-invasivity. Furthermore there have been several explorative research questions regarding the stimulation conditions and the origin of the potentials. Whether the VSEP really are of neural origin and can be called somatosensory evoked potentials is controversially debated and the results of this study cannot resolve the pending issues. If there will ever be an early detection method for Alzheimer disease, whichever that may be, can only be assessed when there is medication available which can really slow down the progress of dementia. more...
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21. Project DECIDE, part 1: increasing the amount of valid advance directives in people with Alzheimer’s disease by offering advance care planning - a prospective double-arm intervention study
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Baisch, Stefanie, Abele, Christina, Theile-Schürholz, Anna, Müller, Tanja, Florack, Janina, Garmann, Daniel, Karneboge, Jonas, Lindl, Gregor, Pfeiffer, Nathalie, Poth, Aoife, and Haberstroh, Julia
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Entscheidungsunterstützung ,Versorgungsplanung ,Memory clinic ,Alzheimerkrankheit ,Advance directive ,Demenz ,Einwilligungsfähigkeit ,610 Medizin, Gesundheit ,Dementia ,Patient empowerment ,Patientenverfügung ,Alzheimer’s disease ,Autonomy ,Advance care planning ,Supported decision making - Abstract
Background Everybody has the right to decide whether to receive specific medical treatment or not and to provide their free, prior and informed consent to do so. As dementia progresses, people with Alzheimer’s dementia (PwAD) can lose their capacity to provide informed consent to complex medical treatment. When the capacity to consent is lost, the autonomy of the affected person can only be guaranteed when an interpretable and valid advance directive exists. Advance directives are not yet common in Germany, and their validity is often questionable. Once the dementia diagnosis has been made, it is assumed to be too late to write an advance directive. One approach used to support the completion of advance directives is ‘Respecting Choices’®—an internationally recognised, evidence-based model of Advance Care Planning (ACP), which, until now, has not been evaluated for the target group of PwAD. This study’s aims include (a) to investigate the proportion of valid advance directives in a memory clinic population of persons with suspected AD, (b) to determine the predictors of valid advance directives, and (c) to examine whether the offer of ACP can increase the proportion of valid advance directives in PwAD. Method We intend to recruit at least N = 250 participants from two memory clinics in 50 consecutive weeks. Of these, the first 25 weeks constitute the baseline phase (no offer of ACP), the following 25 weeks constitute the intervention phase (offer of ACP). The existence and validity of an advance directive will be assessed twice (before and after the memory clinic appointment). Moreover, potential predictors of valid advance directives are assessed. Discussion The results of this study will enhance the development of consent procedures for advance directives of PwAD based on the ACP/Respecting Choices (R) approach. Therefore, this project contributes towards increasing the autonomy and inclusion of PwAD and the widespread acceptance of valid advance directives in PwAD. more...
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22. The MID1 protein
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Annika Heinz, Judith Schilling, Willeke van Roon-Mom, and Sybille Krauß
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CAG repeat ,congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities ,Translation ,mRNA translation ,RNA-protein interaction ,Messenger-RNS ,MID1 ,Alzheimerkrankheit ,Huntington-Chorea ,Huntington's disease ,QH426-470 ,Alzheimer's disease ,nervous system diseases ,RNA-targeting drug ,nervous system ,ddc:570 ,Perspective ,mental disorders ,Genetics ,Molecular Medicine ,Alzheimer’s disease ,Genetics (clinical) ,Huntington’s disease ,570 Biowissenschaften ,Biologie - Abstract
Huntington’s disease (HD) is caused by an expansion mutation of a CAG repeat in exon 1 of the huntingtin (HTT) gene, that encodes an expanded polyglutamine tract in the HTT protein. HD is characterized by progressive psychiatric and cognitive symptoms associated with a progressive movement disorder. HTT is ubiquitously expressed, but the pathological changes caused by the mutation are most prominent in the central nervous system. Since the mutation was discovered, research has mainly focused on the mutant HTT protein. But what if the polyglutamine protein is not the only cause of the neurotoxicity? Recent studies show that the mutant RNA transcript is also involved in cellular dysfunction. Here we discuss the abnormal interaction of the mutant HTT transcript with a protein complex containing the MID1 protein. MID1 aberrantly binds to CAG repeats and this binding increases with CAG repeat length. Since MID1 is a translation regulator, association of the MID1 complex stimulates translation of mutant HTT mRNA, resulting in an overproduction of polyglutamine protein. Thus, blocking the interaction between MID1 and mutant HTT mRNA is a promising therapeutic approach. Additionally, we show that MID1 expression in the brain of both HD patients and HD mice is aberrantly increased. This finding further supports the concept of blocking the interaction between MID1 and mutant HTT mRNA to counteract mutant HTT translation as a valuable therapeutic strategy. In line, recent studies in which either compounds affecting the assembly of the MID1 complex or molecules targeting HTT RNA, show promising results. more...
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23. Cerebrospinal fluid ubiquitin as a biomarker in neurological diseases
- Author
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Abu Rumeileh, Samir, Otto, Markus, and Schönfeldt-Lecuona, Carlos
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Prion diseases ,Creutzfeldt-Jakob syndrome ,Ubiquitin ,Alzheimerkrankheit ,Biomarker ,nervous system diseases ,mental disorders ,Prionkrankheit ,Liquor cerebrospinalis ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,DDC 610 / Medicine & health ,Jakob-Creutzfeldt-Syndrom ,Frontotemporal dementia ,Biomarkers ,Frontotemporale Demenz - Abstract
Alterations in proteostasis and ubiquitin-proteasome system have been involved in several neurological diseases, including neurodegenerative dementias (NDs) such as prion disease, Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal dementia (FTD). Accordingly, several studies reported increased levels of cerebrospinal fluid (CSF) free monoubiquitin in patients with AD and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). However, to date, no study investigated the biomarker profile and its association with the neuropathological correlates across the heterogeneous spectrum of prion disease subtypes. We analysed CSF free monoubiquitin in controls (n = 28) and in subjects with prion disease (n = 84), AD (n = 38), and FTD (n = 30) using a liquid chromatography−multiple reaction monitoring mass spectrometry. AD core biomarkers were also measured in the diagnostic groups. Moreover, we assessed by immunohistochemistry (IHC) the relative extent of brain ubiquitin deposits in sporadic (s)CJD subtypes. In prion disease and, to a lesser extent, in AD subjects CSF free monoubiquitin was significantly increased, whereas the biomarker values did not differ between FTD cases and controls. Regarding diagnostic accuracy, the biomarker yielded a good to optimal performance in the discrimination between prion disease and other groups and between AD and FTD. Among sCJD most prevalent molecular subtypes, we found significantly higher CSF ubiquitin values and more numerous brain ubiquitin deposits at IHC in sCJD with valine homozygosity and scrapie prion protein type 2 (VV2) than in the typical and most common sCJD subtype with methionine homozygosity (valine) and scrapie prion protein type 1 [MM(V)1]. Furthermore, CSF ubiquitin strongly correlated with total tau in NDs and showed an association with disease stage but not with survival in prion disease. CSF free monoubiquitin is differentially increased in prion disease subtypes and AD, reflecting several events associated with neurodegeneration, such as alterations in proteostasis, neuronal damage and neuroinflammation. more...
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- 2021
24. Einfluss des engulfment adapter PTB domain containing 1 (GULP1) auf die Morphologie primärer hippocampaler Neurone
- Author
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Vuckovic, Sophia Marie, Arnim, Christine von, and Bockmann, Jürgen
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Lentivirus ,Alzheimerkrankheit ,GULP1 ,Amyloid beta-protein precursor ,tau proteins ,Immuncytochemie ,ddc:610 ,Tau ,Alzheimer disease ,Amyloid-Precursor-Protein ,APP ,DDC 610 / Medicine & health ,Morphologie ,Lentiviren ,Nervenzelle - Abstract
Sowohl das Amyloid-Vorläuferprotein APP als auch Tau gelten als Schlüsselproteine im Pathomechanismus von Morbus Alzheimer. Jedoch bleibt weiterhin ungeklärt, wie diese Schlüsselproteine miteinander in Verbindung stehen. Als potenziellen Linker von APP und Tau untersuchte unsere Laborgruppe das engulfment adapter phosphotyrosine-binding (PTB) domain containing 1 (GULP1). Zur Ergründung bisher kaum beschriebener neuronaler Funktionen, sollte in dieser Arbeit GULP1 in primären hippocampalen Neuronen analysiert werden. Mit Hilfe von lentiviraler Transduktion wurden GULP1 überexprimierende Neurone mit Kontrollneuronen verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass GULP1 Überexpression sowohl zu signifikant reduzierten sezernierten sAPP-, als auch zu tendenziell reduzierten Phospho-/Gesamt-Tau-Leveln führt. Da sAPP neurotrophische Eigenschaften besitzt und Tau wichtige Stabilitätsfunktionen im Zytoskelett ausübt, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob die Neuronenmorphologie durch GULP1 Überexpression beeinflusst wird. Immunzytochemische Färbungen konnten diese Arbeitshypothese bestätigen. So präsentierten GULP1 überexprimierende Neurone eine Reduktion der Neuritenanzahl, der Länge des primären Axons, der Neuritenverästelung und der Synapsenanzahl. Schlussfolgernd weisen diese Ergebnisse auf bisher wenig bekannte neuronale Funktionen von GULP1 hin. Auch eröffnen sich neue Forschungsaspekte bezüglich eines potenziellen Einflusses von GULP1 auf die Alzheimer Schlüsselproteine APP und Tau. more...
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- 2021
25. CK1δ-derived peptides as novel tools inhibiting the interactions between CK1δ and APP695 to modulate the pathogenic metabolism of APP
- Author
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Roth, Aileen, Gärtner, Fabian, Mayer, Katja, Beyrle, Julian, König, Irina, Knippschild, Uwe, and Bischof, Joachim
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Amyloid ,Cell Survival ,QH301-705.5 ,CK1 ,Casein kinase 1 ,Alzheimerkrankheit ,Plaque, Amyloid ,amyloid precursor protein ,Proteinkinase CK1 ,amyloid-β ,casein kinase 1 ,%22">Amyloid ,Article ,Amyloid beta-Protein Precursor ,DDC 570 / Life sciences ,Peptides ,Therapeutic use ,ddc:570 ,Therapeutic peptide ,Humans ,Amyloid-β ,ddc:610 ,Phosphorylation ,Biology (General) ,QD1-999 ,Aβ ,Neurons ,Cell Death ,AD ,Molecular Docking Simulation ,Chemistry ,Casein Kinase Idelta ,protein-peptide-interaction ,Protein-peptide-interaction ,therapeutic peptide ,Protein interaction mapping ,Alzheimer disease ,Amyloid-Precursor-Protein ,APP ,DDC 610 / Medicine & health ,Alzheimer’s disease ,Casein kinase I ,Protein Binding - Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the major cause of dementia, and affected individuals suffer from severe cognitive, mental, and functional impairment. Histologically, AD brains are basically characterized by the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. Previous reports demonstrated that protein kinase CK1δ influences the metabolism of amyloid precursor protein (APP) by inducing the generation of amyloid-β (Aβ), finally contributing to the formation of amyloid plaques and neuronal cell death. We therefore considered CK1δ as a promising therapeutic target and suggested an innovative strategy for the treatment of AD based on peptide therapeutics specifically modulating the interaction between CK1δ and APP. Initially, CK1δ-derived peptides manipulating the interactions between CK1δ and APP695 were identified by interaction and phosphorylation analysis in vitro. Selected peptides subsequently proved their potential to penetrate cells without inducing cytotoxic effects. Finally, for at least two of the tested CK1δ-derived peptides, a reduction in Aβ levels and amyloid plaque formation could be successfully demonstrated in a complex cell culture model for AD. Consequently, the presented results provide new insights into the interactions of CK1δ and APP695 while also serving as a promising starting point for further development of novel and highly innovative pharmacological tools for the treatment of AD., publishedVersion more...
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- 2021
26. NADH fluorescence lifetime imaging microscopy reveals selective mitochondrial dysfunction in neurons overexpressing alzheimer’s disease–related proteins
- Author
-
Niederschweiberer, Moritz A., Schaefer, Patrick M., Singh, Larry N., Lausser, Ludwig, Bhosale, Devyani, Hesse, Raphael, Calzia, Enrico, Kestler, Hans A., Rueck, Angelika, Wallace, Douglas C., von Einem, Bjoern, and von Arnim, Christine A. F. more...
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NAD (Coenzyme) ,Mitochondrium ,Redox imaging ,Alzheimerkrankheit ,Energy metabolism ,Biochemistry, Genetics and Molecular Biology (miscellaneous) ,Biochemistry ,Mitochondria ,Amyloid (beta) ,ddc:570 ,Energiestoffwechsel ,NADH ,ddc:610 ,Amyloid beta-protein ,Molecular Biology ,Alzheimer’s disease - Published
- 2021
27. Cerebrospinal Fluid and Blood Neurofilament Light Chain Protein in Prion Disease and Other Rapidly Progressive Dementias: Current State of the Art
- Author
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Samir Abu-Rumeileh, Piero Parchi, Abu-Rumeileh S., and Parchi P.
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Prion diseases ,biofluid biomarker ,Creutzfeldt-Jakob syndrome ,Mini Review ,encephalitis ,prion disease ,Alzheimerkrankheit ,Disease ,Bioinformatics ,frontotemporal dementia ,PRNP ,lcsh:RC321-571 ,encephaliti ,biofluid biomarkers ,Prionkrankheit ,Medicine ,ddc:610 ,Cognitive decline ,Stroke ,Jakob-Creutzfeldt-Syndrom ,lcsh:Neurosciences. Biological psychiatry. Neuropsychiatry ,Autoimmune encephalitis ,business.industry ,General Neuroscience ,Neurodegeneration ,autoimmune ,Biomarker ,medicine.disease ,Creutzfeldt-Jakob disease ,neurofilament light chain ,Encephalitis ,Differential diagnosis ,Alzheimer disease ,business ,DDC 610 / Medicine & health ,Alzheimer’s disease ,Frontotemporal dementia ,Biomarkers ,Neuroscience - Abstract
Rapidly progressive dementia (RPD) is an umbrella term referring to several conditions causing a rapid neurological deterioration associated with cognitive decline and short disease duration. They comprise Creutzfeldt–Jakob disease (CJD), the archetypal RPD, rapidly progressive variants of the most common neurodegenerative dementias (NDs), and potentially treatable conditions such as infectious or autoimmune encephalitis and cerebrovascular disease. Given the significant clinical and, sometimes, neuroradiological overlap between these different disorders, biofluid markers also contribute significantly to the differential diagnosis. Among them, the neurofilament light chain protein (NfL) has attracted growing attention in recent years as a biofluid marker of neurodegeneration due to its sensitivity to axonal damage and the reliability of its measurement in both cerebrospinal fluid (CSF) and blood. Here, we summarize current knowledge regarding biological and clinical implications of NfL evaluation in biofluids across RPDs, emphasizing CJD, and other prion diseases. In the latter, NfL demonstrated a good diagnostic and prognostic accuracy and a potential value as a marker of proximity to clinical onset in pre-symptomatic PRNP mutation carriers. Similarly, in Alzheimer’s disease and other NDs, higher NfL concentrations seem to predict a faster disease progression. While increasing evidence indicates a potential clinical value of NfL in monitoring cerebrovascular disease, the association between NfL and prediction of outcome and/or disease activity in autoimmune encephalitis and infectious diseases has only been investigated in few cohorts and deserves confirmatory studies. In the era of precision medicine and evolving therapeutic options, CSF and blood NfL might aid the diagnostic and prognostic assessment of RPDs and the stratification and management of patients according to disease progression in clinical trials., publishedVersion more...
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- 2021
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28. Ethical Implications of Alzheimer’s Disease Prediction in Asymptomatic Individuals Through Artificial Intelligence
- Author
-
Ursin, Frank, Timmermann, Cristian, and Steger, Florian
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Artificial intelligence ,pre-symptomatic ,lcsh:R5-920 ,informed consent ,education ,Alzheimerkrankheit ,K��nstliche Intelligenz ,Mass screening ,Biomarker ,Article ,justice ,explicability ,machine learning ,population screening ,Künstliche Intelligenz ,preclinical ,Informed consent ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,autonomy ,lcsh:Medicine (General) ,DDC 610 / Medicine & health ,Biomarkers - Abstract
Biomarker-based predictive tests for subjectively asymptomatic Alzheimer’s disease (AD) are utilized in research today. Novel applications of artificial intelligence (AI) promise to predict the onset of AD several years in advance without determining biomarker thresholds. Until now, little attention has been paid to the new ethical challenges that AI brings to the early diagnosis in asymptomatic individuals, beyond contributing to research purposes, when we still lack adequate treatment. The aim of this paper is to explore the ethical arguments put forward for AI aided AD prediction in subjectively asymptomatic individuals and their ethical implications. The ethical assessment is based on a systematic literature search. Thematic analysis was conducted inductively of 18 included publications. The ethical framework includes the principles of autonomy, beneficence, non-maleficence, and justice. Reasons for offering predictive tests to asymptomatic individuals are the right to know, a positive balance of the risk-benefit assessment, and the opportunity for future planning. Reasons against are the lack of disease modifying treatment, the accuracy and explicability of AI aided prediction, the right not to know, and threats to social rights. We conclude that there are serious ethical concerns in offering early diagnosis to asymptomatic individuals and the issues raised by the application of AI add to the already known issues. Nevertheless, pre-symptomatic testing should only be offered on request to avoid inflicted harm. We recommend developing training for physicians in communicating AI aided prediction. more...
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- 2021
29. Das Potential von CHIT1 und YKL-40 sowie deren Kombinationen mit klassischen Alzheimer-Biomarkern zur Prädiktion einer Konversion von milder kognitiver Beeinträchtigung zur Alzheimer-Demenz
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Wessinger, Katja, Arnim, Christine von, and Denkinger, Michael
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YKL-40 ,Cognitive dysfunction ,Enzyme-linked immunosorbent assay ,Leichte kognitive Beeinträchtigung ,Chitinases ,Kreuzvalidierung ,Chitinase ,Alzheimerkrankheit ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,DDC 610 / Medicine & health ,Maschinelles Lernen - Abstract
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Untersuchung der innovativen Biomarker Chitotriosidase 1 (CHIT1) und YKL-40 bei Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zur Früherkennung von Morbus Alzheimer. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine unheilbare neurodegenerative Krankheit. MCI beschreibt das früheste symptomatische Stadium, in dem eine Demenz erkannt werden kann. In der AD-Diagnostik kommen bisweilen β-amyloid (Aβ) und Tau als gut etablierte Biomarker zum Einsatz. Nach aktuellen Erkenntnissen spielt das Immunsystem eine entscheidende Rolle bei der Krankheitsentwicklung und nimmt Einfluss auf das Fortschreiten der Erkrankung. Dadurch eröffnet die Erforschung von Produkten der Entzündungsreaktion in der AD neue Ansätze für potentielle prognostische Biomarker. CHIT1 ist ein chitinolytisches Enzym, das von chronisch aktivierten Makrophagen und Mikroglia freigesetzt wird. YKL-40 ist ein chitin- bindendes Protein, welchem die Chitinase-Aktivität fehlt. Im Gehirn wird es vor allem von Astrozyten freigesetzt. Ziel dieser Arbeit war es, die Entzündungsmarker CHIT1 und YKL-40 auf ihr Potential zur Vorhersage einer Konversion von MCI zu AD hin zu überprüfen. Dazu wurden Liquor (CSF)- und Serum-Proben von n=55 MCI-Patienten getestet, von denen n=26 von CDR (Clinical Dementia Rating) 0,5 zu 1 fortschritten, Converter (C) genannt. N=29 blieben stabil bei CDR 0,5 über einen Median von 48 Monaten, Non-Converter (NC) genannt. Mittels fluorimetrisch gemessener Substratumsetzung wurden die CHIT1-Level bestimmt. YKL-40-Level wurden mittels Sandwich-ELISA bestimmt. Keiner der beiden Marker zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen C und NC, weder in CSF noch in Serum. Nach einer Biomarker-basierten Gruppen-Stratifikation nach Aβ und Tau anstelle der CDR-Einteilung jedoch zeigte sich CHIT1 im Serum (p=0.0295, Mann-Whitney- U-Test) signifikant erniedrigt und YKL-40 im CSF (p=0.0295, Mann-Whitney-U-Test) signifikant erhöht. Um das prädiktive Potential zu überprüfen, wurden extensive Analysen mittels Maschinellen Lernens mit Random Forest Klassifikatoren durchgeführt. Die multivariate Kombination der CSF-Marker Aβ, Tau, CHIT1 und YKL-40 übertraf dabei die individuellen Biomarker Aβ (Genauigkeit 65,1%) und Tau (Genauigkeit 55,3%) mit einer Genauigkeit von 71,6%. Zusammenfassend dienen CHIT1 und YKL-40 für sich allein genommen nicht zur Prädiktion einer Konversion von MCI zu AD. Jedoch verbessern die innovativen Biomarker in Kombination die Vorhersageleistung der klassischen Marker Aβ und Tau und bergen ein Potential in sich, welches sich lohnt, in Folge-Studien erforscht zu werden. more...
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- 2021
30. Predicting disease progression in behavioral variant frontotemporal dementia
- Author
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Anderl-Straub, Sarah, Lausser, Ludwig, Schneider, Anja, Semler, Elisa, Synofzik, Matthis, Danek, Adrian, Prudlo, Johannes, Kassubek, Jan, Landwehrmeyer, Bernhard, Lauer, Martin, Volk, Alexander E, Wiltfang, Jens, Lombardi, Jolina, Diehl-Schmid, Janine, Ludolph, Albert, Schroeter, Matthias L, Kestler, Hans A, Otto, Markus, consortium, FTLD, Uttner, Ingo, Fassbender, Klaus, Fließbach, Klaus, Huppertz, Hans-Jürgen, Jahn, Holger, Kornhuber, Johannes, Obrig, Hellmuth, and FTLD Consortium more...
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Alzheimerkrankheit ,brain volume ,behavioral variant frontotemporal dementia ,frontotemporal dementia ,disease progression ,ddc:150 ,Behavioral variant frontotemporal dementia ,Classification models ,classification models ,ddc:610 ,RC346-429 ,Diagnostic Assessment & Prognosis ,Frontotemporale Demenz ,Disease progression ,Brain volume ,DDC 150 / Psychology ,RC952-954.6 ,Prognosis ,Psychiatry and Mental health ,Geriatrics ,Neurology. Diseases of the nervous system ,Neurology (clinical) ,prognosis ,Frontotemporal dementia ,Research Article - Abstract
Introduction: The behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD) is a rare neurodegenerative disease. Reliable predictors of disease progression have not been sufficiently identified. We investigated multivariate magnetic resonance imaging (MRI) biomarker profiles for their predictive value of individual decline.Methods: One hundred five bvFTD patients were recruited from the German frontotemporal lobar degeneration (FTLD) consortium study. After defining two groups ("fast progressors" vs. "slow progressors"), we investigated the predictive value of MR brain volumes for disease progression rates performing exhaustive screenings with multivariate classification models.Results: We identified areas that predict disease progression rate within 1 year. Prediction measures revealed an overall accuracy of 80% across our 50 top classification models. Especially the pallidum, middle temporal gyrus, inferior frontal gyrus, cingulate gyrus, middle orbitofrontal gyrus, and insula occurred in these models.Discussion: Based on the revealed marker combinations an individual prognosis seems to be feasible. This might be used in clinical studies on an individualized progression model. more...
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- 2021
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31. Pathological relevance of phosphorylation in the loop region of Presenilin 1 in Alzheimer’s disease
- Author
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Horlacher, Jana, Von Arnim, Christine, and Bens, Susanne
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Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer ,Phosphorylierung ,Alzheimerkrankheit ,Spectral FRET ,Spectrometry, Fluorescence ,Neurology ,mental disorders ,Presenilin-1 ,ddc:610 ,Phosphorylation ,Alzheimer disease ,Alzheimer’s disease ,DDC 610 / Medicine & health - Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is a severe neurodegenerative disease. Presenilin 1 (PS1) is the catalytic core of gamma-secretase, an enzyme complex involved in the production of Amyloid beta peptide (Aβ), which has been proposed to play an essential role in AD. It has been shown that PS1 conformational change leads to an increase of Aβ42/40 ratio, a pathological hallmark of AD. In animal studies, there have been six phosphorylation sites identified necessary for this conformational change, five of them located in the loop region of PS1. The aim of the study was to investigate the importance and pathological relevance of PS1 phosphorylation in human sporadic AD (sAD) brain by using Western Blotting, as well as developing a new Förster resonance energy transfer (FRET) reporter probe to monitor the loop region in response to phosphorylation more closely by using a spectral FRET assay. The results of the study showed a significant increase of phosphorylation levels of PS1 S310 in sAD brains compared to control brains. This contributes to a hypothesized mechanism in which Calcium influx into neurons leads to phosphorylation of PS1, resulting in a pathological conformational change. This eventually leads to a higher Aβ42/40 ratio. Furthermore, correlation analysis of different variables identified brain weight as one factor that significantly correlated with the wide distribution of phosphorylation levels of PS1 S310 in sAD. However, results should be interpreted with caution since it was an observational study. Further research is needed to confirm results. Validating and employing the new FRET reporter probe showed that the two inserted fluorophores changed its proximity in response to phosphorylation enhancing treatment, and simultaneous phosphorylation of five serine residues within the loop region seemed to be necessary. This could reflect a conformational change of the loop region of PS1. Thus, it could serve as a useful probe to monitor phosphorylation and conformational response in the PS1 loop region. However, the construct is a very artificial one unlikely reflecting the entire conditions in vivo and further experiments are needed to validate the construct. Taken together, we could identify a phosphorylation site of PS1 that is significantly increased in human sAD brain compared with controls. Together with previous studies, this suggests that phosphorylation of the loop region seems to be involved in the pathology of human sAD. In this regard, our newly developed FRET biosensor, specifically focusing on the loop region of PS1, could serve as a reporter probe for the conformational change of this region in response to phosphorylation. A new FRET reporter that is also small enough to generate a cell line stably expressing it could pave the way to identify potential PS1 modulators that may have therapeutic implications. more...
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- 2021
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32. IKK2/NF-κB activation in astrocytes reduces amyloid β deposition : a process associated with specific microglia polarization
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Yang, Shu, Magnutzki, Alexander, Alami, Najwa Ouali, Lattke, Michael, Hein, Tabea Melissa, Scheller, Judith Stefanie, Kröger, Carsten, Oswald, Franz, Yilmazer-Hanke, Deniz, Wirth, Thomas, Baumann, Bernd, and Kaltschmidt, Barbara more...
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Hippocampus ,Plaque, Amyloid ,IκB kinase ,Microgliosis ,NF-κB ,neuroinflammation ,chemistry.chemical_compound ,microgliosis ,Gliosis ,Biology (General) ,Cells, Cultured ,Aβ ,Microglia ,Chemistry ,NF-kappa B ,Cell Polarity ,Astrozyt ,General Medicine ,Astrogliosis ,Cell biology ,I-kappa B Kinase ,medicine.anatomical_structure ,Phenotype ,Cerebral cortex ,Nuklearfaktor Kappa B ,astrogliosis ,Alzheimer’s disease ,Signal Transduction ,QH301-705.5 ,Alzheimerkrankheit ,Mice, Transgenic ,Models, Biological ,Article ,Phagocytosis ,Alzheimer Disease ,medicine ,Animals ,ddc:610 ,Neuroinflammation ,Inflammation ,Amyloid beta-Peptides ,IKK ,medicine.disease ,microglia polarization ,Disease Models, Animal ,Gene Expression Regulation ,Astrocytes ,Proteolysis ,plaque clearance ,DDC 610 / Medicine & health - Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease that is accompanied by pronounced neuroinflammatory responses mainly characterized by marked microgliosis and astrogliosis. However, it remains open as to how different aspects of astrocytic and microglial activation affect disease progression. Previously, we found that microglia expansion in the spinal cord, initiated by IKK2/NF-κB activation in astrocytes, exhibits stage-dependent beneficial effects on the progression of amyotrophic lateral sclerosis. Here, we investigated the impact of NF-κB-initiated neuroinflammation on AD pathogenesis using the APP23 mouse model of AD in combination with conditional activation of IKK2/NF-κB signaling in astrocytes. We show that NF-κB activation in astrocytes triggers a distinct neuroinflammatory response characterized by striking astrogliosis as well as prominent microglial reactivity. Immunohistochemistry and Congo red staining revealed an overall reduction in the size and number of amyloid plaques in the cerebral cortex and hippocampus. Interestingly, isolated primary astrocytes and microglia cells exhibit specific marker gene profiles which, in the case of microglia, point to an enhanced plaque clearance capacity. In contrast, direct IKK2/NF-κB activation in microglia results in a pro-inflammatory polarization program. Our findings suggest that IKK2/NF-κB signaling in astrocytes may activate paracrine mechanisms acting on microglia function but also on APP processing in neurons., publishedVersion more...
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- 2021
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33. IT-basierte Lösung, die darauf abzielt, die Prävalenz der Alzheimer-Krankheit und veränderbarer Risikofaktoren durch langfristige Verhaltensänderungen zu verringern
- Author
-
Uhl, Theresa
- Subjects
Alzheimer-Risikofaktoren ,wearables for the detection of Alzheimer's disease ,Patient ,präventive Technologien für Alzheimer ,Informations- und Kommunikationstechnologien für Alzheimer ,Alzheimerkrankheit ,user requirements for mobile health applications ,Wearables zur Erkennung von Alzheimer ,Benutzeranforderungen für mobile Gesundheitsanwendungen ,preventive technologies for Alzheimer's ,information and communication technologies Alzheimer's ,risk factors of Alzheimer's ,Alzheimer's disease facts ,Fakten zur Alzheimer-Krankheit ,Interventionsmethoden für chronische Krankheiten ,chronic disease intervention methods ,App - Abstract
Alzheimer ist eine weltweit vorkommende neurodegenerative Erkrankung, welche sehr spät und schwer diagnostizierbar ist und für die es keine Heilung gibt. Auch wenn die Lebenserwartung von erkrankten Personen niedriger ist, ist es möglich, mit der Krankheit zu leben. Ambient Assisted Living-Technologien sollen es den betroffenen Personen ermöglichen, länger ein eigenständiges Leben zu führen und nicht nur von Betreuungspersonen abhängig zu sein bzw. in ein Heim zu müssen. Dies ist allerdings kein Ansatz, welcher die Auftrittshäufigkeit der Krankheit reduzieren soll, obwohl die Zahlen von Alzheimer erkrankten in Zukunft weiter steigen werden. Es gibt jedoch bekannte modifizierbare Risikofaktoren für Alzheimer, deren Auftrittswahrscheinlichkeit unter anderem mittels präventiven Interventionsmethoden wie einer mobilen Applikation, reduziert werden können. Das Ziel dieser Bachelorarbeit ist die Erstellung und Evaluierung eines Mockups, welches den Nutzern mittels Verhaltensänderungsmethoden zu einem gesünderen Lebensstil verhelfen soll. Das Ergebnis der Arbeit soll ein Mockup sein, welches gamifizierte Features bietet, um eine möglichst hohe Adhärenz der Nutzer zu erzielen und bestimmte Benutzeranforderungen zu befriedigen. Ob und wie lange Verhaltensänderungen durch die Verwendung der App eintreten ist derzeit nicht bewiesen. Allerdings legt die Literaturrecherche und durchgeführte Befragungen nah, dass dies mittels Challenges, personalisierter Zielsetzung und positiver Motivation durch soziale Kontakte, erreichbar ist. Alzheimer's is a neurodegenerative disease that occurs worldwide, is very late and difficult to be diagnosed, and for which there is no available cure. Even though the life expectancy of people with the disease is lower than average, it is still possible to live with the disease. Ambient assisted living technologies should enable affected people to live independently for longer and not only be dependent on caregivers or being transmitted to a nursing home. This is not an approach that is intended to reduce the incidence of the disease, even though the number of people developing Alzheimer’s will increase. However, there are known modifiable risk factors for Alzheimer's disease whose probability of occurrence can be reduced, among other things, by means of preventive intervention methods such as mobile applications. The goal of this bachelor thesis is the creation and evaluation of a mockup, which is supposed to change an unhealthy lifestyle of users into a healthier one. The mockup should offer some gamified features to achieve the highest possible user adherence and to satisfy the users' needs. Whether and for how long users experience behavioural changes by using the app is currently not provable, but literature research and conducted interviews suggest that it is likely achievable through challenges, personalized goal setting and positive motivation through social interaction. Theresa Uhl Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des Verfassers Bachelorarbeit Graz, Fachhochschule Joanneum 2021 more...
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- 2021
34. Wirkmechanismen von Flavonoiden: Von neuroprotektiven Hybriden zu Sonden für chemische Proteomik
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Gunesch, Sandra
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540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften ,Flavonoide ,ddc:540 ,Neuroprotektivum ,Alzheimerkrankheit - Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia, and currently, there is no treatment to cure or halt disease progression. Because the one-target strategy focusing on amyloid-β has failed to generate successful pharmaceutical treatment, this work studies natural products with pleiotropic effects focusing on oxidative stress and neuroinflammation as key drivers of disease progression. The central part of this work focused on flavonoids as neuroprotectants. 7-O-Esters of taxifolin and cinnamic or ferulic acid were synthesized and investigated towards their neuroprotective potential addressing aging and disease. 7-O-Feruloyl- and 7-O-cinnamoyltaxifolin showed overadditive effects in oxidative stress-induced assays in the mouse neuronal cell line HT22 and proved to be protective against neuroinflammation in microglial BV-2 cells. The overadditive effect translated to animals using an Aβ25-35-induced memory-impaired AD mouse model where the compounds were able to ameliorate short-term memory defects. While the disease-modifying effects in vivo were observed, the detailed mechanisms of action and intracellular targets of the compounds remained unclear. Hence, a chemical probe of the neuroprotective flavonoid ester 7-O-cinnamoyltaxifolin was developed and applied in an activity-based protein profiling approach. SERCA and ANT-1 were identified as potential targets. Further, chemical modifications on the flavonoids taxifolin, quercetin, and fisetin were performed. The achievements of this work are an important contribution to the use of secondary plant metabolites as neuroprotectants. Chemical modifications increased the neuroprotective effect of the natural products, and distinct intracellular pathways involved in the neuroprotective mechanisms were identified. The results of this work support the use of secondary plant metabolites as potential therapeutics and hint towards new pharmacological targets for the treatment of neurodegenerative disorders., Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz und derzeit unheilbar. Die auf das Amyloidprotein fokussierte Medikamentenforschung konnte nicht zu einer erfolgreichen Therapie führen. In dieser Arbeit wurden Naturstoffe mit pleiotropischer Wirkung untersucht, die oxidativen Stress und Neuroinflammation als Schlüsselrollen für den Fortschritt der Krankheit adressieren. Das Flavonoid Taxifolin wurde in Position 7 mit Ferula- oder Zimtsäure verestert und hinsichtlich der neuroprotektiven Eigenschaften untersucht. Die Substanzen zeigten in Untersuchungen zu oxidativem Stress in der hippocampalen Mauszelllinie HT22 und in Untersuchungen neuronaler Entzündungsprozesse in BV-2 Mikroglia Zellen überadditive protektive Wirkung. Diese ließ sich auch auf ein Tiermodell übertragen. In einem Alzheimer Mausmodell konnten Beeinträchtigungen des Kurzzeitgedächtnisses durch die Verabreichung der Taxifolin-Zimtsäure- und -Ferulasäureester behoben werden. Trotz des krankheitsmodifizierenden Effekts in vivo sind die molekularen Mechanismen der Wirkung und die intrazellulären Zielstrukturen der Substanzen weitgehend unbekannt. Um dieses Problem zu adressieren, wurde eine chemische Sonde des Taxifolin-Zimtsäureesters entwickelt und synthetisiert, um Interaktionen der Substanz mit intrazellulären Proteinen mittels der sogenannten Activity Based Protein Profiling Methode aufzuklären. Hierbei konnten SERCA und ANT-1 als potenzielle Interaktionspartner identifiziert werden. Des Weiteren wurden chemische Modifikationen an den Flavonoiden Taxifolin, Quercetin und Fisetin durchgeführt. Die Erkenntnisse dieser Arbeit leisten einen wichtigen Beitrag zu der Verwendung von pflanzlichen Sekundärmetaboliten als Substanzen mit neuroprotektiven Eigenschaften. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Entwicklung naturstoffbasierter Therapeutika, die dringend benötigt werden, um neue Strategien für die Behandlung komplexer, neurodegenerativer Erkrankungen hervorzubringen. more...
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- 2021
35. Early detection of Alzheimer's dementia: Study on the correlation of vagus evoked potentials with the attentional blink
- Author
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Kratz, Salome
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Elektrophysiologie ,Frühdiagnostik ,Alzheimerkrankheit ,Locus coeruleus ,ddc:610 ,Senile Demenz - Abstract
Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist. Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert. Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf. Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen., Prevention is the key to address the public health and social problem of Alzheimer's disease (AD). One approach is the use of disease-modifying therapies in the preclinical phase. Two potential early detection methods are the somatosensory evoked potentials of the vagus nerve (VSEP) and the attentional blink (ATB). Both are possibly mediated by the locus coeruleus, which shows structural changes very early on in the course of the disease. The aim of this thesis was to investigate correlations between the parameters of both methods. For this purpose, individual-specific ATB parameters had to be developed first. In addition, correlations with psychometric tests of dementia diagnosis and group differences between individuals with and without Mild Cognitive Impairment (MCI) were analyzed. A total of 108 participants of the "Vogel Study," a prospective longitudinal study on early diagnosis of dementia, were examined. VSEP were determined using the technique developed by Fallgatter et al. (2003). ATB measurement was performed in an experimental procedure adapted from Zylberberg et al. (2012). The measured parameters corresponded with the value range known from healthy subjects and subjects suffering from Alzheimer's dementia. The occurrence of attentional masking errors (AME), which have so far been described exclusively in patients with Alzheimer's and Lewy body dementia, was striking. Thus, the results are suggestive of incipient AD pathology in the examined study population. No significant correlations were found between VSEP and ATB parameters. Exploratory analysis indicates numerous correlations between ATB parameters and psychometric tests. 16% of subjects met criteria for MCI (Portet et al., 2006). As in the prior literature, this study found no significant group differences between subjects with and without MCI. The results of this thesis support the existing evidence that both methods could detect early subclinical AD pathologies. In particular, AME seem to be a promising parameter. Further results on the predictive value of the investigated parameters will be provided by the follow-up of the "Vogel study". more...
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- 2021
36. Untersuchung der zellulären Basis neuraler Informationsverarbeitung im gesunden und kranken Gehirn
- Author
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Südkamp, Nicolina Nathalie
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610 Medizin, Gesundheit ,NMDA-Rezeptor ,Patch-Clamp-Methode ,Pannexin-1 ,Alzheimerkrankheit ,ddc:610 ,Hippocampus - Abstract
Pannexin1-Kanäle (Panx1) und NMDA-Rezeptoren sind wichtig für die Zellkommunikation und Erregbarkeit von Neuronen. Gleichzeitig wird sowohl für Panx1 als auch für NMDAR, vor allem für Rezeptoren mit GluN2B-Untereinheiten, eine Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz diskutiert. In den vorliegenden Studien werden die passiven und aktiven Zelleigenschaften sowie Aktionspotentialeigenschaften von Pyramidenzellen in der hippocampalen CA1-Region mittels Patch-Clamp Aufnahmen analysiert. Hierfür wurden Wildtyp- und Panx1-Knockout-, sowie GluN2A- und Glun2B-Wildtyp- und -Knockout-Mäusen bilateral intracerebroventriculär Amyloid \(\beta\) oder scrambled Amyloid \(\beta\) als Kontrolle injiziert. Unter Kontrollbedingungen zeigt sich eine erhöhte zelluläre Erregbarkeit in Panx1-Knockout-Mäusen. Nach Behandlung mit Amyloid \(\beta\) ist die neuronale Erregbarkeit erniedrigt. Auf NMDAR wirkt Amyloid \(\beta\) vor allem über GluN2B-Untereinheiten und beeinflusst dadurch die zelluläre Erregbarkeit und Funktion von Neuronen. more...
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- 2021
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37. The Golgi-localized, γ-ear-containing, ARF-binding (GGA) proteins alter the morphology of hippocampal neurons through their interaction with ADP-ribosylation factor 6 (ARF6)
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Fischer, Timo, Von Arnim, Christine, and Baumann, Bernd
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Morphology ,Neurons ,ADP-Ribosylierung ,ADP-ribosylation factor (ARF) 6 ,ADP-ribosylation factors ,Alzheimerkrankheit ,Golgi-localized, gamma-ear-containing, ARF-binding (GGA) ,Lentiviral vectors ,Alzheimer's disease ,Neurites ,ddc:610 ,Primary hippocampal neurons ,Alzheimer disease ,DDC 610 / Medicine & health ,Nervenzelle - Abstract
Ever since the establishment of the amyloid hypothesis, a rising number of candidate genes suspected of contributing to Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis evolved. These include cellular sorting proteins of the Golgi-localized, γ-ear-containing, ARF-binding (GGA) family and the small guanosine triphosphatase (GTPase) ADP-ribosylation factor 6 (ARF6). It has been shown that both GGA1 and GGA3 protein levels are decreased in the brains of AD patients. In contrast, ARF6 expression was demonstrated to expand throughout the hippocampus during the development of AD. Alongside with the ability of GGA proteins and ARF6 to affect amyloid precursor protein (APP) processing, these properties attracted the interest of neuroscientists. In preliminary studies in our working group, GGA overexpression in primary hippocampal neurons (PHN) by lentiviral transduction evoked a drastic phenotypic change, with a marked decline in neurite length and a shifted dendritic tree architecture. In an effort to narrow down the field of potential contributors to this phenotype, ARF6 comes into focus, and was analyzed together with GGA proteins in the present thesis. To guarantee stable transgene overexpression in PHN, lentiviral vehicles encoding pUltraHot (pU), GGA1/2/3-pU, ARF6-pU and GGA1/2/3-ARF6-pU were produced and purified after the cloning of ARF6-pU and GGA1/2/3-ARF6-pU plasmids was accomplished. Transgene overexpression in transfected human embryonic kidney (HEK) 293 cells and transduced PHN has been proven for all lentiviral constructs via Western Blotting. In addition, Western Blot densitometry confirmed comparable transgene levels between the different constructs. Prior to the morphological analysis of PHN by means of fluorescence microscopy, transduction volumes were calculated for all constructs based on their functional titers determined via flow cytometry, to ensure as similar multiplicities of infection (MOI) as possible. The results of the precursor study were reproduced, since GGA overexpression again evoked a drastically shortened dendritic tree with diminished potential to establish connections to neighboring cells. Intriguingly, simultaneous overexpression of GGA and ARF6, as well as sole overexpression of ARF6, did not only abrogate, but also mostly reverse this phenotype. These findings support available evidence in the literature, which mainly describes a pro-neuritogenic potential of ARF6. In addition, a dominant negative ARF6 mutant mimicked the phenotype obtained in GGA- overexpressing PHN. As an explanatory approach, a direct mechanistic interaction between GGA proteins and ARF6 is hypothesized, resulting in sequestration and functional depletion of ARF6 at the trans-Golgi network (TGN) upon GGA overexpression. The working hypothesis was supported by initial ICC images examining subcellular ARF6 distribution, which was confined to juxtanuclear regions in GGA-overexpressing PHN, possibly representing the TGN. In contrast, ARF6 localization in the neurites was enhanced in neurons simultaneously overexpressing GGA and ARF6, or ARF6 alone. Further experiments are required to clarify the underlying causes of the observed effects on neuronal morphogenesis. Initially, additional immunocytochemistry (ICC) experiments using co-staining of GGA proteins and ARF6 (and desirably confocal microscopy) could help to verify the suspected colocalization of GGA and ARF6 in the case of GGA overexpression. As mentioned above, GGA mutants lacking the GGA and TOM1 (GAT) domain are a promising tool. If their overexpression would abrogate the shortened dendritic tree as well as GGA and ARF6 colocalization, this would further affirm the working hypothesis. Moreover, possible changes in the activity of other ARF6 effectors involved in membrane turnover and thus neuritogenesis could be analyzed, e.g., by means of comparing phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase α (PI(4)P 5-kinase α) activity or phosphatidylinositol 4,5- bisphosphate (PI(4,5)P2) concentration in GGA-overexpressing, GGA-ARF6- overexpressing and ARF6-overexpressing PHN. On the other hand, factors not directly covered by the working hypothesis must be considered as well. To my mind, the most promising of these factors represents changes in secreted amyloid precursor protein (sAPP) concentrations in the supernatant of PHN. Consequently, an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) should be performed to exclude opposed effects of GGA and ARF6 overexpression on sAPP production, delivering an alternative explanation for the obtained phenotypes. The proper morphology of a neuron is crucial for the exertion of its inherent functions, and neuronal morphogenesis is affected by many AD relevant genes. Understandably, an improved comprehension of both the functions and interactions of AD relevant genes is an important building block in the effort to develop new therapeutic approaches for this yet incurable, devastating disease. The present thesis intends to make a small contribution to this challenging project. more...
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38. NeuroExercise: The effect of a 12-month exercise intervention on cognition in mild cognitive impairment: A multicenter randomized controlled trial
- Author
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Tim Stuckenschneider, Marit L. Sanders, Kate E. Devenney, Justine A. Aaronson, Vera Abeln, Jurgen A. H. R. Claassen, Emer Guinan, Brian Lawlor, Romain Meeusen, Christian Montag, Marcel G. M. Olde Rikkert, M. Cristina Polidori, Martin Reuter, Ralf-Joachim Schulz, Tobias Vogt, Bernd Weber, Roy P. C. Kessels, Stefan Schneider, International Relations and Mobility, Physiotherapy, Human Physiology and Anatomy, Human Physiology and Sports Physiotherapy Research Group, Advanced Rehabilitation Technology & Science, and Spine Research Group more...
- Subjects
Quality of life ,cognition ,Aging ,medicine.medical_specialty ,Alzheimer`s disease Donders Center for Medical Neuroscience [Radboudumc 1] ,Cognitive Neuroscience ,Physical fitness ,Alzheimerkrankheit ,law.invention ,lcsh:RC321-571 ,03 medical and health sciences ,Cognition ,0302 clinical medicine ,ddc:150 ,Cognitive dysfunction ,Randomized controlled trial ,law ,medicine ,Aerobic exercise ,ddc:610 ,030212 general & internal medicine ,Effects of sleep deprivation on cognitive performance ,Exercise ,lcsh:Neurosciences. Biological psychiatry. Neuropsychiatry ,Original Research ,Lebensqualität ,Neuro- en revalidatiepsychologie ,medicine.diagnostic_test ,business.industry ,Neuropsychology and rehabilitation psychology ,Neuropsychological test ,Alzheimer's disease ,Complementary therapies ,Clinical trial ,non-pharmacological treatment ,aerobic exercise ,quality of life ,Alternative Medizin ,Cohort ,Physical therapy ,Alzheimer disease ,business ,Kognition ,030217 neurology & neurosurgery ,Neuroscience - Abstract
Exercise intervention studies in mild cognitive impairment (MCI), a prodromal stage of Alzheimer's disease (AD), have demonstrated inconsistent yet promising results. Addressing the limitations of previous studies, this trial investigated the effects of a 12-month structured exercise program on the progression of MCI. The NeuroExercise study is a multicenter randomized controlled trial across three European countries (Ireland, Netherlands, Germany). Hundred and eighty-three individuals with amnestic MCI were included and were randomized to a 12-month exercise intervention (3 units of 45 min) of either aerobic exercise (AE; n = 60), stretching and toning exercise (ST; n = 65) or to a non-exercise control group (CG; n = 58). The primary outcome, cognitive performance, was determined by an extensive neuropsychological test battery. For the primary complete case (CC) analyses, between-group differences were analyzed with analysis of covariance under two conditions: (1) the exercise group (EG = combined AE and ST groups) compared to the CG and (2) AE compared to ST. Primary analysis of the full cohort (n = 166, 71.5 years; 51.8% females) revealed no between-group differences in composite cognitive score [mean difference (95% CI)], 0.12 [(−0.03, 0.27), p = 0.13] or in any cognitive domain or quality of life. VO2 peak was significantly higher in the EG compared to the CG after 12 months [−1.76 (−3.39, −0.10), p = 0.04]. Comparing the two intervention groups revealed a higher VO2peak level in the aerobic exercise compared to the stretching and toning group, but no differences for the other outcomes. A 12-month exercise intervention did not change cognitive performance in individuals with amnestic MCI in comparison to a non-exercise CG. An intervention effect on physical fitness was found, which may be an important moderator for long term disease progression and warrants long-term follow-up investigations.Clinical Trial Registration:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02913053, identifier: NCT02913053. more...
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- 2021
39. Der Effekt von Epigallocatechingallat auf die Alzheimer-Erkrankung vom frühen bis mittleren Stadium : eine randomisierte Placebo-kontrollierte Pilotstudie
- Author
-
Römer, Vanessa, Arnim, Christine von, and Muche, Rainer
- Subjects
Epigallocatechingallat ,Therapieoptionen ,Alzheimerkrankheit ,Alzheimer Demenz ,Hirnatrophie im cMRT ,%22">Epigallocatechingallat ,Alzheimer disease ,Therapy ,ddc:610 ,Hirnatrophie ,Klinischer Verlauf ,ADAS-Cog ,Therapie ,DDC 610 / Medicine & health - Abstract
Die Alzheimer-Demenz ist eine neurodegenerative Erkrankung, welche sich klinisch durch den Symptomkomplex mit Gedächtnisstörungen, Verhaltensänderung, Verlust höherer kognitiver Funktionen und der Orientierungsfähigkeit sowie Sprachstörungen auszeichnet. Histopathologisch ist die Erkrankung durch senile Plaques bestehend aus Amyloid-beta und neurofibrilläre Tangles aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein charakterisiert. Folgend ist ein Verlust von Nervenzellen, welcher in regionaler und globaler Hirnatrophie endet. Für den Wirkstoff Epigallocatechingallat (EGCG), als Hauptbestandteil des grünen Tees, konnte in zell- und tierexperimentellen Studien ein Effekt auf die Alzheimer-Pathologie durch eine Reduktion der Bildung von Amyloid-beta Plaques und die Hemmung der Tau-Aggregation gezeigt werden. Hieraus ergab sich die Hypothese, dass eine krankheitsverzögernde Wirkung auf den klinischen Verlauf bei Morbus Alzheimer im frühen bis mittelschweren Stadium durch die Einnahme von EGCG besteht. In einer doppelblinden placebo-kontrollierten Pilostudie über 18 Monate mit der Einnahme von bis zu 800mg EGCG/diem wählten wir zur Erfassung der kognitiven Leistung über die Zeit eine modifizierte Version der Alzheimer`s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) als primären Endpunkt. Als weitere sekundäre Endpunkte wurden neuropsychologische Untersuchungen, Fragenbögen als Maß für die Lebensqualität und den Gesundheitszustand sowie die Gesamthirn- und Hippocampusatrophie im cMRT erfasst. Zum Endpunkt ergab sich eine Verschlechterung der Leistung der ADAS-Cog in beiden Gruppen in vergleichbarem Ausmaß. Die Leistung der sekundären Endpunkte zeigte sich abnehmend. Beim Auftreten schwerwiegender und schwerer AEs ergab sich kein wesentlicher Unterschied. Die Veränderungen der Leistungen in der ADAS-Cog, den sekundären neuropsychologischen Endpunkten, die Entwicklung der Lebensqualität und die Abnahme der Hirnvolumina entsprachen den Daten für Alzheimer-Patienten in vergleichbaren Studien mit anderen Wirkstoffen. Aufgrund der geringen Probandenzahl sahen wir die Analyse als explorativ an. Es kann von der Auswahl einer geeigneten Stichprobe und geeigneten Endpunkten ausgegangen werden. Aufgrund der aktuellen Erkenntnisse ist es sicher ein erstrebenswertes Ziel umfangreicheres klinisches Wissen über EGCG in Folgestudien mit größerem Sample und dem ergänzenden Einsatz von Biomarkern oder funktioneller Bildgebung zu gewinnen. more...
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- 2020
40. Studien zur Generalisierbarkeit künstlicher neuronaler Netze in der diagnostischen Infrarot-Spektroskopie
- Author
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Raulf, Arne Peter
- Subjects
570 Biowissenschaften, Biologie, Biochemie ,ddc:570 ,Alzheimerkrankheit ,ATR-Technik ,Krebs (Medizin) ,FT-IR-Spektroskopie ,Spektroskopie - Abstract
In der vorliegenden Arbeit wurden künstliche tiefe neuronale Netzwerke zur Prozessierung spektroskopischer Daten in der medizinischen Diagnostik untersucht. Eine zentrale Eigenschaft von Klassifikatoren im diagnostischen Kontext ist die Fähigkeit zu generalisieren: Wie verhält sich die Genauigkeit des Klassifikators, wenn einzelne Parameter der Probenaufnahme variiert werden. Während Parameter von Probenaufnahmen innerhalb einer klinischen Studie möglichst wenig variiert werden, sind Variationen außerhalb solcher Studien unvermeidbar und begrenzt kontrollierbar. Untersucht wurden zu diesem Thema Daten der Attenuated total reflection FTIR-Spektroskopie von humanen Flüssigbiopsien, zur Erstellung von Morbus Alzheimer Diagnosen auf der Grundlage von Blutproben. Weiterhin untersucht wurden Gewebeproben aus dem FTIR-Imaging zur Krebs-Diagnose. In beiden Anwendungsgebieten konnte der Goldstandard verbessert werden, oder eine generalisierende Klassifikation zum ersten Mal erfolgen., Topic of the present thesis are, artificial deep neural networks for processing spectroscopic data in medical diagnostics. A central property of classifiers in the diagnostic context is their ability to generalize: How does the accuracy of the classifier behave when individual parameters of the sample intake are varied. While sample parameters are varied as little as possible within a clinical study, variations outside such studies are unavoidable and can be controlled to a limited extent. These algorithms were examined on the basis of data from Attenuated total reflection FTIR spectroscopy of human Liquid biopsies, for making a diagnosis of Alzheimer's disease on the basis of blood samples. Further, on tissue samples from FTIR-based imaging for cancer diagnosis, which were also examined. In both applications, the gold standard could be improved or a generalizing classification could be performed for the first time. more...
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- 2020
41. Age-dependent changes in the astrocytic GABA content in a mouse model of Alzheimer’s disease
- Author
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Klement, Daniel and Garaschuk, Olga (Prof. Dr.)
- Subjects
Alzheimerkrankheit - Abstract
Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. Mutationen in den Genen für das Amyloid Vorläufer Protein (APP) oder Präsenilin 1 (PS1) bzw. Präsenilin 2 (PS2) sind größtenteils für die Entstehung der familiären Form der Erkrankung verantwortlich. In Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit wurde eine Verbindung zwischen dem Auftauchen von amyloiden Strukturen und Störungen im neuronalen Netzwerk entdeckt. Auswirkungen dieser Störungen sind, unter anderem, eine Veränderung im Verhältnis von hypoaktiven zu hyperaktiven Neuronen in Hippocampus und Kortex [22, 29]. Die Freisetzung von GABA aus reaktiven Astrozyten im Hippocampus ist potentiell eine der ausgleichenden Maßnahmen, um der neuronalen Hyperaktivität entgegenzuwirken [16, 20]. Es scheint jedoch, dass diese ausgleichenden Maßnahmen einen negativen Effekt mit sich bringen, da sie zu Gedächtnisverlust führen könnten. Unklar ist, ob die GABA Aufnahme und Freisetzung durch Astrozyten im Verlauf der Alzheimer-Krankheit auf den Hippocampus beschränkt ist, oder ob diese Prozesse auch in anderen Teilen des Gehirns, beispielsweise im Kortex, stattfinden. Unklar ist außerdem, ob und wie sich die GABA Akkumulation in Astrozyten im Verlauf der Krankheit verändert. In dieser Studie benutzten wir Immunhistochemie in fixierten Gehirnschnitten von Amyloid-ablagernden Mäusen (APP23xPS45) und gleichaltrigem Wildtyp Mäusen (WT; C57Bl/6). Wir untersuchten die astrozytäre Somagröße, die mit einer Aktivierung von Astrozyten verknüpft ist, parallel zum astrozytären GABA Gehalt im Kortex und Hippocampus in drei verschiedenen Altersgruppen (1-2 Monate, 4-6 Monate und 9-11 Monate). Im Kortex fanden wir GABA-positive Astrozyten lediglich in der Umgebung von amyloiden Ablagerungen. Überaschenderweise jedoch stellten wir einen signifikanten Rückgang des astrozytären GABA Gehalts bei fortschreitender Erkrankung fest. Tatsächlich war der GABA Gehalt von Amyloid-assoziierten Astrozyten aus 9-11 Monate alten AD Mäusen vergleichbar mit dem von gleichaltrigen WT Mäusen. Diese glockenförmige Entwicklung mit fortschreitender Krankheit war im Hippocampus von AD Mäusen ebenfalls zu beobachten. Unsere Daten legen nahe, dass die GABA Aufnahme anfangs durch Plaque-Ablagerungen verursacht werden könnte, da wir GABA positive Astrozyten nur im Umkreis von Plaques im Kortex und Hippocampus nachweisen konnten. Der Grund für den Rückgang des astrozytären GABA Gehalts in den späteren Phasen der Krankheit bleibt unklar [32, 41]. Wir nehmen an, dass der vorübergehende Zuwachs des astrozytären GABA Gehalts und die assoziierte GABA Freisetzung einen kompensatorischen Schutzmechanismus zum Ausgleich der neuronalen Hyperaktivität darstellt. Diese Vermutung wird durch eine Zunahme des GABA Gehalts in PS45 und normal gealterten Mäusen, bei denen bekannt ist, dass sie ebenfalls neuronale Hyperaktivität entwickeln, unterstützt. Dies führt zu der Annahme, dass Astrozyten im Verlauf der Krankheit zwei unterschiedliche Funktionszustände annehmen: einen „kämpfenden“ Zustand (großer GABA Gehalt, vergrößertes Soma) als Reaktion auf das Auftreten von amyloiden Strukturen in 4-6 Monate alten Mäusen, und einen „frustrierten“ Zustand (vergrößertes Soma, niedriges GABA Niveau) bei fortgeschrittener Amyloidose. more...
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- 2020
42. Diffusion tensor imaging-based studies at the group-level applied to animal models of neurodegenerative diseases
- Author
-
Müller, Hans-Peter, Roselli, Francesco, Rasche, Volker, and Kassubek, Jan
- Subjects
Diffusion magnetic resonance imaging ,mouse model ,white-matter damage ,Alzheimerkrankheit ,Nervendegeneration ,Central nervous system diseases ,Diagnostic imaging ,in vivo animal model ,traumatic brain-injury ,magnetic resonance imaging ,microstructural changes ,ddc:610 ,translational ,Neurodegenerative diseases ,White matter ,neurodegeneration ,Kernspintomografie ,Diffusion tensor imaging ,Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomografie ,Substantia alba ,DTI ,Magnetic resonance ,Systematic Review ,Alzheimer disease ,DDC 610 / Medicine & health ,group studies ,Neuroscience - Abstract
The understanding of human and non-human microstructural brain alterations in the course of neurodegenerative diseases has substantially improved by the non-invasive magnetic resonance imaging (MRI) technique of diffusion tensor imaging (DTI). Animal models (including disease or knockout models) allow for a variety of experimental manipulations, which are not applicable to humans. Thus, the DTI approach provides a promising tool for cross-species cross-sectional and longitudinal investigations of the neurobiological targets and mechanisms of neurodegeneration. This overview with a systematic review focuses on the principles of DTI analysis as used in studies at the group level in living preclinical models of neurodegeneration. The translational aspect from in-vivo animal models toward (clinical) applications in humans is covered as well as the DTI-based research of the non-human brains��� microstructure, the methodological aspects in data processing and analysis, and data interpretation at different abstraction levels. The aim of integrating DTI in multiparametric or multimodal imaging protocols will allow the interrogation of DTI data in terms of directional flow of information and may identify the microstructural underpinnings of neurodegeneration-related patterns., publishedVersion more...
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- 2020
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43. Everyday memory : porous in aging, distorted in disease
- Author
-
Sejunaite, Karolina, Riepe, Matthias, and Grön, Georg
- Subjects
False memory ,Aging ,Depression ,Alltag ,Repression, Psychology ,Alzheimerkrankheit ,nutritional and metabolic diseases ,Gedächtnis ,Höheres Lebensalter ,nervous system diseases ,Falsche Erinnerungen ,Daily life ,Memory ,Neuropsychology ,ddc:610 ,Alzheimer disease ,Neuropsychologie ,DDC 610 / Medicine & health ,Aged - Abstract
Memory errors are most often associated with omission of memory content; however, memory is no less susceptible to distortions and false memories. The current series of publications looks into the frequency of false alarms using ecologically valid stimuli in healthy younger (YA; n = 24, age (M ± SD) 26.58 ± 3.57) and older adults (OA; n = 23, age 69.74 ± 6.46) as well as patients with Alzheimer’s disease (AD; n = 20, age 72.20 ± 5.87) and older patients with depressive disorder (DD; n = 24, age 69.33 ± 5.75). All participants were shown 12 short video clips (six news clips and six commercial clips), which were followed by a recognition task of 12 items after each video. Number of hits and false alarms was calculated for each group. In the number of hits YA outperformed OA, who in turn outperformed DD and AD groups. Similarly, OA had significantly less false alarms than DD and AD; however, there was no significant difference in the number of false alarms between OA and YA. This later result was explained as a facilitation of correct rejection through complex and context rich recognition statements that are characteristic of ecologically valid tasks. It was also demonstrated that measures of executive function play a role in the formation of false memory content. The number of false alarms, but not the number of hits, could discriminate between OA and DD using ROC analysis. Furthermore, the number of false alarms, but not hits, correlated significantly with Aß42 levels in the CSF. Overall, it was demonstrated that ecologically valid tasks produce different results in recognition memory for older adults than was reported by studies using laboratory tasks. False alarms in daily memory are also a sensitive surrogate of pathological memory deficits. more...
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- 2020
44. Fyn Tyrosine Kinase Elicits Amyloid Precursor Protein Tyr682 Phosphorylation in Neurons from Alzheimer’s Disease Patients
- Author
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Thorsten J. Maier, Filomena Iannuzzi, Lucio Annunziato, Carmela Matrone, Nadia Canu, and Rossana Sirabella
- Subjects
Adult ,Male ,Amyloid beta ,Induced Pluripotent Stem Cells ,amyloid precursor protein ,Proto-Oncogene Proteins c-fyn ,Transfection ,Settore BIO/09 ,environment and public health ,Article ,Tyr682 residue ,YENPTY domain ,Fyn tyrosine kinase ,Amyloid beta-Protein Precursor ,FYN ,Neural Stem Cells ,Alzheimer Disease ,Alzheimerkrankheit ,amyloid beta ,Amyloid precursor protein ,Humans ,Secretion ,Phosphorylation ,Tyrosine ,lcsh:QH301-705.5 ,Protein Kinase Inhibitors ,Cells, Cultured ,Aged ,Aged, 80 and over ,Neurons ,biology ,Chemistry ,Signal transducing adaptor protein ,General Medicine ,Middle Aged ,Cell biology ,enzymes and coenzymes (carbohydrates) ,lcsh:Biology (General) ,biology.protein ,Biomarker (medicine) ,Female ,Biomarkers - Abstract
Alzheimer&rsquo, s disease (AD) is an incurable neurodegenerative disorder with a few early detection strategies. We previously proposed the amyloid precursor protein (APP) tyrosine 682 (Tyr682) residue as a valuable target for the development of new innovative pharmacologic or diagnostic interventions in AD. Indeed, when APP is phosphorylated at Tyr682, it is forced into acidic neuronal compartments where it is processed to generate neurotoxic amyloid &beta, peptides. Of interest, Fyn tyrosine kinase (TK) interaction with APP Tyr682 residue increases in AD neurons. Here we proved that when Fyn TK was overexpressed it elicited APP Tyr682 phosphorylation in neurons from healthy donors and promoted the amyloidogenic APP processing with A&beta, peptides accumulation and neuronal death. Phosphorylation of APP at Tyr (pAPP-Tyr) increased in neurons of AD patients and AD neurons that exhibited high pAPP-Tyr also had higher Fyn TK activity. Fyn TK inhibition abolished the pAPP-Tyr and reduced A&beta, 42 secretion in AD neurons. In addition, the multidomain adaptor protein Fe65 controlled the Fyn-mediated pAPP-Tyr, warranting the possibility of targeting the Fe65-APP-Fyn pathway to develop innovative strategies in AD. Altogether, these results strongly emphasize the relevance of focusing on pAPP Tyr682 either for diagnostic purposes, as an early biomarker of the disease, or for pharmacological targeting, using Fyn TKI. more...
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- 2020
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45. Alzheimer’s disease and the β-amyloid peptide: Aβ conformers and mechanisms of spreading
- Author
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Beschorner, Natalie and Jucker, Mathias (Prof. Dr.)
- Subjects
Alzheimerkrankheit ,Amyloid-beta - Abstract
Alzheimer’ s disease (AD) is a progressive neurodegenerative condition characterized by an amnestic memory impairment and behavioral changes. According to the amyloid cascade hypothesis postulated by Hardy in 1992, the accumulation and subsequent aggregation of the β-amyloid protein (Aβ) is the initial trigger of the disease. Overwhelming research has recently shown that the Aβ peptide shares similarities with the prion protein - a protein that once aggregated transmits its misfolded shape onto physiological forms of the same protein and thereby becomes self-propagating. The overall objective of this doctoral dissertation was to further investigate the prion-like characteristics of the Aβ protein. Three studies were performed analyzing different aggregate conformations and the resistance of plaque polymorphism towards degradation as well as the characterization of new mouse models to study the spatiotemporal progression of protein aggregation throughout the brain. The first study analyzed the structural features of amyloid plaque cores in postmortem tissue of a heterogenous cohort of more than 40 AD patients displaying both sporadic as well as familiar forms of the disease. Evaluation of the structural plaque core features was performed using a combination of conformational sensitive amyloid dyes. The results indicate that amyloid conformations vary among patient subgroups and reveal important insight into the heterogeneity of plaque morphologies in postmortem end stage AD brain. The second study investigated the durability of plaque polymorphism in transgenic mouse brain. It emphasizes the prolonged durability of plaque polymorphism over serial transmission and the importance of the Aβ42 peptide in the propagation of strain-like morphologies. In the third study, two new mouse models overexpressing murine Aβ were characterized and their ability to study the propagation of Aβ seeds within axonally connected areas was evaluated. more...
- Published
- 2020
46. Early Aβ-targeting interventions in mouse models of Alzheimer pathology
- Author
-
Uhlmann, Ruth Elisabeth and Jucker, Mathias (Prof. Dr.)
- Subjects
Alzheimerkrankheit ,Intervention ,Immunization ,Alzheimer's disease - Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is the leading form of dementia affecting approximately 35 million people worldwide. So far, only symptomatic treatment is approved which does not change the course of the disease. Over the last years, prevention trials for AD started to rise new hope for effective therapies based on the knowledge that changes in amyloid-β (Aβ) levels can be detected more than two decades before symptom onset. However, the most beneficial timepoint for early intervention and the best treatment strategies remain unknown. We examined the concepts of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) inhibition and anti Aβ immunization as prevention strategies. In the first study of this thesis, the optimal timepoint for intervention during pathogenesis was determined. Amyloid precursor protein (APP) transgenic mice were treated for three months with a potent BACE1 inhibitor at an early, intermediate or late stage of pathology or chronically for either half-lifelong or lifelong duration. Effects on neurodegeneration and associated pathologies were established. In the second study, well described anti-Aβ antibodies were applied to APP transgenic mice at initial stage of β-amyloidosis. Their ability to neutralize seeding-active Aβ assemblies was investigated in order to assess preventive effects at sub-threshold Aβ levels before Aβ increase can be detected. Furthermore, antibody recognition profiles using size-fractionated brain-derived Aβ assemblies were established. In the first study, early BACE1 inhibition robustly reduced Aβ deposition and halted neurodegeneration, whereas at later stages of pathology, neurodegeneration became uncoupled of β-amyloidosis. In the second study, acute immunization with an anti-Aβ antibody led to a long-term significant reduction of Aβ deposition and downstream pathologies, demonstrating the presence of pathogenic Aβ seeds before Aβ deposition can be detected. Findings imply that preclinical therapy should shift to initial stages of Aβ dyshomeostasis before β-amyloid deposition is detectable. This primary prevention approach may forestall further seed formation and neurodegeneration, thereby preventing the onset of AD. more...
- Published
- 2020
47. CSF Ubiquitin Levels Are Higher in Alzheimer’s Disease than in Frontotemporal Dementia and Reflect the Molecular Subtype in Prion Disease
- Author
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Simone Baiardi, Samir Abu-Rumeileh, Steffen Halbgebauer, Petra Steinacker, Markus Otto, Piero Parchi, Patrick Oeckl, Sabina Capellari, European Union (EU), Horizon 2020, Abu-Rumeileh S., Oeckl P., Baiardi S., Halbgebauer S., Steinacker P., Capellari S., Otto M., and Parchi P. more...
- Subjects
0301 basic medicine ,Male ,Pathology ,lcsh:QR1-502 ,Disease ,Biochemistry ,frontotemporal dementia ,lcsh:Microbiology ,Prion Diseases ,0302 clinical medicine ,Cerebrospinal fluid ,Chitinase-3-like protein 1 ,Ubiquitin ,ddc:150 ,creutzfeldt–jakob disease ,Frontotemporale Demenz ,mass spectrometry ,DDC 150 / Psychology ,biology ,Neurodegeneration ,Brain ,alzheimer’s disease ,Middle Aged ,Jakob disease ,3. Good health ,Astrogliosis ,Creutzfeldt ,Biomarker (medicine) ,Female ,Frontotemporal dementia ,medicine.medical_specialty ,Creutzfeldt-Jakob syndrome ,chitinase-3-like protein 1 ,Creutzfeldt–Jakob disease ,Alzheimerkrankheit ,Article ,03 medical and health sciences ,Alzheimer Disease ,mental disorders ,ubiquitin ,medicine ,Humans ,human prion disease ,ddc:610 ,neurofilament ligh chain ,Molecular Biology ,Neuroinflammation ,Aged ,Mass spectrometry ,business.industry ,biomarkers ,Biomarker ,medicine.disease ,nervous system diseases ,030104 developmental biology ,Case-Control Studies ,biology.protein ,business ,DDC 610 / Medicine & health ,030217 neurology & neurosurgery - Abstract
Disturbances in the ubiquitin-proteasome system seem to play a role in neurodegenerative dementias (NDs). Previous studies documented an increase of cerebrospinal fluid (CSF) free monoubiquitin in Alzheimer&rsquo, s disease (AD) and Creutzfeldt&ndash, Jakob disease (CJD). However, to date, no study explored this biomarker across the heterogeneous spectrum of prion disease. Using a liquid chromatography&minus, multiple reaction monitoring mass spectrometry, we investigated CSF free monoubiquitin in controls (n = 28) and in cases with prion disease (n = 84), AD (n = 38), and frontotemporal dementia (FTD) (n = 30). Furthermore, in CJD subtypes, we evaluated by immunohistochemistry (IHC) the relative extent of brain ubiquitin deposits. Prion disease and, to a lesser extent, AD subjects showed increased levels of CSF free monoubiquitin, whereas FTD cases had median protein values similar to controls. The biomarker showed a good to optimal accuracy in the differential diagnosis between NDs and, most interestingly, between AD and FTD. After stratification, according to molecular subtypes, sporadic CJD VV2 demonstrated significantly higher levels of CSF ubiquitin and more numerous brain ubiquitin deposits at IHC in comparison to the typical and most prevalent MM(V)1 subtype. Moreover, CSF ubiquitin correlated with biomarkers of neurodegeneration and astrogliosis in NDs, and was associated with disease stage but not with survival in prion disease. The differential increase of CSF free monoubiquitin in prion disease subtypes and AD may reflect common, though disease and time-specific, phenomena related to neurodegeneration, such as neuritic damage, dysfunctional proteostasis, and neuroinflammation. more...
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- 2020
48. Risikofaktoren der Alzheimer Demenz: eine Geschwisterstudie
- Author
-
Wittemann, Miriam
- Subjects
Geschwisterstudie ,Alzheimerkrankheit - Published
- 2020
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49. Der Einfluss AICD abhängiger Lipidveränderungen auf die APP-Prozessierung und die mögliche Implikation der Methylxanthine bei der Alzheimer Erkrankung
- Author
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Nelke, Christopher
- Subjects
Neurologie ,Alzheimerkrankheit - Published
- 2020
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50. Comparative evaluation of different approaches of memory enhancement in neurodegenerative disease
- Author
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Schneider, Felicitas Maria Hannelore
- Subjects
Alzheimerkrankheit ,ddc:610 ,Neurodegeneration ,Langzeitgedächtnis - Abstract
Angesichts des dramatischen, weltweiten Anstiegs der Prävalenz von Demenzerkrankungen und der aktuellen, unzureichenden Therapieansätze ist die Bereitstellung neuer, wirkungsvoller Behandlungsoptionen von größter Bedeutung. Technologische, pharmakologische und verhaltensbasierte Verfahren des Memory Enhancement könnten zur Lösung dieses Problems beitragen: Hierzu zählt die Stammzelltransplantation, die in mehreren Tierstudien zu einer Verbesserung der Gedächtnisfunktion führte. Zudem wird seit Längerem an einer Impfung gegen die Alzheimer-Krankheit mittels β-Amyloid-Antikörpern geforscht. Ein weiterer therapeutischer Ansatz für die Alzheimer-Krankheit besteht in der optogenetischen Stimulation spezifischer hippocampaler Engramm-Zellen, durch die bei einem Maus-Modell verloren gegangene Erinnerungen wiederhergestellt werden konnten. Unkonventionelle Pharmazeutika wie Erythropoetin führten in Tierstudien und bei Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen zu einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Gedächtnisses. Eine Modifikation der Ernährung und der Einsatz von Pro- und Präbiotika beeinflussen das Gedächtnis über eine Manipulation der Darm-Hirn-Achse. Verhaltensbasierte Maßnahmen wie körperliche Aktivität und der Einsatz von Mnemotechniken stellen effektive Ansätze des Memory Enhancement dar, welche bereits heute von gesunden Individuen implementiert werden können. Für die Anwendung von Augmented Reality (AR) konnten kognitionsfördernde Wirkungen beim Lernen neuroanatomischer Themen und dem Zusammenbau von Objekten nachgewiesen werden. Besonders vielversprechend stellt sich die Entwicklung einer Gedächtnisprothese dar, durch die vergessene Informationen bei Personen mit stattgehabtem Schädel-Hirn-Trauma und apoplektischem Insult reaktiviert werden könnten. Memory Enhancement ist prinzipiell bereits heute bei gesunden und kranken Individuen anwendbar und verspricht wirksame zukünftige Präventions- und Therapieoptionen. Ein realer Einsatz in der klinischen Praxis ist in naher Zukunft jedoch noch nicht zu erwarten., Due to the worldwide increasing prevalence of dementia and the current, inadequate therapeutic approaches, it is very important to develop new, effective treatment options. Technological, pharmacological and behavior-based methods of memory enhancement could help to solve this problem: This includes stem cell transplantation, which has led to an improvement in memory function in several animal studies. In addition, research into vaccination against Alzheimer's disease using β-amyloid antibodies has been done for several years. Another therapeutic approach for Alzheimer's disease is the optogenetic stimulation of specific hippocampal engram cells, through which lost memories could be restored in a mouse model. Unconventional pharmaceuticals such as erythropoietin have improved cognitive skills and memory in animal studies and in patients with neuropsychiatric disorders. A diet modification and the use of probiotics and prebiotics affect memory by manipulating the gut-brain axis. Behavioral approaches such as physical activity and the use of mnemonics represent effective approaches of memory enhancement that healthy individuals can already implement today. The application of augmented reality (AR) was associated to cognition-promoting effects when learning neuroanatomical topics and assembling objects. The development of a memory prosthesis seems to be particularly promising and could be used to reactivate forgotten information in people with traumatic brain injury and apoplectic insult. In principle, memory enhancement can already be used today in healthy and diseased individuals and promises effective future prevention and therapy options. However, a real use in clinical practice cannot be expected in the near future. more...
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- 2020
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