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Oxidation of LDL in the arterial extracellular matrix is a key event in the development of atherosclerosis and autoantibodies against oxidised LDL antigens reflect disease severity and the risk of developing acute cardiovascular events. Since type 2 diabetes is associated with increased oxidative stress, we tested the hypothesis that autoantibodies against oxidised LDL antigens are biomarkers for vascular complications in diabetes.We studied 497 patients with type 2 diabetes without clinical signs of coronary heart disease. Oxidised LDL autoantibodies were determined by ELISA detecting IgG and IgM specific for native and malondialdehyde (MDA)-modified apolipoprotein B-100 peptides p45 and p210. The severity of coronary disease was assessed as the coronary artery calcium score.Patients affected by retinopathy had significantly higher levels of IgG against MDA-p45 and MDA-p210. In contrast, high levels of autoantibodies against the corresponding native peptides were associated with less coronary calcification and a lower risk of progression of coronary disease.Our observations suggest that LDL oxidation is involved in the pathogenesis of diabetic retinopathy and that autoantibodies against apolipoprotein B peptides may act as biomarkers for both micro- and macrovascular complications in diabetes.

Objetivos: A leucemia mieloide aguda (LMA) incide sobre a faixa etária pediátrica com elevada morbimortalidade e taxas de cura subotimas. O protocolo do Grupo de Estudos de Leucemia Mieloide Aguda Infantil (GELMAI) propõe a redução da toxicidade do tratamento e de seus desfechos adversos durante a fase de indução. Este trabalho visa à análise dos efeitos colaterais apresentados pelos pacientes submetidos ao protocolo GELMAI, com ênfase na incidência de infecções e na toxicidade hepática, cardíaca e hematológica. Métodos: Trata-se de um estudo transversal do tipo série de casos dos pacientes menores de 18 anos, portadores de LMA, com diagnóstico confirmado entre julho de 2021 e julho de 2023, em tratamento pelo protocolo GELMAI no HUOC. Excluídos os pacientes com LMA associada a Síndrome de Down e com leucemia promielocítica. Resultados: Foram incluídos no estudo 7 pacientes, com idade média de 14 anos ao diagnóstico. Foi evidenciada leucocitose em 57% dos pacientes, e o mielograma demonstrou em média 53% de infiltração blástica. O subtipo FAB mais prevalente foi o M2 (4/7), destes, t(8;21) estava presente em todos. Foram reportadas demais alterações citogenéticas: o cariótipo complexo, o rearranjo MLL e a trissomia do 8. A sobrevida global correspondeu a 5/7. Em relação às infecções, mais incidentes entre as 2ª e 3ªintensificações. As septicemias representam 43,7% do total de eventos infecciosos, bem como a causa de óbito de 1 paciente da amostra, cujo agente etiológico não foi definido. As infecções bacterianas assumiram maior prevalência (40% dos casos), comparando-se às infecções fúngicas (13,3%). Na amostra estudada, 1 paciente apresentou insuficiência cardíaca no momento do diagnóstico, apresentando Troponina I com valor de 1207,9 pg/mL; fração de ejeção de 38%, disfunção sistólica e diastólica moderadas de ventrículo esquerdo. Este paciente evoluiu com melhora clínica durante dois ciclos de indução do GELMAI. Quanto à hepatotoxicidade, ocorreu em 1 paciente, com hiperbilirrubinemia total acima de 10 vezes o valor de referência do serviço (1,2 mg/dL). Esse evento ocorreu durante a fase da 2ªintensificação, em uso de Citarabina e Etoposide, drogas com potencial hepatotóxico e, foi descartada etiologia viral. Discussão: Observou-se predominância de pacientes adolescentes, o que coincide com o segundo pico de incidência da LMA, atrelado a prognóstico mais reservado, devido a maiores índices de toxicidade ao tratamento. Os parâmetros citogenéticos e moleculares encontrados representaram amostra predominante de prognóstico inicial favorável. A prevalência do subtipo FAB-M2, que tem diferenciação maior em relação aos demais, justifica a média inferior ao descrito na literatura de infiltração blástica ao mielograma. Os eventos infecciosos e as toxicidades encontradas ocorreram dentro do previsto. Não houve mortalidade durante a etapa de indução, a qual atingia 45% com demais protocolos aplicados no HUOC. Conclusão: Desfechos adversos e toxicidades constituem preditores de menores taxas de sobrevida e de mortalidade precoce, sobretudo nos países em desenvolvimento. Desta maneira, o estudo visa colaborar à elaboração de uma rede de vigilância que previna as principais complicações advindas do tratamento da LMA pelo GELMAI, através da identificação dos fatores de risco e complicações.

Introdução: O monitoramento da Doença Residual Mensurável (DRM) tornou-se prática clínica de rotina no tratamento das Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA). A avaliação da DRM tem demostrado fator prognóstico, que permite a atribuição de grupos de risco nos diferentes braços de tratamento, variando desde redução significativa do tratamento a intensificação. Além do uso em pacientes com LLA recaída e pacientes submetidos à transplante de células-tronco, e mais recentemente nos casos de tratamento com células CAR-T. A imunofenotipagem por Citometria de Fluxo Multiparamétrica (CFM) tornou-se uma ferramenta importante no monitoramento na pesquisa da DRM (Doença Residual Mensurável), no monitoramento das células imunes infundidas (CAR) e na avaliação da resposta imunológica pós CAR-T. Relato de dois casos: Paciente 1, masculino, 16 anos. Diagnóstico em 2017 de LLA B. Transplante de medula em 09/2021. Apresentou recaída combinada (medula e sistema nervoso central) pós TMO haploidêntico em 10/2022. DRM pré infusão era de 0,38%. Terapia CAR-T em 17/01/2023. Condicionamento: Fludarabina (FLU) 120 mg/m2 e Ciclofosfamida (CY) 1.000 m2. Intercorrências durante o internamento: febre diariamente de 20/01 a 24/01 e Hipotensão (83/35), resolvida com uma fase rápida. Grau I na classificação de CRS (síndrome de liberação de citocinas). Não apresentou sinais de neurotoxicidade. Alta no D+10. Necessitou de duas transfusões de plaquetas e uma infusão de imunoglobulina. DRM 30 dias pós CART – negativa. Segue em acompanhamento ambulatorial com DRM negativa. Paciente 2. LLA-B BCR:ABL positivo. Em 2018 troca Imatinibe por Desatinibe devido toxicidade hematológica. E no mesmo ano recaída em SNC e MO. TMO Haploidêntico em 01/2019. Recaída em SNC em 2022. Tratamento com MADIT e radioterapia (24 Gy em 12 frações). DRM pré infusão era negativa. Realizou terapia CAR-T em 02/2023. Condicionamento: Flu 120 mg/m2 e Cy 1.000 m2. Não teve intercorrências durante o internamento (10 dias). Transfusões: zero. Não apresentou sinais de CRS e neurotoxicidade. Citometria de Fluxo: Foi realizada a técnica de lise total e painel de anticorpos monoclonais padrão Euroflow. Citômetro de Fluxo FACS Canto II (BD). Os anticorpos monoclonais utilizados: Painel de anticorpos monoclonais utilizado: CD3, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD34, CD38, CD45, CD66c/CD123, CD73/CD304, CD81, CD79a (citoplasma). As DRMs foram negativas nas amostras analisadas nos dias D+30 e D+60 e D+90. Conclusão: O acompanhamento clínico ao diagnóstico e durante a avaliação contínua nas diferentes fases da doença são fundamentais para o êxito no desfecho. A Citometria de Fluxo Multiparamétrica (CFM) é uma ferramenta importante não só no diagnóstico da LLA mas também na avaliação da DRM, através de técnicas e painéis padronizados e o acompanhamento da DRM tem demonstrado a eficácia do tratamento.

Objective: This study compares the dose intensity of induction regimens by evaluating outcomes such as early deaths, death in the first remission, and survival. The results of this study will contribute to the development of therapeutic protocols with a reasonable balance in the intensity of induction, allowing remission to be achieved with less toxicity, adapting and establishing the treatment for acute childhood myeloid leukemia in developing countries. Methods: Pubmed and Scopus were used for systematic searches performed in January 2021. Descriptors involving specific or synonymic words such as Acute myeloid leukemia, pediatric, induction, and dose-intensity combined with Boolean operators AND and OR were used, without limits of time-frame or language. All relevant studies were read in full, and the data extraction was performed for those that fulfilled the inclusion criteria (patients aged between 0–21 years old, diagnosed with AML, describing results of induction regimens where one of the groups – intervention or comparison –included different dosing for the same chemotherapy drug). Were excluded the studies publishing exclusively Down's Syndrome patients and acute promyelocytic leukemia diagnosis, single-arm studies (with no comparator group), and studies where the intervention group had a different chemotherapy regimen than the comparator group. Results: The initial search retrieved 1185 papers. In the second round of screening of the remaining 207 articles, full-text papers were assessed for eligibility. From the nine papers included with dose modification during the induction phase of chemotherapy treatment, six referred to changes on cytarabine (ARA-C), two on idarubicin (IDR), and two on daunorubicin (DNR) (one of these studies simultaneously changed ARA-C and DNR). Results showed no significant difference between standard vs. high doses for CR and death during induction. Relapse rates were higher in the standard-dose than in the high-dose arms (1.44; 95% IC: 1.22–1.69). Despite the higher risk of relapse in the standard-dose group, event-free survival analysis shows no significant difference between the arms of each study. Discussion: The outcome of AML treatment in children and adolescents has improved over the last decades. Overall survival rates are now superior to 70% due to implementing strategies such as intensification of therapy, refinements in supportive care, and more precise risk classification. However, treatment-related deaths are exceptionally high in places with limited resources. Even regimens with standard-dose chemotherapy are associated with life-threatening complications due to profound myelosuppression and organ dysfunction. Establishing the best combination and sequence of treatment components, including hematopoietic stem cell transplantation, remains an unmet need. Conclusion: There is no significant difference between standard vs. high doses of chemotherapy during induction for selected outcomes such as complete remission and event-free survival. Reducing the dose intensity of standard AML remission induction regimens should be investigated in regions with limited resources.

El Tor strains of Vibrio cholerae are capable of producing a haemolysin which they actively secrete into the growth medium. This requires translation to produce the protein at the surface of the cytoplasmic membrane and translocation across this membrane, the periplasmic space and the outer membrane. The mechanism by which this occurs is poorly understood. In addition to the structural gene for the haemolysin (hlyA), we have cloned a second adjacent gene, hlyB. By site-directed mutagenesis, specific hlyB mutants have been constructed. These mutants are defective in the secretion of HlyA in the early to mid-exponential phase of growth and the haemolysin becomes trapped within the cell and is only released in stationary phase. Nucleotide sequence analysis and cell fractionations reveal HlyB to be a 60.3 kD putative outer membrane-associated protein. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

The El Tor haemolysin, product of hlyA, is exported from Vibrio cholerae as a Mr 80000 protein which can be subsequently cleaved to give two proteins of Mr 65000 and 15000. Nucleotide sequence analysis has demonstrated that hlyA encodes a protein of Mr 82250 with a potential 18-amino-acid signal sequence. The non-haemolytic classical strain 569B has been shown to have a structural gene defect rather than a defect in secretion. By non-reciprocal recombination it was possible to transfer this defect onto a plasmid and show that a truncated hlyA product of Mr 27000 is made in Escherichia coli K-12 minicells. Nucleotide sequence analysis demonstrates an 11-base-pair deletion which would result in a Mr 26940 protein probably loosely associated with the membrane. [ABSTRACT FROM AUTHOR]