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Non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) is an important clinical stage of prostate cancer, prior to morbidity and mortality from clinical metastases. In particular, the introduction of novel androgen-receptor signaling inhibitors (ARSi) has changed the therapeutic landscape in nmCRPC. Given recent developments in this field, we update our recommendations for the management of nmCRPC.A panel of 51 invited medical oncologists and urologists convened in May of 2021 with the aim of discussing and providing recommendations regarding the most relevant issues concerning staging methods, antineoplastic therapy, osteoclast-targeted therapy, and patient follow-up in nmCRPC. Panel members considered the available evidence and their practical experience to address the 73 multiple-choice questions presented.Key recommendations and findings include the reliance on prostate-specific antigen doubling time for treatment decisions, the absence of a clear preference between conventional and novel (i.e., positron-emission tomography-based) imaging techniques, the increasing role of ARSis in various settings, the general view that ARSis have similar efficacy. Panelists highlighted the slight preference for darolutamide, when safety is of greater concern, and a continued need to develop high-level evidence to guide the intensity of follow-up in this subset of prostate cancer.Despite the limitations associated with a consensus panel, the topics addressed are relevant in current practice, and the recommendations can help practicing clinicians to provide state-of-the-art treatment to patients with nmCRPC in Brazil and other countries with similar healthcare settings.

INTRODUÇÃO: O câncer de próstata (CaP) é um tipo de tumor que apresenta alta dependência de andrógenos para a sua progressão. Em média, 35% dos casos diagnosticados evoluem para a resistência à castração, conferindo pior prognóstico e diminuição da taxa de sobrevida. Na tentativa de bloquear essa condição, comumente se faz o uso de terapias de privação androgênica. Entretanto, quando a doença adquire um fenótipo resistente, essas terapias deixam de ser eficazes. Alguns coativadores de andrógeno, como os que constituem a família p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3), influenciam na transativação do receptor de andrógeno e frequentemente são identificados desregulados, nos casos com fenótipo resistente à castração. OBJETIVOS: Avaliar os níveis de expressão gênica dos coativadores p160 (SRC-1, SRC-2 e SRC-3) nos espécimes clínicos de CaP. Correlacionar os níveis de expressão gênica com os dados clínico patológicos dos pacientes. MATERIAIS E MÉTODOS: De forma retrospectiva, selecionamos 44 amostras de tecido prostático de pacientes com carcinoma prostático clinicamente localizados, submetidos à prostatectomia radical. Todos apresentaram recidiva bioquímica e realizaram tratamento hormonal. Nove desses pacientes evoluíram com boa resposta à terapia e 35 progrediram para resistência ao hormônio, com elevação dos níveis de antígeno prostático especifico (PSA). Para o grupo controle foram utilizadas amostras teciduais de cinco pacientes sem diagnóstico de câncer, provenientes de zona periférica da próstata. Para análise dos níveis de expressão gênica dos coativadores, obtivemos o RNA total das amostras através de métodos convencionais de extração. Em seguida realizamos a análise de qPCR, utilizando primers específicos para os genes selecionados. RESULTADOS: Encontramos uma superexpressão dos genes SRC-1 (p = 0,0482), SRC-2 (p = 0,0028), SRC-3 (p = 0,0330) e RA (p

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: O câncer de pênis (CaPe) é uma doença rara com alta morbidade e mortalidade. A carcinogênese não é totalmente compreendida e, embora alguns biomarcadores relacionados a prognóstico tenham sido descritos, até o momento nenhum foi adotado na prática clínica. Nosso objetivo foi identificar, através de varredura por microarray, os miRNAs diferencialmente expressos (DEmiR) entre tecido tumoral (TT) versus não neoplásico (TNN) e pacientes com doença metastática versus localizada, bem como identificar os genes diferencialmente expressos (DEG) entre estes grupos e realizar análise integrativa miRNA-mRNA propondo assim elucidar a via de tumorigênese e a descoberta de novos biomarcadores para o CaPe. MÉTODOS: Foram coletadas prospectivamente amostras frescas de TT e TNN adjacente de 24 pacientes com carcinoma espinocelular (CEC) de pênis operados em nossa instituição entre julho de 2015 a janeiro de 2018. Inicialmente, foram selecionados 5 pacientes com doença localizada e 6 com doença metastática linfonodal para realização do microarray. O RNA foi purificado e a análise de varredura com o microarray utilizou o miRNA 4.0 Genechip (Affymetrix). Foram identificados os DEmiRs entre TT e TNN utilizando-se o programa TAC (Affymetrix) com fold change (FC)>2,0, p1,5 e p0,78 (IL1A, MCM2, MMP1, MMP12, SFN e VEGFA). Na análise integrativa, encontramos 8 pares de miRNA-mRNA que mudaram significativamente sua relação, sendo a maior alteração observada para o par miR-432- 5p-TP53. Entre os DEGs da comparação entre os pacientes metastáticos e localizados encontramos 7 DEGs (CCND1, EGFR, ENTPD5, HOXA10, IGF1R, MYC, SNAI2), todos com boa acurácia (AUC>0,74) na distinção entre os grupos. Observamos correlações significativas entre maior expressão do MMP1 com tamanho tumoral (p=0,042), grau (p=0,045), estádio T patológico (p=0,018) e invasão perineural (p=0,007). O gene MMP1 é regulado pelo miR-145-5p que está subexpresso na amostra tumoral. Observamos também correlação entre maior expressão do CCND1 (p=0,006) e EGFR (p=0,001) com grau tumoral; e menor expressão de MMP9 com invasão microvascular (p=0,044). Nas curvas de sobrevida, a maior expressão dos genes CCND1, EGFR, GADD45A, MYC, SNAI2 e SRC e menor dos CDH1, CDKN1A, KLF4 e TP63 estavam associados a mortalidade por CaPe. A maior expressão dos genes FGF2, GADD45A, IL6, MYC, NES e NRP1 e a subexpressão do CDH1 foram correlacionadas a menor sobrevida global. CONCLUSÕES: Descrevemos uma assinatura molecular relacionada à carcinogênese do pênis baseada nas expressões dos miR-432-5p, miR-478b-3p, miR-145-5p, miR-30a-5p, miR-200a-5p, miR-224-5p, miR-31-3p e miR-31-5p e dos genes IL1A, MCM2, MMP1, MMP12, SFN e VEGFA. Identificamos um painel de potenciais biomarcadores de prognóstico no CaPe baseada na expressão dos miR-421, miR-744-5p, miR31-3p e dos genes CCND1, CDH1, CDKN1A, EGFR, ENTPD5, FGF2, GADD45A, HOXA10, IGF1R, KLF4, MMP1, MYC, NES, NRP1, SNAI2, SRC e TP63 INTRODUCTION AND OBJECTIVES: Penile cancer (PeCa) is a rare disease with high morbidity and mortality. Its carcinogenesis is not fully understood and, although some prognostic-related biomarkers have been described, none have been adopted in clinical practice to date. Our objective was to identify, through microarray scanning, the differentially expressed miRNAs (DEmiR) between tumor tissue (TT) versus nonneoplastic tissue (NNT) and patients with metastatic versus localized disease, as well as to identify the differentially expressed genes (DEG) between these groups and perform integrative miRNA-mRNA analysis thus proposing to elucidate the tumorigenesis pathway and the discovery of new biomarkers for PeCa. METHODS: Fresh samples of TT and adjacent NNT were prospectively collected from 24 patients with squamous cell carcinoma (SCC) of the penis operated on at our institution between July 2015 and January 2018. Initially, 5 patients with localized disease and 6 with metastatic disease were selected for microarray performance. The RNA was purified and microarray scanning analysis used the miRNA 4.0 Genechip (Affymetrix). The DEmiRs between TT and NNT were identified using the TAC program (Affymetrix) with fold change (FC)>2.0, p1.5 and p0.78 (IL1A, MCM2, MMP1, MMP12, SFN and VEGFA). In the integrative analysis, we found 8 pairs of miRNA-mRNA that significantly changed their relationship, with the greatest change being observed for the pair miR-432-5p-TP53. Among the DEGs in the comparison between metastatic and localized patients, we found 7 DEGs (CCND1, EGFR, ENTPD5, HOXA10, IGF1R, MYC, SNAI2), all with good accuracy (AUC>0.74) in the distinction between groups. We observed significant correlations between increased MMP1 expression and tumor size (p=0.042), grade (p=0.045), pathological T stage (p=0.018) and perineural invasion (p=0.007). The MMP1 gene is regulated by miR-145-5p which is under expressed in the tumor sample. We also observed a correlation between higher expression of CCND1 (p=0.006) and EGFR (p=0.001) with tumor grade; and lower MMP9 expression with microvascular invasion (p=0.044). In the survival curves, higher expression of genes CCND1, EGFR, GADD45A, MYC, SNAI2 and SRC and lower expression of CDH1, CDKN1A, KLF4 and TP63 were associated with mortality from PeCa. Higher expression of FGF2, GADD45A, IL6, MYC, NES and NRP1 genes and under expression of CDH1 were correlated with lower overall survival. CONCLUSIONS: We described a molecular signature related to penile carcinogenesis based on the expressions of miR-432-5p, miR-478b-3p, miR-145-5p, miR-30a-5p, miR-200a-5p, miR-224-5p, miR-31-3p and miR-31-5p and IL1A, MCM2, MMP1, MMP12, SFN and VEGFA genes. We identified a panel of potential prognostic biomarkers in PeCa based on the expression of miR-421, miR-744-5p, miR31-3p and the genes CCND1, CDH1, CDKN1A, EGFR, ENTPD5, FGF2, GADD45A, HOXA10, IGF1R, KLF4, MMP1, MYC, NES, NRP1, SNAI2, SRC and TP63

CONTEXTO. O papel da linfadenectomia pélvica estendida (LNDPE) no tratamento cirúrgico de pacientes com câncer de próstata (CaP) permanece controverso, principalmente pela falta de ensaios clínicos randomizados. MÉTODOS. Neste estudo randomizado controlado de fase 3, homens recém-diagnosticados com CaP de risco intermediário ou de alto risco, clinicamente localizados, que escolheram a cirurgia como abordagem terapêutica foram tratados no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, Brasil. Os participantes foram designados aleatoriamente (1:1) para uma dissecção estendida (LNDPE) ou dissecção limitada de linfonodos pélvicos (LNDPL) durante a prostatectomia radical (PR). A LNDPL incluiu a cadeia obturadora bilateralmente, enquanto que a LNDPE incluiu as cadeias obturadora, ilíaca externa, ilíaca interna, ilíaca comum e pré-sacral, bilateralmente. O objetivo primário foi a sobrevida livre de recorrência bioquímica (SLRB) e os objetivos secundários foram a sobrevida livre de metástase (SLM), sobrevida câncer específica (SCE), achados histopatológicos e taxa de complicações. Este estudo foi registrado na plataforma ClinicalTrials.gov, sob número NCT01812902. RESULTADOS. Entre maio de 2012 e dezembro de 2016, 300 homens foram recrutados, dos quais 150 foram aleatoriamente designados para LNDPE e 150 para LNDPL. A mediana de seguimento foi de 54,3 meses. A LNDPE detectou 4,9 vezes mais metástases linfonodais (16,8% [n = 25] no grupo LNDPE vs. 3,4% [n = 5] no grupo LNDPL, p < 0,001). A mediana de SLRB foi de 61,4 meses no grupo LNDPL e não foi alcançada no grupo LNDPE (HR 0,91; IC 95% 0,63- 1,32; p = 0,623). A mediana de SLM não foi alcançada nos dois grupos (HR 0,57; IC 95% 0,17-1,8; p = 0,345). Os dados da SCE não estavam disponíveis porque nenhum paciente morreu de câncer de próstata antes da data de corte. Na análise por intenção de tratamento, a LNDPE aumentou o tempo operatório, a perda estimada de sangue, o tempo de internação, a taxa de transfusão e a incidência de complicações durante os primeiros 90 dias de pós-operatório, de acordo com a escala de Clavien-Dindo. Na análise exploratória de subgrupos, os pacientes com biópsia pré-operatória da Sociedade Internacional de Patologia Urológica (ISUP), graus 3-5, alocados na LNDPE, apresentaram melhora na SLRB (HR 0,33, IC 95% 0,14-0,74, interação p < 0,001). CONCLUSÕES. A LNDPE não está associada a uma melhora na recorrência bioquímica entre homens submetidos à PR para CaP localizado de riscos intermediário e alto. A LNDPE está associada a um melhor estadiamento tumoral e a um aumento das taxas de complicações. Análises exploratórias de subgrupos sugerem que a biópsia pré-operatória ISUP 3, 4 ou 5 pode estar associada a uma melhora na SLRB para pacientes submetidos a LNDPE Background: The role of extended pelvic lymph node dissection (EPLND) in the surgical management of prostate cancer (PCa) patients remains controversial, mainly because of lack of randomized controlled trials (RCT). Methods: In this randomized controlled phase 3 study, men with newly diagnosed clinically localized intermediate- or high-risk PCa who had chosen surgery as their treatment approach were enrolled from Sao Paulo State Cancer Institute, Brazil. Participants were randomly assigned (1:1) to have either extended (EPLND) or limited pelvic lymph node dissection (LPLND) at radical prostatectomy (RP). LPLND included the obturator chain bilaterally, whereas EPLND involved included obturator, external-, internal-, commoniliac and pre-sacral chains bilaterally. The primary endpoint was biochemical recurrence-free survival (BRFS) and the secondary outcomes were metastasis-free survival (MFS), cancer-specific survival (CSS), histopathologic findings and complications. This trial was registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01812902. Findings: Between May 2012 and December 2016, 300 men were enrolled, of which 150 were randomly assigned to EPLND and 150 to LPLND. Median follow-up was 54.3 months. EPLND detected 4.9 times more lymph node metastases (16.8% [n=25] in the EPLND group vs. 3.4% [n=5] in the LPLND group, p < 0.001). The median BRFS was 61.4 months in the LPLND group and not reached in the EPLND group (HR 0.91; 95% CI 0.63-1.32; p=0.623). The median metastasis-free survival was not reached in both groups (HR 0.57; 95% CI 0.17-1.8; p=0.345). CSS data were not available because no patient died from prostate cancer prior to the cutoff date. In an intention-to-treat analysis, EPLND increased operative time, estimated blood loss, length of hospital stays, transfusion rate and incidence of complications during the first 90 postoperative days according to Clavien-Dindo scale. In exploratory subgroup analysis, patients with preoperative biopsy International Society of Urological Pathology (ISUP) grades 3-5 who were allocated to EPLND had improved BRFS (HR 0.33, 95% CI 0.14-0.74, interaction p < 0.001). Conclusions: EPLND is not associated with an improvement in biochemical recurrence among men undergoing RP for intermediate- and high-risk localized PCa. EPLND is associated with better tumor staging and increased complication rates. Exploratory subgroup analyses suggest that preoperative ISUP 3, 4 or 5 biopsy may be associated with an improvement in BRFS for patients undergoing EPLND

Introdução: O câncer de próstata (CP) é a neoplasia mais comum do homem e o seu rastreamento e métodos de detecção têm sido motivo de grande discussão. Devido a sua alta prevalência, busca-se a identificação de tumores clinicamente significantes, evitando-se o supertratamento e seus consequentes efeitos colaterais. Atualmente a ressonância magnética multiparamétrica e outros marcadores moleculares têm sido utilizados, mas falham em acurácia. A busca de novos marcadores diagnósticos e de caracterização da agressividade do CP é urgente. Objetivos: Identificação do perfil de expressão dos genes ERG, SPOP, PTEN, AMACR, GOLM1, EN2 e NKX3.1 e dos miRNAs 21, 221, 100 e 141 no tecido proveniente de biópsias de próstata por agulha e avaliação de sua acurácia no diagnóstico e determinação do prognóstico do CP. Análise de proteínas glicosiladas na urina através da proteômica e espectometria de massa para o diagnóstico do CP. Materiais e Métodos: Estudo prospectivo, exploratório para identificação de biomarcadores diagnósticos e prognósticos de CP. Cento e trinta e dois pacientes com indicação de biópsia de próstata (PSA > 4,0 ng/ml e/ou alterações no toque retal) foram submetidos a biópsia prostática em sextantes no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Uma amostra aleatória de biópsia foi submetida a qRT-PCR para análise da expressão dos genes e miRNAs. A urina foi coletada após a biópsia e mantida a -20oC. Doze amostras de urina sendo seis de pacientes com diagnóstico de CP e seis com hiperplasia próstatica benigna foram submetidas a análise proteômica com espectrometria de massa. Os perfis de expressão de miRNAs, genes e proteínas foram comparados entre pacientes com e sem diagnóstico de CP. Avaliamos também o perfil de expressão de genes e miRNAs e sua relação com a graduação histológica de Gleason. Resultados: Os níveis aumentados de expressão tissular de NKX3, SPOP, AMACR, EN2, GOLM1 e ERG foram significativamente maiores no grupo CP quando comparados ao grupo controle p=0.03, p=0.004, p < 0.001, p < 0.001, p < 0.001, p=0,002 respectivamente. A avaliação da curva ROC revelou AUC de 0,744; 0,726; 0,692; 0,659; 0,646; 0,609 e 0,469 respectivamente para AMACR, GOLM1, EN2, ERG, SPOP, NKX3 e PTEN no diagnóstico do CP. Com base na análise de regressão linear foi proposto um modelo de análise conjunta dessas variáveis e criado um nomograma com GOLM1 e AMACR integrados com idade e níveis de PSA. A acurácia do nomograma proposto foi de 78,2% no diagnóstico do CP. Na avaliação prognóstica comparando dois grupos de Gleason 6 vs 7 a 10, os genes EN2, GOLM1 e AMACR foram significativamente mais expressos nos tumores mais agressivos (p=0,027, p=0,002, p=0,013 respectivamente). A curva ROC revelou AUC de 0,675, 0,727 e 0,684 respectivamente para EN2, GOLM1 e AMACR. Seguindo o mesmo tratamento estatístico do modelo diagnóstico proposto nesse estudo, foi elaborado um nomograma prognóstico com integração do PSA, idade e expressão de GOLM1 que mostrou uma acurácia de 79%. Na avaliação prognóstica entre os grupos Gleason 6 e 7 vs 8, 9 e 10 apenas os marcadores NKX3 e SPOP foram diferencialmente expressos, p=0,036 e p=0,044 respetivamente. A avaliação da curva ROC revelou AUC 0,704 e 0,696 para NKX3 e SPOP respectivamente. O nomograma proposto, a partir dessas informações e tratamento estatístico das variáveis, integrando PSA, idade e expressão de SPOP mostra uma acurácia de 89% na identificação de tumores de alto grau. Os miRNAs não apresentaram expressão significativamente diferente entre os grupos tanto para o diagnóstico quanto para o prognóstico. A análise proteômica revelou um painel de 56 N-glicopeptídeos capaz de discriminar completamente os grupos de pacientes com e sem CP. A avaliação da curva ROC para o painel formado mostrou uma AUC=1. Conclusões: A análise da expressão de genes em fragmento de biópsia de próstata por agulha, aleatoriamente retirado foi capaz de identificar a presença ou não do CP e caracterizar a sua agressividade. O nomograma desenhado a partir da expressão de GOLM1 e AMACR associados a idade e aos níveis de PSA mostrou acurácia de 78,2% no diagnóstico da doença. Os níveis de expressão tecidual de GOLM1 associados ao PSA demonstraram uma acurácia de 79,1% para a identificação de carcinomas com graduação >=7 e os níveis de expressão tecidual de SPOP associados ao PSA demonstraram uma acurácia de 89,0% para a identificação de carcinomas com graduação >=8. Os níveis de expressão de 56 N-glicopeptídeos intactos na urina mostraram uma ROC: AUC de 1 para o diagnóstico do câncer de próstata Introduction: Prostate cancer (PC) is the most common cancer among men and screening and detection methods have been a matter of great discussion. Due to its high prevalence, there is an urgent need to search for new biomarkers able to distinguish the clinically significant PC, trying to avoid or postpone the side effects related to the curative treatment. Recently, multiparametric magnetic resonance and some molecular markers have been used but fail in accuracy. The search for new markers to diagnose and classify the aggressiveness of PC is urgent. Objective: Evaluate the expression of ERG, SPOP, PTEN, AMACR, GOLM1, EN2 and NKX 3.1 and miRNAs 21, 221, 100 and 141 in prostate tissue obtained by needle biopsy relating the results with the accuracy in the diagnosis and characterization of the aggressiveness of PC. Analysis of glycosylated proteins in the urine by proteomics and mass spectrometry to be applied in the diagnosis of PC. Materials and methods: Exploratory prospective study to identify diagnostic and prognostic biomarkers for PC. One hundred and thirty-two patients underwent prostate biopsy (PSA > 4.0 ng/ml and/or abnormalities in the digital rectal examination) at the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP and the Cancer Institute of the State of São Paulo (ICESP). A random core was submitted to qRT-PCR for evaluation of gene and miRNA expression. The urine was collected after the biopsy and maintained at -20oC. Twelve samples of urine (six patients with PC and six with benign prostatic hyperplasia) were subjected to proteomic analysis with mass spectrometry. The expression profiles of miRNAs, genes and proteins were compared between patients with and without PC. In addition, the same analysis was performed considering the Gleason and ISUP grading. Results: NKX3, SPOP, AMACR, EN2, GOLM1 and ERG had significantly higher expression in the PC group (p=0.03, p=0.004, p < 0.001, p < 0.001, p=0.002, respectively). Evaluation of ROC curve revealed an AUC of 0.744, 0.726, 0.692, 0.659, 0.646, 0.609 and 0.469 respectively for AMACR, GOLM1, EN2, ERG, SPOP, NKX3 and PTEN. Based on the linear regression analysis, a model of joint analysis of these variables was proposed and a nomogram was created with GOLM1 and AMACR associated with age and PSA levels. The accuracy of this nomogram in diagnosing PC was 78.2%. Considering the prognosis, comparing Gleason 6 vs 7 to 10, EN2, GOLM1 and AMACR were significantly more expressed in more aggressive tumors (p=0.027, p=0.002, p=0.013 respectively). ROC curve evaluation revealed an AUC of 0.675, 0.727 and 0.684 respectively for EN2, GOLM1 and AMACR. Following the same statistical treatment used for diagnosis, a nomogram was created with PSA, age and GOLM1 expression showing an accuracy of 79%. Another prognostic evaluation compared Gleason 6 and 7 vs 8,9 and 10. Only the NKX3 and SPOP were differentially expressed (p=0.036 and p=0.044, respectively) and the ROC curve revealed an AUC 0.704 and 0.696 for NKX3 and SPOP, respectively. A nomogram was designed including age, PSA and SPOP expression. The accuracy for this model in identifying high grade tumors was 89%. MiRNAs expression was not different between the groups considering diagnosis and prognosis. Proteomics analysis revealed a panel of 56 N-glycopeptides able to completely discriminate the groups with and without PC with an (ROC: AUC=1). Conclusion: Evaluating the expression of genes in a random core of prostate biopsy we were able to identify the presence of PC and to characterize its aggressiveness. A nomogram using GOLM1 and AMACR associated with PSA serum levels and age showed and accuracy of 78.2% in diagnose PC. The levels of GOLM1and PSA showed an accuracy of 79.1% in the identification of PC Gleason >=7. SPOP and PSA showed and accuracy of 89% in the identification of PC Gleason >=8. The expression levels of 56 N-glycoproteins perfectly discriminated PC and BPH (ROC: AUC=1)

Introdução: O seguimento de pacientes com câncer de bexiga superficial apresenta embargos financeiros e psicológicos ao paciente, devido à realização frequente de exames invasivos. Com fim de substituir ou diminuir os exames invasivos, busca-se biomarcadores urinários acurados, que permitam diagnosticar a recidiva tumoral e estratificar pacientes com maior risco de recidiva futura. O objetivo deste estudo é avaliar se expressão na urina de PAI-1, DJ-1, ApoA-1, MMP-9 e IL-8 permite identificar e antecipar a recidiva de câncer de bexiga. Método: A expressão da PAI-1, DJ-1, ApoA-1, MMP-9 e IL-8 foi mensurada por ELISA na urina de 152 pacientes tratados previamente de carcinoma urotelial superficial de bexiga e em seguimento. Os níveis das proteínas foram comparados entre pacientes com e sem recidiva de câncer de bexiga (1) no momento da coleta de urina e (2) durante o seguimento. A ocorrência de recidiva tumoral foi confirmada por análise histopatológica da biópsia de lesões suspeitas, investigadas quando havia alterações na cistoscopia, ultrassom ou citologia oncótica. Pacientes com recidiva diagnosticada no momento da coleta de urina foram excluídos da análise para avaliar o papel antecipatório das cinco proteínas. Foi avaliado se o uso prévio de BCG intra-vesical exercia influência no nível das cinco proteínas estudadas. Resultados: Entre os pacientes avaliados, 16 (10,5%) apresentaram recidiva de carcinoma urotelial no momento da coleta de urina e 21 (15,4%) apresentaram recidiva de carcinoma urotelial durante o seguimento. O seguimento mediano foi de 47 meses (interquartis de 39 e 50 meses). Um painel para o diagnóstico de recidiva tumoral incluindo três biomarcadores (ApoA-1, MMP-9 e IL-8) apresentou razão de risco de 12,9 (IC 95% =3,5-47,4) e um painel para prever pacientes que desenvolverão recidiva durante o seguimento incluindo dois biomarcadores (PAI-1 e IL-8) apresentou razão de risco de 4,1 (IC 95% =1,4-11,4). Os resultados dos painéis não foram influenciados pelo uso prévio de BCG intra-vesical. Conclusão: Os painéis apresentados permitem identificar pacientes com recidiva de carcinoma urotelial de bexiga e prever quais pacientes terão maior risco de desenvolver recidiva no futuro. O uso prévio de BCG intra-vesical não alterou a expressão dos biomarcadores Purpose: To evaluate if the urinary levels of PAI-1, DJ-1, ApoA-1, MMP-9 and IL-8 can identify and predict tumor recurrence in patients on follow-up of superficial bladder cancer. Methods: We prospectively analyzed the urine of 152 patients previously treated of superficial bladder cancer on follow-up regimen. Five biomarkers (PAI-1, DJ-1, ApoA-1, MMP-9 and IL-8) were assessed by ELISA and compared among patients with and without bladder cancer recurrence (1) in the moment of urine collection and (2) during follow-up. Tumor recurrence was evaluated with cystoscopy, ultrasound and urine oncotic cytology and confirmed by pathological analysis. Patients with recurrence at urine collection were excluded from prediction analysis. A correlation between the level of the biomarkers and previous use of intravesical BCG was investigated. Results: Median follow-up was 47 months (IQR =39-50 months). Among patients included, 16 (10,5%; N =152) and 21 (15,4%; N =136) had bladder cancer recurrence diagnosed in the moment of urine collection and during follow-up, respectively. The panel to diagnose recurrence including 3 biomarkers (ApoA-1, MMP-9 and IL-8) presented OR =12,9 (CI =3,5-47,4), while the panel to predict patients who will have a recurrence during follow-up including 2 biomarkers (PAI-1 and IL-8) presented OR =4,1 (CI =1,4- 11,4). Previous use of intra-vesical BCG didn\'t influence urine biomarkers expression. Conclusions: The 3-biomarker panel can be used to identify patients with bladder cancer recurrence. The 2-biomarker panel can be used to predict patients at greater risk of bladder cancer recurrence during follow-up. Both are reliable in patients with previous use of intravesical BCG

OBJETIVOS: Avaliar o tempo de internação hospitalar e fatores preditores de internação prolongada após PRR realizada em instituição de ensino de alto volume cirúrgico. Objetivos secundários incluíram avaliar taxa de visitas não planejadas ao ambulatório e ao pronto-atendimento, readmissões hospitalares e taxa de complicações perioperatórias utilizando método de classificação padronizado. MÉTODOS: Foi realizada análise retrospectiva de dados prospectivamente coletados em base de dados padronizada para doentes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a PRR no ICESP. Os procedimentos foram realizados por residentes do último ano de Urologia sob supervisão de um médico assistente (com experiência superior a 300 PRRs). Internação prolongada foi definida com internação > 2 dias (quartil superior). Um modelo de regressão logística incluindo apenas variáveis pré-operatórias foi inicialmente construído para determinar os fatores que predizem internação prolongada antes do ato cirúrgico; subsequentemente um segundo modelo incluindo tanto variáveis pré como intra e pós-operatórias foi analisado. As variáveis pré-operatórias incluídas no modelo foram: Idade, raça, IMC, PSA, índice de comorbidade de Charlson ajustado e não ajustado por idade, escore de ASA, cirurgias abdominais prévias, estádio clínico, volume prostático, Gleason da biópsia e porcentagem de fragmentos positivos, estratificação de risco NCCN. Os fatores intra e pós-operatórios incluídos na análise foram: tipo de anestesia, tempo operatório, sangramento estimado, transfusão sanguínea, preservação do feixe neurovascular, dissecção linfonodal, peso da próstata, volume tumoral, escore de Gleason do espécime, status da margem cirúrgica, estádio patológico e, finalmente, presença de complicações pós-operatórias (de acordo com o sistema de Clavien). RESULTADOS: Entre janeiro de 2010 e janeiro de 2012, 1011 pacientes foram submetidos a PRR em nossa instituição. A mediana de tempo de internação foi de 2 dias, sendo que 217 (21,5%) pacientes apresentaram internação prolongada. Os fatores preditores de internação prolongada dentre as variáveis pré-operatórias foram ICCa (OR. 1,317, IC95% 1,106-1,568, p=0,002) ou ICC não ajustado e idade separadamente (OR. 1,401, IC95% 1,118-1,756, p=0,003 e OR 1,050, IC95% 1,023-1,078, p < 0,001, respectivamente), escore de ASA 3 (OR. 3,260, IC95% 1,646-6,455, p < 0,001), volume prostático no USG-TR (OR, 1,005, IC95% 1,001-1,011, p=0,038) e raça negra (OR. 2,235, IC95% 1291-3,869, p=0,004); considerando-se também fatores intra e pós-operatórios na regressão, o tempo operatório (OR 1,007, IC95% 1,001-1,013, p=0,022) e presença de complicações de qualquer grau (OR 2,013, IC95% 1,192-3,399, p=0,009) ou complicações maiores (OR 2,357, IC95% 1,228-4,521, p=0,01) também foram correlacionados de maneira independente com internação prolongada. A taxa de readmissão hospitalar nesta série foi de 2,7%; visitas não programadas ao pronto atendimento ocorreram em 7,3% dos casos. A taxa global de complicações (intra e pós-operatórias) foi de 14,5%; a incidência de complicações pós-operatórias menores (graus 1 e 2) e maiores (Grau 3 ou 4) foi de 8,5% e 5,4%, respectivamente. CONCLUSÃO: Os fatores preditores independentes de internação prolongada dentre as variáveis pré-operatórias foram ICCa (ou ICC não ajustado e idade separadamente), escore de ASA 3, volume prostático no USG-TR e raça negra; considerando-se também fatores intra e pós-operatórios, o tempo operatório e presença de complicações de qualquer grau e complicações maiores foram correlacionados de maneira independente com internação prolongada. A identificação destes fatores permite não só auxiliar no planejamento de gastos e aconselhamento de pacientes, mas potencialmente promover modificações de variáveis que possam reduzir o tempo de admissão dos pacientes após PRR OBJECTIVES: To evaluate the length hospital stay and predictors of prolonged hospitalization after RRP performed in a high-surgical volume teaching institution. Secondary objectives were to analyze the rate of unplanned visits to the office and emergency care, hospital readmissions and perioperative complications rates using a standardized classification system. METHODS: Retrospective analysis of prospectively collected data in a standardized database for patients with localized prostate cancer undergoing RRP in our institution. The procedures were performed by senior residents under the supervision of a staff surgeon (with prior experience larger than 300 RRPs). Prolonged hospitalization was defined as hospital stay longer than 2 days (upper quartile). A logistic regression model including only preoperative variables was initially built to determine the factors that predict prolonged hospital stay before the surgical procedure; subsequently, a second model including both pre and intraoperative variables was analyzed. Preoperative variables included in the model were age, race, BMI, PSA, Charlson comorbidity index (adjusted and not adjusted for age), ASA score, previous abdominal surgery, clinical stage, prostate volume, biopsy Gleason and percentage of positive cores, NCCN risk stratification. Intra and postoperative factors included in the analysis were: type of anesthesia, operative time, estimated bleeding loss, transfusion, nerve-sparing approach, lymph node dissection, prostate weight, tumor volume, Gleason score specimen, positive margin rates, pathologic stage, and, finally, the presence of postoperative complications (according to Clavien grading system). RESULTS: Between January 2010 and January 2012, 1011 patients underwent RRP at our institution. The median hospital stay was 2 days, and 217 (21.5%) patients had prolonged hospitalization. Predictors of prolonged hospital stay among the preoperative variables were ICCa (OR. 1.317, 95% CI 1.106 to 1.568, p = 0.002) or unadjusted ICC and age separately (OR. 1.401, 95% CI 1.118 to 1.756, p = 0.003 and OR 1.050, 95% CI 1.023 to 1.078, p < 0.001, respectively), ASA score of 3 (OR. 3.260, 95% CI 1.646 to 6.455, p < 0.001), prostate volume on USG-TR (OR, 1.005; 95% CI 1.001 -1.011, p = 0.038) and African-American race (OR 2.235, 95% CI 1291 to 3.869, p = 0.004).; considering also intra and postoperative factors, operative time (OR 1.007, 95% CI 1.001 to 1.013, p = 0.022) and the presence of any complications (OR 2.013, 95% CI 1.192 to 3.399, p = 0.009) or major complications (OR 2.357, 95% CI 1.228 to 4.521, p = 0.01) were also correlated independently with prolonged hospital stay. Hospital readmission rate in this series was 2.7%; unscheduled visits to emergency care occurred in 7.3% of cases. The complication rate was 14.5%; the incidence of minor (grades 1 and 2) and major complications (Grade 3 or 4) was 8.5% and 5.4%, respectively. CONCLUSION: The independent predictors of prolonged hospitalization among the preoperative variables were ICCa (or unadjusted ICC and age separately), ASA score of 3, prostate volume on USG-TR and African-American race; considering also intra and postoperative factors, operative time, presence of any complications and major complications were correlated independently with prolonged hospital stay. The identification of these factors allows not only better planning the institutional costs related to RRP but also proper counseling of patients undergoing RRP; potentially modifiable risk factors can be optimized to shorter length of hospital stay after RRP

Introdução e objetivo: A avaliação da gravidade da neoplasia em pacientes com câncer de próstata tem como propósito identificar e tratar somente os pacientes com doença clinicamente significativa. Os parâmetros clínicos e histopatológicos tradicionalmente utilizados na estratificação de risco classificam erroneamente uma parcela importante dos pacientes. O objetivo deste estudo foi avaliar o papel da ressonância nuclear multiparamétrica de próstata (RNMMP) e da biópsia transretal realizada com fusão de imagem e estimativa visual na estratificação precoce dos pacientes em vigilância ativa. Métodos: Foram incluídos prospectivamente pacientes com câncer de próstata de baixo risco candidatos a vigilância ativa: biópsia inicial convencional com no mínimo 12 fragmentos; escore de Gleason = 7, > 3 fragmentos positivos ou >= 50% de envolvimento de qualquer fragmento. A performance da RNMMP em prever os resultados da biópsia confirmatória foi estudada. Análise uni e multivariada mediante regressão logística avaliou a relação entre idade, PSA, densidade de PSA, número de fragmentos positivos na biópsia inicial e o escore da RNMMP e a chance de reclassificação na biópsia confirmatória. Resultados: Cento e cinco pacientes estiveram disponíveis para análise final. Quarenta e dois (40%) pacientes apresentaram PI-RADS 1,2 ou 3 e 63 (60%) PI-RADS 4 ou 5. No geral, 87 pacientes foram submetidos à biópsia guiada com fusão. A taxa de reclassificação entre pacientes com PI-RADS 1,2,3,4 e 5 foi de 0%, 23.1%, 9.1%, 74.5% e 100%, respectivamente. No geral, a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivos negativo (VPN) da RNMMP para predição de reclassificação foi de 92.5%, 76%, 81% e 90.5%, respectivamente. Daqueles reclassificados, 47 (44.8%) tinham escore de Gleason >= 7 e 11 apresentavam (10.4%) >= 3 fragmentos positivos e >= 50% de envolvimento de qualquer fragmento individualmente. Na análise multivariada, somente a densidade de PSA e a RNMMP permaneceram como fatores preditivos significativos para reclassificação (p < 0,05). Na tabulação cruzada a biópsia aleatória sistemática teria deixado de classificar corretamente 15 pacientes com câncer significativo detectados pela biópsia com fusão de imagem. Por outro lado, a biópsia aleatória sistemática detectou cinco casos de câncer significante que não teriam sido identificados pela biopsia de fusão de imagem isoladamente. Conclusões: A RNMMP é uma ferramenta importante na predição da taxa de reclassificação da gravidade da neoplasia de próstata em pacientes candidatos à vigilância ativa submetidos à biopsia confirmatória. A taxa de reclassificação na biopsia confirmatória é particularmente alta no grupo de pacientes com lesões PI-RADS grau 4-5. Apesar da utilidade da biópsia com fusão de imagem, recomenda-se a manutenção da prática de se retirar fragmentos sistemáticos aleatórios quando da realização da biópsia confirmatória para maximizar a detecção de neoplasia de comportamento agressivo Introduction and objective: The goal of prostate cancer (PCa) risk stratification is to identify and treat only men with clinically significant disease. Clinical and pathologic parameters currently used to stratify PCa risk misclassify a significant amount of patients. The objective of this study was to evaluate the role of multiparametric magnetic resonance imaging of the prostate (mpMRI) and transrectal guided biopsy with visual estimation (TRUS-Bx) in early risk stratification of patients with prostate cancer on active surveillance. Methods: Study subjects were prospectively enrolled including patients with low risk, low-grade, localized PCa: Gleason = 7, > 3 positive fragments or >= 50% involvement of any core. The performance of mp- MRI on predicting CB results was assessed. Univariate and multivariate logistic regression were performed to study relationships between age, PSA, PSA density, number of positive cores in the initial biopsy and mpMRI grade on CB reclassification. Results: 105 patients were available for analysis. 42 (40%) patients had PIRADS 1,2 or 3 lesions and 63 (60%) had only grades 4 or 5 lesions. Overall, 87 patients underwent visual estimation TRUS-Bx. Reclassification among patients with PI-RADS 1,2,3,4 and 5 was 0%, 23.1%, 9.1%, 74.5% and 100%, respectively. Overall, mpMRI sensitivity, specificity, PPV and NPV for disease reclassification were 92.5%, 76%, 81% and 90.5%, respectively. Of men reclassified 47 (44.8%) were upstaged because of Gleason >= 7, 11 (10.4%) because of >= 3 positive fragments plus >= 50% involvement. On multivariate analysis, only PSA density and mpMRI remained significant for reclassification (p < 0,05). On cross-tabulation SB would have missed 15 significant cases detected by targeted biopsy. On the other hand SB detected 5 cases of significant cancer not detected by targeted biopsy alone. Conclusions: Multiparametric magnetic resonance imaging is a significant tool for predicting cancer severity reclassification on CBx among AS candidates. The reclassification rate on CBx is particularly high in the group of patients who have PI-RADS grades 4 or 5 lesions. Despite the usefulness of visual-guided biopsy, it still remains highly recommended to retrieve standard fragments during CBx in order to avoid missing significant tumors

A incidência de infecção do trato urinário (ITU) em pacientes submetidos a radioterapia pélvica com sintomas de cistite varia entre 6% e 45%. O diagnóstico de ITU é tipicamente realizado através dos sintomas de cistite associados à leucocitúria. Não há evidências para essa abordagem em indivíduos submetidos a radioterapia na pelve, pois essa população pode apresentar sintomas de cistite secundários ao câncer ou ao seu tratamento. O objetivo deste estudo foi avaliar a incidência de ITU em pacientes com sintomas de cistite submetidos à radioterapia pélvica. Realizou-se um estudo de coorte prospectivo cujos critérios de inclusão foram pacientes maiores de 18 anos, com câncer primário pélvico, tratados com intuito curativo e bom estado de performance. Foram excluídos pacientes em tratamento para ITU, usuários de cateteres urinários, pacientes em diálise, com cistostomia ou nefrostomia e uso de antibiótico durante o tratamento. O recrutamento ocorreu antes do início da radioterapia, realizou-se exame de urina tipo I e urocultura. Após o início do tratamento, foram realizadas consultas com avaliação semanal dos sintomas urinários segundo critérios do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Em caso de aparecimento de novos sintomas urinários ou piora daqueles já existentes, aplicava-se questionário e colhia-se um segundo exame de urina tipo I e urocultura. O diagnóstico de ITU foi definido por urocultura com crescimento bacteriano maior que 104 CFU/mL. Entre setembro de 2014 e novembro de 2015 foram recrutados sequencialmente 112 pacientes. Destes, 29 (26%) não realizaram o primeiro exame. Entre os que realizaram o exame, 11 (10%) apresentaram urocultura positiva e foram excluídos. Restaram 72 (64%) pacientes no estudo. No seguimento destes, 24 (33%) pacientes apresentaram sintomas urinários novos ou piora dos sintomas pré-existentes. Apenas um (1,4%) paciente apresentou confirmação de ITU na segunda urocultura. Observamos uma incidência de ITU menor que a esperada. Isso pode ser explicado pela realização de urocultura pré-tratamento e exclusão dos pacientes com o exame positivo. Além disso, foi realizada investigação urinária apenas em pacientes sintomáticos. Esse controle da população estudada sugere que os dados da literatura relacionados à frequência de ITU até então sejam, na verdade, relacionados a pacientes com bacteriúria assintomática que desenvolveram sintomas devido à radioterapia. Dessa forma, concluímos que nosso achado é clinicamente muito relevante, pois através de uma avaliação prospectiva e controlada, encontramos uma incidência de ITU bem menor que a estimada até então pela literatura The incidence of urinary tract infection (UTI) in patients undergoing pelvic radiotherapy with symptoms of cystitis varies from 6% to 45% and the diagnosis of UTI is typically made through the symptoms of cystitis associated with leukocyturia, findings that allow the use of antibiotics. However, there are no evidences for this approach in individuals undergoing pelvic radiotherapy, since this population may present symptoms of cystitis secondary to cancer or its treatment. The objective of the present study was to evaluate the incidence of UTI in patients with symptoms of cystitis submitted to pelvic radiotherapy and to identify correlated predictive factors. This was a prospective cohort study. Inclusion criteria were patients older than 18 years, with primary pelvic cancer in treatment with curative intent and good performance status. Exclusion criteria, patients being treated for UTI, use of urinary catheter, patients in dialysis, or with cystostomy or nephrostomy, and use of antibiotics during treatment. Patients were recruited before the beginning of radiotherapy, when urinalysis and urine culture were collected. After start of treatment, weekly consultations were performed with evaluation of urinary symptoms according to the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) scale. In case of new urinary symptoms or worsening of those already existing, a questionnaire was applied to analyze possible risk factors for UTIs and a second urinalysis and urine culture were performed. The diagnosis of UTI was defined as urine culture with a bacterial growth greater than 104 CFU / mL. From September 2014 to November 2015, 112 patients were sequentially recruited. Of these, 29 (26%) did not perform the first exam. Among those who underwent the test, 11 (10%) presented the first urine culture positive and were excluded, remaining 72 (64%) patients for the study. In the follow-up, 24 (33%) patients presented new urinary symptoms or worsened of pre-existing symptoms. In only one (1.4%) patient UTI was confirmed in the second urine culture. The incidence of UTI was lower than expected in this population. This can be explained by the performance of the pre-treatment evaluation with urine culture with exclusion of patients with positive exam. In addition, a urinary investigation was performed only in symptomatic patients. This control of the population studied suggests that the literature data related to the frequency of UTI so far may be related to patients with asymptomatic bacteriuria who developed symptoms due to radiotherapy. Thus, we conclude that our finding is clinically very relevant, since through a prospective and controlled evaluation, an incidence of UTI much lower than that estimated so far in the literature was detected

Introdução: O câncer de bexiga é a quinta neoplasia mais comumente diagnosticada no Ocidente, acometendo cerca de 336.000 novos indivíduos anualmente e levando a morte 132.000 pacientes em todo o mundo. No Brasil, a incidência de tumores vesicais para o ano de 1999 foi de 7.550, representando 2,8% do total de casos novos de câncer diagnosticados em ambos os sexos. Um dos grandes desafios terapêuticos para o câncer de bexiga é a identificação dos pacientes que inicialmente apresentam carcinoma papilífero de baixo grau, mas que irão recorrer ou progredir. Métodos: Neste estudo retrospectivo 64 pacientes foram avaliados por imunohistoquímica para a análise da expressão de E-caderina e β-catenina. As marcações foram classificadas como focal ou difusa e categorizadas em negativo, fraco, moderado e forte. Os resultados foram correlacionados com grau histológico, estadiamento clínico, sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de recidiva. O polimorfismo de ninjurin 1 foi genotipado por PCR-RFLP em 66 pacientes e 108 controles. Os genótipos foram correlacionados com grau histológico, estadiamento clínico, sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de recidiva. Resultados: Em nossa casuística padrões mais intensos de imuno-expressão de Ecaderina foram estatisticamente associados a estádios clínicos mais avançados para carcinomas uroteliais da bexiga (p=0,005), além de menores tempos de recidiva (0,025) e progressão (0,049). O padrão de marcação difuso foi associado de forma estatisticamente significativa a estádios clínicos mais avançados (p=0,010). Não foram encontradas associações significativas entre os padrões de imuno-expressão de β-catenina com grau histológico, estádio tumoral, recidiva ou progressão dos carcinomas uroteliais da bexiga. O alelo C do polimorfismo D110A de ninjurin 1 foi associado de forma estatisticamente significativa, em nossa amostra, com o aumento do grau histológico (p=0,041). Pacientes portadores do alelo C de ninjurin 1 apresentaram menores períodos para progressão tumoral quando comparados aos homozigotos AA (p=0,010). Conclusão: Nossos resultados sugerem que a expressão de E-caderina está envolvida nos processos tumorigênese do carcinoma urotelial de bexiga e que o polimorfismo D110A de ninjurin 1 pode participar da modulação desta patologia. Introduction: Bladder cancer is the fifth neoplasm in Western countries, whose occurrence is 336,000 new cases annually, and also being responsible for 132,000 deaths in the worldwide. The incidence of bladder tumors in Brazil were 7,550 cases in 1999, representing 2,8% of overall diagnosed cancer in both gender. One of the main therapeutic challenges is identify which patients that present low grades neoplasms will present recurrence and/or progression. Methods: Sixty four patients were evaluated for E-cadherin e β-catenin immunoexpression in a retrospective study. The staining patterns were classified as focal or difuse and categorized as negative, weak, moderate or strong. Results were correlated with tumor grade, clinical stage, progression and recurrence free survival. Ninjurin 1 polymorphism was evaluated by PCR-RFLP in 66 patients and 108 controls. Genotypes were correlated with tumor grade, clinical stage, progression and recurrence free survival. Results: E-cadherin moderate and strong staining patterns were significantly associated with high clinical stages of urothelial carcinoma of bladder (p=0.005), and short recurrence (p=0.025) and progression (p=0.049). Difuse staining pattern were significantly associated with high clinical stages (p=0.010). Neither histological grade, clinical stages, recurrence and progression free survival were associated with β-catenin staining patters in our samples of urothelial carcinoma of bladder. The allele C of D110A ninjurin 1 polymorphism was significantly associated with high grade tumors (p=0.041). C carries patients compared with AA homozygous presented short disease progression (p=0.010). Conclusion: Our results suggest that E-cadherin expression is involved in urothelial carcinoma of bladder tumorigenesis and that D110A ninjurin 1 polymorphism may contribute to modulate this pathology.

Apesar de existir novas técnicas e múltiplas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata localmente avançado, esta enfermidade se constitui em um grande problema de saúde pública mundial, resultando em índices significativos de morbidade e mortalidade, gerando desta forma um desafio para urologistas e oncologistas. Existem múltiplas e bem sucedidas estratégias de tratamento da doença localizada, tais como: a prostatectomia radical, a radioterapia externa conformacional, a braquiterapia e a crioablação. Em contraste, o tratamento da doença metastática e localmente avançada, freqüentemente necessita da alguma forma de bloqueio hormonal. Não existe consenso em vários aspectos da terapia hormonal para tumores localmente avançados tais como: o tipo de bloqueio androgênico a ser usado, terapia hormonal precoce ou tardia, associação com outras modalidades terapêuticas e o uso de bloqueio intermitente. Foi realizada uma revisão crítica deste tipo de tratamento, bem como as indicações atuais de bloqueio hormonal nos tumores de próstata localmente avançado. Não existem estudos prospectivos e randomizados que comparem as diversas formas de tratamento cirúrgico versus radioterápico do câncer de próstata localmente avançado. A hormonioterapia adjuvante à prostatectomia radical, na doença localmente avançada, parece reduzir a progressão tumoral bioquímica, porém, não há estudo que evidencie melhora na sobrevida livre de metástase ou na sobrevida global. O bloqueio androgênico neoadjuvante à prostatectomia radical aumenta a proporção dos pacientes com doença órgão-confinada e margens cirúrgicas negativas, porém sem efeito nas taxas de falha bioquímica do tratamento. A terapia hormonal adjuvante à radioterapia em pacientes portadores de câncer de próstata localmente avançado oferece vantagens na sobrevida global. A terapia hormonal neoadjuvante à radioterapia, em estudos multicêntricos e randomizados, resulta em melhor controle local do tumor bem como prolonga a sobrevida doença-específica. Não há, porém evidência de melhora na sobrevida global. O tratamento por tempo prolongado com bloqueadores hormonais adjuvante à radioterapia mostrou-se superior em relação à sobrevida global e sobrevida livre de doença quando comparado a um período curto de bloqueio, principalmente em pacientes com tumores indiferenciados (Gleason 8-10). Os análogos LHRH, orquiectomia ou o dietilestilbestrol se mostraram como opções de monoterapia, igualmente eficazes, para os pacientes que iniciam terapia hormonal de primeira linha, no tratamento da doença localmente avançada. Não existe evidência que justifique o bloqueio androgênico máximo como terapia hormonal de primeira linha ao invés de monoterapia. Existem vantagens potenciais na qualidade de vida e nos custos do tratamento quando realizada a ablação intermitente, mas a sua eficácia a longo prazo necessita ser confirmada Despite new techniques and multiple therapeutic alternatives, locally advanced prostate cancer is a serious public health problem, resulting in significant morbidity and mortality rates, that remains a great challenge for urologists and oncologists. Several therapeutic strategies to treat localized prostate cancer have been successful such as conformational external beam radiation therapy, brachytherapy and cryoablation. In contrast, treatment of metastatic and locally advanced tumors may often involve androgenic suppression. However, there are no consensus on several aspects of hormonal therapy for locally advanced tumors such as the type of antiandrogenic drug to be used, early versus delayed hormonal therapy, association with other therapeutic modalities and the use of intermittent blockade. We set out to critically review important aspects and current indications of hormonal blockade in the locally advanced prostate tumors. There are no prospective and randomized study that compares current forms of surgical treatment versus radiation therapy of locally advanced prostate cancer. After radical prostatectomy, adjuvant hormonal therapy in the locally advanced disease reduces biochemical failure rates, although no benefit has been shown regarding metastatic free survival or overall suvival. Neoadjuvant androgen blockade enhances the proportion of patients with organ-confined disease and negative surgical margins but no benefit is seen regarding biochemical free recurrence. Neoadjuvant hormonal therapy to the radiotherapy improves local tumor control as well as it prolongs the diseasespecific survival, although there are no survival advantage. Adjuvant hormonal therapy offers overall survival advantage in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy Long term adjuvant hormonal blockade offers survival benefit for patients with high Gleason score (8-10). LHRH analogues, bilateral orquiectomy and dietilestilbestrol were shown are equally effective as adjuvant therapy for patients with locally disease advanced. There are evidences that maximum androgenic blockade are not more efficient than monotherapy. Potential quality of life and costs advantages of intermittent ablation could be considered an alternative treatment for this group of patient

Introdução: Apesar dos avanços nas técnicas de diagnóstico e tratamento, o câncer de próstata avançado ainda é uma condição letal. Terapêuticas mais eficazes são necessárias para reduzir as taxas de morbi-mortalidade associadas à doença. A Proteína-78 regulada pela glicose (GRP78), uma proteína de choque térmico envolvida na apresentação de antígenos, foi recentemente descrita como sendo um possível marcador molecular para o câncer de próstata. Ainda mais, a resposta imune a essa proteína mostrou correlação com o desenvolvimento de doença hormônio-independente e com pior sobrevida para a doença. Objetivos: Neste estudo, avaliou-se a hipótese de que a GRP78 poderia ser usada como marcador molecular em câncer de próstata no desenvolvimento de um sistema de receptor-ligante, através do uso da tecnologia de apresentação de fagos. Casuística e métodos: Inicialmente, foram clonados dois peptídeos que apresentam afinidade à proteína regulada pela GRP78 (os peptídeos WIFPWIQL e WDLAWMFRLPVG) no vetor fUSE5, criando-se fagos com capacidade teórica de ligação à mesma proteína. Posteriormente foi testada a capacidade de ligação desses fagos à GRP78 na membrana de células prostáticas malignas em solução, em xeno-tumores in vivo e em metástases ósseas de câncer de próstata humano. Resultados: Demonstrou-se que ambos os fagos se ligam especificamente à GRP78 in vitro, em comparação à proteínas com seqüência semelhante (proteínas de choque térmico 70 e 90) e não semelhante (albumina sérica bovina). Em seguida, mostrou-se que esses fagos se ligam com afinidade pelo menos 30 vezes maior à células de câncer de próstata que o fago controle, e que os fagos são internalizados por essas células. Posteriormente, mostrou-se que os fagos rastrearam xeno-tumores prostáticos quando injetados in vivo num modelo animal de câncer de próstata. Finalmente, mostrou-se que os fagos ligam-se especificamente à GRP78 expressa em metástases ósseas de adenocarcinoma prostático humano. Conclusões: Os fagos criados apresentam capacidade de ligação específica à GRP78 in vitro, em células em suspensão e in vivo. A estratégia e o sistema de receptor-ligante definidos no presente estudo podem ter implicacões relevantes no desenvolvimento de terapias dirigidas para o tratamento do câncer de próstata. Introduction: Despite the advances in diagnosis and treatment, advanced prostate cancer remains a lethal condition. Improved methods of therapy are needed to reduce the morbidity and mortality rates associated with this disease. The Glucose-regulated protein-78 (GRP78), a stress-responsive heat-shock protein involved in antigen presentation, was recently described as a possible molecular marker for prostate cancer. Moreover, immune response against this protein was shown to have correlation with the development of androgen-independent prostate cancer and shorter overall survival. Objectives: We hipothesized that GRP78 could be used as a molecular marker for prostate cancer in the development of a receptor-ligand system, by using phage display technology. Patients and methods: We initially cloned two GRP78-targeting peptides (WIFPWIQL and WDLAWMFRLPVG) into a fUSE5-based phage. We then tested binding capacity of the phage to GRP78 in vitro, to GRP78 expressed in intact prostate cancer cell membranes, to a prostate cancer xenograft and to human bone metastases. Results: We showed that both phage created bound specifically to GRP78 in vitro, in comparison to related (Heat-shock proteins 70 and 90) and unrelated control proteins (bovine serum albumin). Next, we showed that these phage bound at least 30 times more to prostate cancer cells than the control phage, and were also internalized into these cells. Both GRP78-binding phage showed a strong homing in vivo to a human prostate cancer xenograft in a mouse model. Finally, we showed that both phage bound specifically to GRP78 expressed in human prostate cancer bone metastases. Conclusions: Both phage are capable of binding specifically to GRP78 in vitro, in the context of intact prostate cancer cells and in vivo. The strategy and the ligand-receptor system we have defined in this study may have relevant implications in the development of targeted therapies for the treatment of prostate cancer.