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Objective Androgen excess in women is associated with visceral adiposity. However, little is known on the mechanism through which androgen promotes visceral fat accumulation. Design and Methods To address this issue, we exposed female mice to chronic androgen excess using 5α-dihydrotestosterone (DHT) and studied the regulation of energy homeostasis. Results DHT induced a leptin failure to decrease body weight associated with visceral adiposity but without alterations in leptin anorectic action. This paralleled leptin’s failure to upregulate brown adipose tissue expression of uncoupling protein-1, associated with decreased energy expenditure. DHT decreased hypothalamic proopiomelanocortin (pomc) mRNA expression and increased POMC intensity in neuronal bodies of the arcuate nucleus while simultaneously decreasing the intensity of POMC projections to the dorsomedial hypothalamus (DMH). This was associated with a failure of the melanocortin 4 receptor agonist melanotan-II to suppress body weight. Conclusion Taken together, these data indicate that androgen excess promotes visceral adiposity with reduced POMC neuronal innervation in the DMH, reduced energy expenditure but without hyperphagia.

In men, androgen deprivation contributes to the development of metabolic syndrome and type 2 diabetes (T2D). In women, androgen excess predisposes to insulin resistance and T2D. There is a bidirectional modulation of glucose homeostasis by androgens in males and females that is analyzed in this review.We reviewed the literature in both rodents and humans on the role of androgens and the androgen receptor (AR) in the control of glucose and energy metabolism in health, obesity, and T2D.Sex-specific activation of AR in the hypothalamus, skeletal muscle, liver, adipose tissue, and pancreatic islet β-cells accounts for maintenance or disruption in energy metabolism and glucose homeostasis.We argue that AR is a target to prevent androgen-related metabolic disorders.

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L'hypothalamus est fortement impliqué dans la régulation nerveuse de l'homéostasie énergétique. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés (gluco-sensibles) qui détectent notamment l'hyperglycémie puis déclenchent des réponses adaptées comme le maintien de la glycémie, en stimulant la sécrétion d'insuline ou encore le rassasiement. Les astrocytes sont suspectés de participer à la détection neuronale du glucose. Dans l'ensemble du cerveau, il existe un couplage métabolique entre astrocytes et neurones. Le lactate, issu de la métabolisation du glucose par les astrocytes, est transporté par les neurones par des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). De plus, il a récemment été montré que les jonctions gap (GJ), à l'origine de la formation de réseaux au sein des astrocytes sont indispensables au passage du glucose de la circulation sanguine vers les neurones en activité. Ces GJ astrocytaires sont formées majoritairement de connexines 43 et 30 (Cxs).Mon travail de thèse s'est orienté suivant deux axes, qui ont visé à étudier le rôle des astrocytes dans la détection hypothalamique du glucose et du lactate. Dans un premier temps, nous avons montré que le lactate, comme le glucose, est détecté au niveau central et induit une sécrétion d'insuline. Dans un modèle de rat hyperglycémique pendant 48h (qui présente aussi une hyperlactatémie), nous avons montré que la détection du glucose et du lactate est altérée. Ces modifications ne sont pas dues à une variation de l'expression protéique des MCTs astrocytaires ou neuronale de l'hypothalamus.Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au rôle des Cxs astrocytaires. La Cx43 est très exprimée autour des micro-vaisseaux sanguins de l'hypothalamus médio-basal (MBH), un site présentant de nombreux neurones gluco-sensibles. L'expression de la Cx30 est plus diffuse dans cette structure. Nous montrons également que l'expression protéique des Cxs astrocytaires varie très rapidement suite à des modifications du statut métabolique (jeûne, réalimentation, hyperglycémie). Afin d'évaluer l'implication de la Cx43 astrocytaire (majoritaire) dans la détection hypothalamique du glucose, nous avons inhibé son expression dans le MBH, in vivo, en injectant des siRNA permettant d'inhiber la synthèse de cette protéine. L'inhibition de la Cx43 (30% à 72h) induit une diminution de la prise alimentaire sans modification du poids, de la glycémie et de l'insulinémie comparée aux témoins. Suite à l'injection carotidienne de glucose (censée mimer une hyperglycémie), la sécrétion d'insuline est fortement inhibée chez les animaux siCx43. De même, l'effet satiétogène du glucose semble inhibé chez ces animaux lors de la réalimentation après un jeûne.Ces résultats montrent pour la première fois, de façon intégrée, l'importance des connexines, et probablement des réseaux astrocytaires, lors de la détection hypothalamique du glucose. Ces nouvelles données renforcent l'importance du rôle métabolique des astrocytes lors de fonctions neuronales précises., The hypothalamus plays a pivotal role in the nervous control of glucose homeostasis. This area contains gluco-sensitive neurons. Some of them detect increases in glucose levels and regulate glucose homeostasis by stimulating insulin secretion or inhibiting food intake. It is widely accepted that astrocytes are metabolically coupled to neurons. Lactate, resulting from the metabolism of glucose by astrocytes, is transported via the monocarboxylate transporters (MCTs). In addition, gap junctions (GJ), that form networks within astrocytes, are essential to transfer glucose from the bloodstream to the active neurons. These astroglial GJ mainly consist of connexins 43 and 30 (Cxs).The aims of my thesis are twofold: first, to show that an intracarotid lactate injection toward the brain, as for glucose, triggers insulin secretion and, second, to investigate the role of astroglial Cxs.Our results demonstrate that lactate and glucose sensing are altered in 48h hyperglycemic rats (accompanied by high blood lactate level). These alterations are not due to changes in protein expression of astroglial or neuronal MCTs in the hypothalamus. We then show that Cx43 is highly expressed in astrocytic end-feet enwraping blood vessels, in medio-basal hypothalamus (MBH) where many gluco-sensitive neurons are present. The Cx30 expression is more diffuse in this structure. We also show that the protein expression of astroglial Cxs varies very rapidly due to changes in metabolic status (fasting, refeeding and hyperglycemia). To evaluate the involvement of astroglial Cx43 (the major isoform) in the hypothalamic glucose sensing, we silenced its expression in the MBH in vivo by injecting specific siRNA. A 30% diminution in protein levels (after 72h) induced a decrease in food intake without changes in weight, blood glucose and insulin levels compared to vehicle treated animals. The central response to glucose is drastically inhibited in terms of insulin secretion in siCx43 animals. Similarly, an intracarotid injection of glucose towards the brain does not reduce refeeding in siRNA treated animals.These results demonstrate for the first time in vivo, the importance of connexins and astroglial networks in hypothalamic glucose sensing mechanism. These new data reinforce the importance of the metabolic role of astrocytes in specific neuronal functions.

The hypothalamus plays a pivotal role in the nervous control of glucose homeostasis. This area contains gluco-sensitive neurons. Some of them detect increases in glucose levels and regulate glucose homeostasis by stimulating insulin secretion or inhibiting food intake. It is widely accepted that astrocytes are metabolically coupled to neurons. Lactate, resulting from the metabolism of glucose by astrocytes, is transported via the monocarboxylate transporters (MCTs). In addition, gap junctions (GJ), that form networks within astrocytes, are essential to transfer glucose from the bloodstream to the active neurons. These astroglial GJ mainly consist of connexins 43 and 30 (Cxs).The aims of my thesis are twofold: first, to show that an intracarotid lactate injection toward the brain, as for glucose, triggers insulin secretion and, second, to investigate the role of astroglial Cxs.Our results demonstrate that lactate and glucose sensing are altered in 48h hyperglycemic rats (accompanied by high blood lactate level). These alterations are not due to changes in protein expression of astroglial or neuronal MCTs in the hypothalamus. We then show that Cx43 is highly expressed in astrocytic end-feet enwraping blood vessels, in medio-basal hypothalamus (MBH) where many gluco-sensitive neurons are present. The Cx30 expression is more diffuse in this structure. We also show that the protein expression of astroglial Cxs varies very rapidly due to changes in metabolic status (fasting, refeeding and hyperglycemia). To evaluate the involvement of astroglial Cx43 (the major isoform) in the hypothalamic glucose sensing, we silenced its expression in the MBH in vivo by injecting specific siRNA. A 30% diminution in protein levels (after 72h) induced a decrease in food intake without changes in weight, blood glucose and insulin levels compared to vehicle treated animals. The central response to glucose is drastically inhibited in terms of insulin secretion in siCx43 animals. Similarly, an intracarotid injection of glucose towards the brain does not reduce refeeding in siRNA treated animals.These results demonstrate for the first time in vivo, the importance of connexins and astroglial networks in hypothalamic glucose sensing mechanism. These new data reinforce the importance of the metabolic role of astrocytes in specific neuronal functions, L'hypothalamus est fortement impliqué dans la régulation nerveuse de l'homéostasie énergétique. Il existe dans cette structure des neurones spécialisés (gluco-sensibles) qui détectent notamment l’hyperglycémie puis déclenchent des réponses adaptées comme le maintien de la glycémie, en stimulant la sécrétion d’insuline ou encore le rassasiement. Les astrocytes sont suspectés de participer à la détection neuronale du glucose. Dans l’ensemble du cerveau, il existe un couplage métabolique entre astrocytes et neurones. Le lactate, issu de la métabolisation du glucose par les astrocytes, est transporté par les neurones par des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). De plus, il a récemment été montré que les jonctions gap (GJ), à l’origine de la formation de réseaux au sein des astrocytes sont indispensables au passage du glucose de la circulation sanguine vers les neurones en activité. Ces GJ astrocytaires sont formées majoritairement de connexines 43 et 30 (Cxs).Mon travail de thèse s’est orienté suivant deux axes, qui ont visé à étudier le rôle des astrocytes dans la détection hypothalamique du glucose et du lactate. Dans un premier temps, nous avons montré que le lactate, comme le glucose, est détecté au niveau central et induit une sécrétion d’insuline. Dans un modèle de rat hyperglycémique pendant 48h (qui présente aussi une hyperlactatémie), nous avons montré que la détection du glucose et du lactate est altérée. Ces modifications ne sont pas dues à une variation de l’expression protéique des MCTs astrocytaires ou neuronale de l’hypothalamus.Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au rôle des Cxs astrocytaires. La Cx43 est très exprimée autour des micro-vaisseaux sanguins de l’hypothalamus médio-basal (MBH), un site présentant de nombreux neurones gluco-sensibles. L’expression de la Cx30 est plus diffuse dans cette structure. Nous montrons également que l’expression protéique des Cxs astrocytaires varie très rapidement suite à des modifications du statut métabolique (jeûne, réalimentation, hyperglycémie). Afin d’évaluer l’implication de la Cx43 astrocytaire (majoritaire) dans la détection hypothalamique du glucose, nous avons inhibé son expression dans le MBH, in vivo, en injectant des siRNA permettant d’inhiber la synthèse de cette protéine. L’inhibition de la Cx43 (30% à 72h) induit une diminution de la prise alimentaire sans modification du poids, de la glycémie et de l’insulinémie comparée aux témoins. Suite à l’injection carotidienne de glucose (censée mimer une hyperglycémie), la sécrétion d’insuline est fortement inhibée chez les animaux siCx43. De même, l’effet satiétogène du glucose semble inhibé chez ces animaux lors de la réalimentation après un jeûne.Ces résultats montrent pour la première fois, de façon intégrée, l’importance des connexines, et probablement des réseaux astrocytaires, lors de la détection hypothalamique du glucose. Ces nouvelles données renforcent l’importance du rôle métabolique des astrocytes lors de fonctions neuronales précises

Meeting Abstract ; WOS: 000302546900161; International audience; Introduction The hypothalamus is implicated in nervous regulation of the glucose homeostasis. Detection of increased blood glucose level by specific hypothalamic glucose sensitive neurons triggers physiologic responses such as increase insulin secretion and decreased food intake. Astrocytes are suspected to be involved in brain glucose-sensing. They present a network organization formed by numerous gap-junctions (GJ) of connexins. This allows transfer of glucose from bloodstream to neurons. The main connexin expressed in astrocytes is the connexin 43 (Cx43). We hypothesized that the Cx43-dependant astrocyte networks plays a critical role in hypothalamic glucose-sensing. Materials and Methods Expression of Cx43 was studied by immunochemistry in rat ventro-median hypothalamus (VMH). Decrease in VMH Cx43 expression was assessed, in vivo, by stereotaxic injection of siRNA against Cx43. Evaluation of hypothalamic glucose-sensing was assessed by monitoring insulin secretion or refeeding of 20h-fasted animals in response to an intracarotid injection of a glucose bolus towards the brain. Results Cx43 is highly expressed in the VMH at the astrocytic end-feet, around blood vessels. Inhibition of Cx43 (about 30%) leads to a decrease of food intake 72h after the injection, whitout modification of weigth, blood glucose and insulin levels. Intracarotid glucose injection-induced insulin secretion is significantly decreased in siCx43 rats. Similarly, the satietogenic effect of glucose is significantly attenuated in 20h-fasted siCx43 rats during the refeeding. Conclusion These results show that Cx43-dependant astrocyte networks are critical for hypothalamic glucose sensitivity.

Meeting Abstract ; WOS: 000302819400014; International audience

International audience; L’hypothalamus est fortement impliqué dans la régulation de l’homéostasie glucidique. Les variations de glycémie y sont détectées par des neurones spécialisés, notamment dans le noyau arqué : on parle de «glucosesensing» (GS). L’intégration de cette information déclenche une réponse adaptée afin de maintenir la glycémie stable. L’acheminement du glucose de la circulation aux neurones implique les astrocytes. Ces derniers forment un réseau via les jonctions gap (JG) qui permet le trafic de métabolites, dont le glucose, entre astrocytes et avec le milieu extracellulaire. Ces jonctions sont formées majoritairement de connexines 43 (Cx43), hémi-canaux fortement exprimés dans l’hypothalamus. Nous recherchons la contribution possible du réseau astrocytaire, via les Cx43 en particulier, dans le GS hypothalamique.