Search

Melanomas often accumulate gangliosides, sialic acid-containing glycosphingolipids found in the outer leaflet of plasma membranes, as disialoganglioside G

Nesta tese, mostramos que o modelo estocástico binário para expressão gênica, por um gene auto-regulado, possui solução completa. A solução dependente do tempo é escrita via expansão em termos das funções de Heun confluentes. Apresentamos um exemplo de dinâmica estocástica desse gene. Para tal, desenvolvemos uma relação de recorrência entre derivadas arbitrárias das funções de Heun confluentes. Mostramos também que o regime estacionário deste modelo possui simetria de Lie SO(2, 1) tipo Lorentz. Esta simetria é análoga à simetria do momento angular, porém com um sinal errado. O invariante desta álgebra define a meia-vida relativa do regime dinâmico do gene. O equivalente do momento angular azimutal é uma medida indireta do nível de atividade do gene. Os operadores levantamento e abaixamento conectam diferentes processos estocásticos de expressão proteínica. As flutuações destes processos estocásticos são classificadas em termos das relações entre os etiquetadores de um elemento da representação da álgebra. No arcabouço da teoria dos grupos, o modelo estocástico para um gene externamente regulado aparece como um caso particular do modelo para um gene auto-regulado. Mostramos, por fim, uma comparação entre estas duas estratégias de regulação. Demonstramos que um gene auto-regulado pode expressar proteínas em regimes sub Poisson, Poisson ou super Poisson. Por seu turno, o gene externamente regulado somente expressa proteínas em regimes Poisson ou super Poisson. Portanto, num processo estocástico, a auto-regulação mostra-se como uma forma de controle mais precisa. Também mostramos que a dinâmica de genes auto-regulados possui meia-vida mais curta que a de genes externamente regulados. Ou seja, a auto-regulação permite respostas mais rápidas à perturbações externas. In this thesis we show that the stochastic binary model to protein synthesis by na auto-regulated gene is completely solvable. The time-dependent solution is written in terms of the confluent Heun functions. We present an example of probability dynamics to this gene. To get that, we developed a recurrence relation between arbitrary derivatives of the confluent Heun functions. We also show the existence of a Lorentz-like Lie symmetry SO(2, 1). This is an analogous to the angular momentum symmetry but presenting one wrong sign in its preserved form. This invariant defines the relative half-life of the dynamical regime of the gene. The equivalent of the azimuth angular momentum measures indirectly the activity level of the gene. The ladder operators connect distinct stochastic processes of protein synthesis. The fluctuations of these processes are classified in terms of the relation between labeling numbers of a representation of the algebra. In the group theory formalism, the stochastic model to an externally regulated gene is a particular case of the model to an auto-regulated gene. We compare these two gene regulation strategies, and show that the auto-regulated gene can synthesize proteins into the super Poisson, Poisson, and sub Poisson fluctuating regimes. The externally regulated gene only presents the super Poisson and Poisson regimes. Therefore, the auto-regulation is responsible for a more precise control of gene expression. We also show that the dynamics of the auto-regulated genes has a shorter half-life. Thus, the auto-regulation permits faster responses of the system to external perturbation.

Neste trabalho fizemos uma revisão geral e encontramos resultados novos sobre a simetria unitária simplética. Obtivemos uma fórmula simples para a exponencial da álgebra de Lie simplética complexa em quatro dimensões, sp(4, C). A partir da decomposição de Gauss do referido grupo, impusemos a unitariedade para obtermos expressões analíticas para esta decomposição. Ao impormos a condição unitária ao grupo simplético, formamos o grupo unitário simplético e obtivemos as regras de multiplicação deste grupo, as quais estão implementadas simbólicamente tendo em mente aplicações futuras. Como uma consequência encontramos uma representação da álgebra de Lie em termos de operadores diferenciais. Uma segunda e mais importante conseqüência foi a obtenção da métrica de Haar deste grupo, a qual é fundamental no estudo dos estados coerentes. Um rápido estudo da quebra de simetria entre a cadeia canônica e a cadeia de termos Majorana é apresentada no apêndice tendo em vista futuras aplicações ao estudo algébrico do código genético. Os estados coerentes do grupo Usp(4) foram calculados para uma representação arbitrária e a supercompleteza foi demonstrada devido a métrica de Haar, isto completa o programa iniciado por Novaes em sua tese de PhD. Os valores médios dos geradores da álgebra de Lie foram obtidos tendo em mente a aplicação a um hamiltoniano algébrico. Por fim, obtivemos a forma simplética numa representação arbitrária, preparando o campo para aplicações aos sistemas dinâmicos. In this work we take a general revision and take new results on the unitary symplectic symmetry. We have obtained a simple form for the exponential of the complex symplectic Lie algebra on four dimensions, sp(4, C). With the Gauss decomposition for this group, we impose the unitarity to obtain analytical expressions for that Gauss decomposition. Imposing the analytical expressions to the Gauss decomposition for the complex symplectic algebra, we have been obtained explicit multiplication formulas for the unitarian group and iinplemented symbolically have in mind further application. As a consequence a representation of the Lie algebra in terms of differential operators have been obtained. The Haar measure that plays a fundamental role in the study of coherent states is calculated in an arbitrary representation. An early study envolving the symmetry breaking of canonical Sp(4) tree by Majorana operators is presented in the appendix in the spirit of algebraic approach to genetic code. The coherent states of USp (4) have been calculated for an arbitrary representation and the overcompletness is demonstred thanks to the Haar measure, the program initiate by Novaes in his PhD thesis is now fully completed. The mean values of the Lie algebra generators in a coherent state base are calculated having in mind application to algebraic hamiltonian. Finally we obtained the symplectic form in a arbitrary representation have also been calculate preparing the field for applications to dynamical systems.

Em computação gráfica, a recuperação de imagem por conteúdo, CBIR (Content Based Image Retrieval), é um sistema de banco de dados que consiste em receber uma imagem como entrada e devolver uma lista de imagens similares. As imagens usadas podem ser modelos tridimensionais, como uma malha, transformando o CBIR em um contexto 3D. Para avaliar a similaridade entre as malhas, é comum utilizar técnicas de relações de distâncias entre as malhas a fim de mapear as mais semelhantes. Contudo, neste trabalho, medidas de distância não tiveram informação suficiente para ter uma recuperação assertiva no CBIR 3D. Feito testes com relação de ordem, foi possível ter uma precisão melhor da recuperação do conteúdo. Portanto, o objetivo deste trabalho é otimizar a fase de comparação entre as malhas utilizando uma relação de ordem ao invés de distância. Para realizar as comparações, foram utilizadas duas técnicas de extração das características das malhas: o descritor espectral e o SPHARM (harmônicos esféricos). Para a relação da distância, foram utilizadas a distância Euclidiana e a de Manhattan. Por fim, para a relação das ordens, utilizou-se a ordem lexicográfica, ordem revlex e uma ordem sugerida, a ordem lexicográfica estendida, que obteve melhor desempenho. In computer graphics, content-based image retrieval, CBIR (Content Based Image Retrieval), is a database system that consists of receiving an image as input and returning a list of similar images. The images used can be three-dimensional models, such as a mesh, transforming the CBIR into a 3D context. To assess the similarity between meshes, it is common to use distance relationship techniques between meshes in order to map the most similar ones. However, in this work, distance measurements did not have enough information to have an assertive recovery in CBIR 3D. By doing tests with order relationship, it was able to have a better accuracy of content retrieval. Therefore, the objective of this work is to optimize the comparison phase between the meshes using an order relationship instead of distance. To carry out the comparisons, it was used two techniques for extracting the characteristics of the meshes: the spectral descriptor and the SPHARM (spherical harmonics). For the distance relationship, it was used the Euclidean and Manhattan distances. Finally, for the order list, we used the lexicographical order, revlex order and an order suggested by the author, extended lexicographical order, which performed better.

Efeitos biológicos de radiação ionizante têm sido estudados intensamente desde o início do século XX. Mesmo assim, os recentes aprimoramentos de tecnologias e técnicas experimentais em biologia molecular motivaram a descoberta de fenômenos biológicos peculiares à interação de organismo com a radiação de baixa intensidade. Todavia, este é um dos tópicos mais desafiadores da radiobiologia e sua compreensão continua sendo desafiadora, podendo ser beneficiada pela utilização de métodos teóricos e computacionais que se beneficiaram do aumento da capacidade computacional e ampliação das possibilidades de realizar modelagem matemática e simulação de diversos fenômenos biológicos. Tal combinação de avanços é promissora para melhorar nosso entendimento dos os efeitos causados por radiação de baixa intensidade via determinação de seus mecanismos moleculares. Esses efeitos aparecem após um período de latência que pode durar até décadas, e a natureza probabilística que os caracteriza dificulta a obtenção de dados epidemiológicos em quantidades suficientes para ter significância estatística e os modelos matemáticos constituem uma ferramenta complementar promissora. Nesta dissertação apresentamos dois modelos matemáticos determinísticos e suas versões estocásticas para compreender o papel das flutuações aleatórias no processo de sobrevivência celular quando expostas à radiação ionizante de baixa intensidade. Nesses modelos, é considerada uma população celular transitando entre quatro estados. Em um dos modelos o reparo de DNA danificado por radiação depende apenas da própria célula., e no outro modelo, o reparo é realizado apenas por outras células, próximas ou distantes da célula danificada. A versão estocástica foi proposta utilizando a abordagem de Langevin e as soluções de ambos os modelos (determinístico e estocástico) foi realizada numericamente. A simulação da versão estocástica do modelo com reparo intracelular resultou numa dinâmica de sobrevivência de células saudáveis diferente do modelo determinístico; a densidade das células saudáveis foi mantida por um período significativamente maior na versão estocástica Biological effects of ionizing radiation have been studied intensely since the start of the 20th century, however, technological advancement and improvement in experimental techniques in molecular biology motivated the discovery of some peculiar biological phenomena only observable in interaction of organisms with low intensity ionizing radiation. This is one of the most difficult topics in radiobiology to be dealt with and its comprehension is challenging, so taking advantage of improved computational capacity and application of mathematical modeling and computer simulation of diverse biological phenomena is beneficial to the area. Such combination of advancement is promising, for better understanding of effects caused by low intensity ionizing radiation via determination of their molecular mechanisms. These effects appear after a period of latency which can extend for decades, and the probabilistic nature of these events hinders the accumulation of sufficient epidemiological data for statistical significance. In these conditions, mathematical modeling can be a helpful complementary tool. In this master thesis two mathematical models and their stochastic versions are presented, in order to understand the role of random fluctuations in the survival process of healthy cells when these are exposed to low intensity ionizing radiation. In these models, a cell population transits among four states, and in one of the models the repair of DNA damaged by ionizing radiation is processed only internally by the damaged cell itself, and in the other model the repair is done by other cells which can be located near the damaged cell or even distantly. The stochastic versions were proposed using the Langevin approach and the solutions of the models, deterministic and stochastic, were realized numerically. The simulation of stochastic version of intracellular repair model resulted in a survival dynamics different from the deterministic model; density of the healthy cells was kept for a period significantly longer in the stochastic model

Com a intensa atividade provocada pelos algoritmos de negociação, há cada vez mais informações referentes à evolução temporal da oferta e da demanda de uma ação. Os dados em alta frequência fornecem um panorama quantitativo para a criação de mercado e execução de operações. Compreender e modelar a dinâmica de um instrumento financeiro é de extrema importância para uma gestão mais eficiente de portfólio, de alocação de recursos bem como de risco. Este trabalho, portanto, tem como principal motivação propor um modelo híbrido não paramétrico capaz de caracterizar a tendência de queda ou de subida do preço de uma dada ação, utilizando, para tal, uma carteira de ativos integrantes do índice Bovespa com forte relação causal com o ativo modelado. A combinação do método de máquina de vetor de suporte com um algoritmo genético otimizou o classificador binário, produzindo resultados com uma acurácia superior em comparação com o algoritmo de aprendizado de máquina supervisionado puro. Além disso, a análise do comportamento histórico da estrutura fractal apresentada pela série temporal da ação alvo corroborou com os resultados obtidos na predição da dinâmica do movimento no período de tempo estudado With the intense activity caused by the algorithmic trading, there is increasingly information regarding the temporal evolution of the supply and demand of a stock. High-frequency data provide a quantitative viewpoint for market creation and execution of operations. Understanding and modeling the dynamics of a financial instrument is extremely important for a more efficient management of a portfolio, of a resource allocation as well as risk. This work, therefore, has as its main motivation to propose a hybrid non-parametric model capable of characterizing the tendency of price to fall or rise for a given stock, using, for this purpose, a portfolio of assets that are part of the Bovespa\'s index with a strong causal relationship to the modeled asset. The combination of the support vector machine method with a genetic algorithm has optimized the binary classifier, producing results with higher accuracy than to them produced by the pure supervised machine learning algorithm. Furthermore, the analysis of the historical behavior of the fractal structure presented by the time series of the target stock corroborated with the results obtained in the prediction of the dynamics of the movement in the studied period

Realizamos uma comparação das propriedades de ruído exibidas por dois modelos de gene binário estocástico no estado estacionário: um gene externamente regulado e um gene autorreprimido. Esses modelos descrevem a dinâmica das distribuições de probabilidade que governam duas variáveis aleatórias: o número de proteínas e o estado do gene (ligado ou desligado). Quantificamos o ruído no número de proteínas por meio de seu fator de Fano e escrevemos essa quantidade como uma função da covariância entre as duas variáveis aleatórias. As distribuições de probabilidade que governam o número de produtos gênicos pode se encontrar em regimes super-Fano, Fano ou sub Fano, onde as covariâncias são, respectivamente, positiva, nula e negativa. Este último regime é exclusivo do gene autorreprimido e mostramos as condições em que o fator de Fano é suficiente para classificar as flutuações na expressão gênica. Apresentamos também as condições no qual o ruído no número de produtos gênicos gerados por ambos os modelos de gene são quantitativamente similares. Isto é importante para a inferência da regulação gênica a partir do ruído em dados quantitativos na expressão gênica. Os resultados apresentados contribuem para a classificação da função do ruído em sistemas biológicos por demonstrar teoricamente os mecanismos que sustentam a alta precisão na expressão de um gene autorreprimido em comparação de um externamente regulado. Por último, utilizamos um modelo de gene binário estocástico dependente do tempo para investigar a resposta ao tratamento de um gene alvo. Para estabelecer escalas de tempo biologicamente relevantes para os parâmetros do modelo, selecionamos o gene RKIP e duas drogas não específicas conhecidas por alterar os níveis de RKIP em células cancerosas. Demonstramos a importância de nosso método simulando três cenários de tratamento com o objetivo de restabelecer a dinâmica da expressão do gene RKIP em direção a um estado pré-canceroso (1) por aumentar a duração do estado ON do promotor do gene; (2) por aumentar a taxa de síntese de mRNAs; e (3) por aumentar ambas as taxas. Nós mostramos que as taxas cinéticas de pré-tratamento das velocidades de chaveamento do promotor ON e OFF e a síntese e degradação do mRNA afetarão a heterogeneidade e o tempo para a resposta ao tratamento. Portanto, apresentamos uma estratégia para atingir níveis aumentados de número médio de mRNA com heterogeneidade diminuída, que é reduzida a dosagem das drogas que visam simultaneamente as taxas cinéticas que representam efetivamente os processos químicos subjacentes à regulação da expressão gênica. A diminuição da heterogeneidade da resposta ao tratamento por um gene alvo ajuda a diminuir as chances de surgimento de resistência. Nossa abordagem pode ser útil para inferir constantes cinéticas relacionadas à expressão de genes antimetastáticos ou oncogenes e para o desenho de estratégias terapêuticas multidrogas direcionadas aos processos que sustentam a expressão de genes reguladores mestres We made a comparison of noise properties exhibited by two stochastic binary gene models at the steady state: a repressed or activated externally regulating gene and a self-repressing one. These models describe the dynamics of probability distributions governing two random variables: gene products number and the gene state (ON or OFF). We quantify noise in protein numbers by means of its Fano factor and write this quantity as a function of the covariance between the two random variables. Then we show that distributions governing the number of gene products can be super-Fano, Fano or sub-Fano if the covariance is, respectively, positive, null or negative. The latter condition is exclusive for the self-repressing gene and our analysis shows the conditions for which the Fano factor is a sufficient classifier of fluctuations in gene expression. We also present the conditions for which the noise on the number of gene products generated from a self-repressing gene or an externally regulating one are quantitatively similar. That is important for inference of gene regulation from noise in gene expression quantitative data. Our results contribute to a classification of noise function in biological systems by theoretically demonstrating the mechanisms underpinning the higher precision in expression of a self-repressing gene in comparison with an externally regulated one. Finally, we use a time-dependent stochastic binary gene model to investigate treatment response with a switching target gene. To establish biologically relevant timescales for the parameters of the model, we select the RKIP gene and two non-specific drugs already known for changing RKIP levels in cancer cells. We demonstrate the usefulness of our method simulating three treatment scenarios aiming to reestablish RKIP gene expression dynamics toward a pre-cancerous state: (1) to increase the promoters ON state duration; (2) to increase the mRNAs synthesis rate; and (3) to increase both rates. We show that the pre-treatment kinetic rates of ON and OFF promoter switching speeds and mRNA synthesis and degradation will affect the heterogeneity and time for treatment response. Hence, we present a strategy for reaching increased average mRNA levels with diminished heterogeneity while reducing drug dosage by simultaneously targeting multiple kinetic rates that effectively represent the chemical processes underlying the regulation of gene expression. The decrease in heterogeneity of treatment response by a target gene helps to lower the chances of emergence of resistance. Our approach may be useful for inferring kinetic constants related to the expression of antimetastatic genes or oncogenes and for the design of multi-drug therapeutic strategies targeting the processes underpinning the expression of master regulatory genes

The tradition of mathematical modeling in the biological sciences is yet to reach a mature state in many fields. The most pressing issues are the difficulty in first translating the complexities of life to quantitative modeling terms and the lack of robust frameworks providing structure and cohesion to the building and interpretation of models. In particular, the quantitative study of biological populations, as for example in behavioral ecology and evolutionary dynamics, is composed of a set of scattered methodologies that generate models without an anchored conceptual foundation. Modeling concepts are often ambiguous and do not directly translate to actual biological terms. Inspired by modeling advances in biochemistry, this thesis aims at the conceptualization and application of a general modeling framework for dynamical populations in biology. Combining a Bayesian probabilistic paradigm with the theory of reaction networks, I was able to structure a framework of relational interactions among populations, one that extends biochemical applications to all types of populations, unifying and generalizing existing methods in eco-evolutionary dynamics. The framework comprises both stochastic and deterministic models, and also their connection; it considers the connection with data through statistical model determination and brings a large emphasis on unambiguous design-informed dynamical equations. I validated the framework through applications to genetic regulation, parental investment, and ecological predator-prey dynamics. A tradição de modelagem matemática nas ciências biológicas ainda não atingiu sua maturidade em diversas áreas. As maiores complicações enfrentadas são a dificuldade de traduzir a complexidade da vida em termos quantitativos de modelagem e também a falta de frameworks robustos que propiciam estrutura e coesão na criação e interpretação de modelos. Em particular, o estudo quantitativo de populações em biologia, como por exemplo em ecologia comportamental e dinâmica evolutiva, é composto por um conjunto de métodos difusos que geram modelos sem se ancorar em uma fundação conceitual. Conceitos de modelagem são muitas vezes ambíguos e não se traduzem a termos diretamente biológicos. Se inspirando em avanços de modelagem em bioquímica, essa tese tem como objetivo a conceitualização e aplicação de um framework geral de modelagem para dinâmica populacional em biologia. Combinando um paradigma Bayesiano de probabilidade e a teoria de redes de reação, eu pude estruturar um framework de interações relacionais entre populações, que extende aplicações bioquímicas a todo tipo de populações, assim unificando e generalizando métodos existentes em dinâmica eco-evolutiva. O framework consiste tanto de modelos estocásticos quanto determinísticos, e também da conexão entre eles; ele considera a conexão com dados através da determinação estatística de modelos e traz uma grande ênfase a equações não ambíguas e informadas por design. Eu validei o framework através de aplicações em regulação genética, investimento parental e dinâmicas ecológicas de presa-predador.

Cell signaling pathways are composed of a set of biochemical reactions that are associated with signal transmission within the cell and its surroundings. From a computational perspective, those pathways are identified through statistical analyses on results from biological assays, in which involved chemical species are quantified. However, once generally it is measured only a few time points for a fraction of the chemical species, to effectively tackle this problem it is required to design and simulate functional dynamic models. Recently, a method was introduced to design functional models, which is based on systematic modifications of an initial model through the inclusion of biochemical reactions, which in turn were obtained from the interactome repository KEGG. Nevertheless, this method presents some shortcomings that impair the estimated model; among them are the incompleteness of the information extracted from KEGG, the absence of rate constants, the usage of sub-optimal search algorithms and an unsatisfactory overfitting penalization. In this work, we propose a new methodology for identification of cell signaling pathways, based on the aforementioned method, with modifications on the cost function that aims to solve the unsatisfactory overfitting penalization. To this end, we use a cost function based on the marginal likelihood of a model producing the observed experimental data. We show how this new cost function automatically penalize complex models, since marginal likelihood approaches tend to select models with intermediate complexity. The new methodology was tested on artificial instances of model selection; for one of the experiments, we solved the model selection problem as a feature selection problem, walking on the space of solutions to get a glance of the surface induced by the defined cost function. With this work, we expect to contribute towards the solution of the cell signaling pathway identification problem, by providing the implementation of a cost function that can be used in a feature selection approach. Vias de sinalização celular são compostas por um conjunto de reações bioquímicas que estão associadas à transmissão de informação no interior de uma célula e suas imediações. Em uma perspectiva computacional, essas vias são identificadas com análises estatísticas sobre resultados de ensaios biológicos que quantificam espécies químicas envolvidas. Todavia, como geralmente são medidos apenas alguns instantes de tempo de uma fração dessas espécies químicas, para efetivamente abordar esse problema é necessário o desenho e a simulação de modelos dinâmicos funcionais. Recentemente, foi introduzido um método para desenho de modelos funcionais baseado em modificações sistemáticas de um modelo inicial através da inclusão de reações bioquímicas extraídas do repositório de interatomas KEGG. Entretanto, este método apresenta limitações que comprometem o modelo estimado; entre elas, a incompletude das informações extraídas do KEGG, a ausência de constantes de velocidade, o uso de algoritmos de busca subótimos e uma penalização insatisfatória para sobre-ajuste. Neste trabalho, propomos uma nova metodologia para identificação de vias de sinalização celular, baseada no método citado, com modificações na função de custo que tem como objetivo penalizar complexidade de modelos satisfatoriamente. Para isso, utilizamos uma função de custo baseada na verossimilhança marginal de um modelo reproduzir dados experimentais. Produzimos experimentos e mostramos como a nova função de custo automaticamente penaliza modelos mais complexos, o que é esperado pois abordagens baseadas em verossimilhança marginal tendem a selecionar modelos de complexidade intermediária. Nossa metodologia foi testada em instancias artificiais de seleção de modelos; em um dos experimentos, realizamos a seleção de modelos como um problema de seleção de características, caminhando pelo espaço de soluções para se obter indícios sobre a superfície induzida pela função de custo sobre o espaço de busca. Com este trabalho, esperamos contribuir para a elucidação do problema de seleção modelos de vias de sinalização celular, fornecendo uma função de custo que possa ser utilizada em uma abordagem baseada em seleção de características.

O câncer é atualmente a segunda maior causa de mortalidade no mundo, depois das doenças cardiovasculares. A prevalência de câncer em países em desenvolvimento tem alcançado patamares próximos à registrada em países desenvolvidos. No caso do câncer de mama, há evidências crescentes quanto à influência de inovações em tratamentos oncológicos na chance de sobrevivência de pacientes após diagnóstico e tratamento, assim como em termos de redução do risco de reincidência e melhoria da qualidade de vida durante tratamento. A avaliação de tecnologias em saúde constitui importante instrumento para alocação racional dos recursos escassos em saúde, especialmente no apoio ao cumprimento dos princípios do Sistema Único de Saúde quanto à equidade, integralidade e universalidade no atendimento em saúde da população brasileira. O presente trabalho tem como objetivo geral efetuar uma análise de custo-efetividade no tratamento de pacientes com câncer de mama HER2 positivo inicial e localmente avançado no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). Os resultados da simulação computacional apontam razão custo-efetividade favorável à quimioterapia adjuvante com trastuzumabe somente caso seja adotado limiar acima de três vezes valor do Produto Interno Bruto (PIB) per capita brasileiro por anos de vida ganhos ou anos de vida ganhos ajustados por qualidade de vida. O presente estudo encontrou resultados similares ao Herceptin Adjuvant (HERA), em que quimioterapia adjuvante com trastuzumabe reduziu recorrência e, particularmente, recorrência à distância, porém a sobrevida global apresentou um acréscimo modesto. Contudo, ainda é necessária extensão da investigação proposta, preferencialmente por meio de avaliação de prontuários de pacientes na rotina em prática clínica que utilizam quimioterapia adjuvante com trastuzumabe Cancer is currently the second leading cause of death worldwide, behind heart diseases only. The prevalence of cancer in developing countries has been reaching levels close to the ones recorded in developed countries. Regarding breast cancer, there are uprising evidences in terms of the influence on innovations of oncological treatments on the chances of patients to survive after diagnosis and treatment, as in terms of the fall in the risk of recurrence and the improvement on the quality of life during the treatment. The evaluation of health technologies represents an important instrument for the reasonable allocation of the scarce resources in the health system, especially in the endorsement of the compliance of the Unified Health System (UHS) in regards to the equity, integrality and universality of the health care service to the Brazilian people. The goal of this study has as a general objective to analyze the costs and outcomes for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer in early and locally advanced stages in the scope of the Unified Health System (UHS). The computer simulation results reveal a favourable cost-effectiveness ratio to the adjuvant chemotherapy with trastuzumab only if the threshold above of three times the Brazilian Gross Domestic product (GDP) per capita is taken according to surviving years or surviving years adjusted by quality of life. This study reflected similar results to Herceptin Adjuvant (HERA), in which adjuvant chemotherapy with trastuzumab reduced recurrence and, particularly, distant recurrence, although global survival presented a modest increase. However, the strech on the proposed investigation is necessary, preferably via reviewing patients\' records in the routine of the clinical practice who are in the use of adjuvant chemotherapy with trastuzumab

Durante as últimas décadas, pesquisas em biologia do tumor com a utilização de novas técnicas de biologia molecular produziram informações em profusão, motivando e dando condições para que fossem criados novos modelos matemáticos dedicados à análise de vários aspectos de crescimento e proliferação da população celular. Alguns desses modelos têm sido dedicados à descrição e análise do regime estacionário do processo de desenvolvimento de uma população celular sob condições químicas que se consideram favorecer a aceleração ou desaceleração do crescimento da população de células tumorais. Todavia, a dinâmica temporal do crescimento de uma população de células tumorais ainda não foi analisada nesses trabalhos. Uma das dificuldades é o estabelecimento da interação entre células de múltiplos tipos que sirvam como descrição para essa dinâmica. Nosso trabalho vem preencher essa lacuna e a presente dissertação tem como objetivo a apresentação do modelo, desenvolvido por nós, de simulação da dinâmica do crescimento e proliferação celular do melanoma (câncer de baixa incidência, mas de letalidade extremamente alta) e também dos resultados obtidos através das simulações deste modelo computacional During the last decades, tumor biology research with the use of new techniques in molecular biology resulted in a profusion of information that have given conditions and motivated the development of new mathematical models dedicated to analyzing various aspects of growth and proliferation of the cell population. Some of these models have been devoted to the description and analysis of the steady state of the development process of a cell population under chemical conditions that, in theory, promote the acceleration or deceleration of the growth of tumor cell population. However, these studies have not yet analyzed the temporal dynamics of growth of a tumor cell population. One of the difficulties is the establishment of the interaction between cells of multiple types that serve as the description for this dynamic. Our work fills this gap and this dissertation aims to present the model, developed by us, to simulate the growth dynamics and cellular proliferation of melanoma (cancer of low incidence but of extremely high lethality) and the results obtained through the simulations of this computational model

Introducão. A perda da resposta aos mecanismos que regulam o crescimento da população celular em tecidos normais, as alterações em níveis genéticos e epigenéticos, induzem a carcinogênese. Durante o crescimento, seja tumor primário ou metástase, ge- ralmente há uma fase avascular, caracterizada por tumores pequenos onde os recursos necessário para proliferação da população são oriundos dos tecidos adjacentes. Ade- mais, um aspecto marcante é a heterogeneidade intratumoral, que é desencadeada por fatores intrínseco e ambientais às células, desempenhando papeis importante no cresci- mento e resposta ao tratamento. Métodos. Foi proposto um modelo estocástico espacial em termos de Cadeia de Markov para simular a dinâmica de populações de um câncer in situ em fase avascular e o tratamento quimioterapico. As transições de estado das célu- las consideradas foram duplicação, migração, morte, geração de variação na população e quiescência. Assumimos que as taxas de duplicação, migração e morte, dependem do tamanho da população, onde a taxa de duplicação diminui conforme a população au- menta e as taxas de migração e morte aumentam conforme a população cresce. As taxas dependente do tamanho da população foram descritos em termos de funções sigmóidais onde a suavidade da transição entre os valores mínimos e máximos das taxas foi dado pelo parâmetro k, o tamanho da população na qual a taxa de duplicação cai na metade do valor máximo foi dado por N e a taxa de duplicação na qual as taxa de migração/morte atingem a metade do valor máximo por 0\'. A heterogeneidade do tumor foi representada como um conjunto de duas subpopulações (1) mais proliferativa e (2) mais migratória. Em seguida, foi aclopado um modelo de difusão de drogas e um modelo farmacodinâ- mico para avaliar a repopulação no tratamento com uma única droga. Resultados. As simulações acerca do crescimento tumoral mostram que a população atingiu a densidade de saturação de acordo com os valores do parâmetro k. A densidade das variantes prol iferativas e migratórias não foram diretamente relacionadas a taxa de geração de variação, mas sim pelos parâmetros N e a. Para determinado conjunto de valores atribuídos aos parâmetros k e N,espacialmente observou-se crescimento difuso da população. No que tange ao tratamento, houve emergência da resistência, todavia observou-se padrões diferente na repopulação de acordo com os valores da taxa de geração de variação, k e N. Espacialmente, observa-se que as células resistentes vão ao gradiente droga. O modelo no estágio atual consegue recuperar qualitativamente algumas evidências experimentais atreladas coexistência de duas subpopulações onde uma cresce mais do que a outra, crescimento difuso da população e migração da população resistente para o gradiente de droga Introduction. The loss of response to the mechanism which regulates the growth of cell population in normal tissue, the changes at both genetic and epigenetic levei lead to carcinogenesis. During the growth of primary tumor or metastasis often there is an avascular phase which is featured by small tumor where the resource necessary to proli- feration nd survival come from surrounding tissues. Furthermore, a remarkable aspect of carcinogenesis is intratumoral heterogeneity which is fueled by both intrinsic and environ- mental facto r, playing a crucial role in the growth and treatment response. Methods Here we propose a stochastic spatial model in term of Markov Chain to simulate the population dynamic of in situ cancer in avascular phase and the chemotherapeutic treatment. The cells state transition considered was duplication, migration, death, generation of new variants in population and quiescence. We are assuming that duplication, migration and death rates depend on population size, where duplication rates decrease as long as population increase but both migration and death rates, in it turn increase. Theses population size dependent rates were described in terms of sigmoidal function where the smoothness of transition between maximal e minimum values was indicated by k, the size of population at which duplication rates falls on half of it maximal value was indicated by Nand the duplication rate where both migration and death rates goes to half of it maximal value was indicated by a. The heterogeneity was featured as a set of a (1) highly proliferative and (2) highly migratory cells. In doing so, we coupled a drug diffusion drug and a phar- macodynamical model in order to evaluate the repopulation in the single drug treatment. The simulations about tumor growth showed that population reached a saturation density accordingly with values of the parameter k.The density of both proliferative and migratory variants was not directed related to the generation of variants rates but by the parameter Nand a. To some specific set of assigned values to the parameters k and N,spatially was observed that diffuse growth of population. Concerning to the treatment, there was resistance emergence, h oweve r, we observed differents patterns in the repopulation ac- cordingly the generation of variants rates, k and N.Spatially, we observed the resistant cells goes to drug gradient. The model, currently, has recovered qualitatively some ex- perimental evidence linked to the co-existence of two subpopulations where one of them grow more than other, diffuse growth of population and migration of resistant population to drug gradient

Esta dissertação faz uma análise dos resultados de diversas simulações de transcrição usando o modelo binário da expressão gênica regulado externamente. Foram consideradas como variáveis estocásticas o número de moléculas de mRNA e o estado do gene. Neste modelo o gene pode estar no estado ativo (ON) ou reprimido (OFF) e a mudança de estado do gene ocorre a taxas deteminadas para a ativação e para a repressão em cada simulação. O número de moléculas de mRNA é alterado pela transcrição de novas moléculas e pela degradação das moléculas existentes, sendo que esses processos também ocorrem a taxas determinadas. Nas simulações foi utilizado o algoritmo de Gillespie para simulação estocástica exata de reações químicas acopladas This dissertation analyzes the results of several transcription simulations using the binary model of externally regulated gene expression. The number of mRNA molecules and the state of the gene were considered as stochastic variables. In this model the gene may be in the active state (ON) or repressed state (OFF) and the change of gene state occurs at determined rates in each simulation for activation and for repression. The number of mRNA molecules is changed by the transcription of new molecules and by the degradation of existing molecules at determined rates. These simulations used the Gillespie algorithm for exact stochastic simulation of coupled chemical reactions was used

O objetivo deste trabalho é estudar a ocorrência de mudanças de regime típicas de comportamentos em sistemas complexos, em particular no contexto de sistemas dinâmicos aplicados. Para isso, desenvolvemos um modelo matemático que representa a interação entre uma cultura de ostras utilizadas para consumo humano e os processos de eutrofização e biorremediação do ecossistema que as contém. As interações entre as populações de ostras e do fitoplâncton entre si e com a matéria suspensa, subproduto das relações entre os componentes do meio e seu processo de eutrofização, alteram os níveis de oxigenação e a consequente qualidade da ´agua devido `a realização de maior ou menor quantidade de fotossíntese pelas vegetações mais profundas do meio. Neste trabalho propomos um sistema dinâmico de três variáveis para modelar esse sistema e analisamos seus pontos de equilíbrio usando duas técnicas, método de Quirk-Ruppert e os critérios de Routh-Hurwitz, além de resolvê-lo numericamente para um conjunto de parâmetros realísticos (fenomenológicos) obtidos a partir da literatura especializada. Nossos resultados indicam que o limite de extração diária de ostras que pode ser realizado sem levar a cultura ao colapso gira em torno de 4.8% da população The objective of this work is to study the occurrence of regime shifts that are typical in the behavior of complex systems, in particular in the context of applied dynamical systems. Accordingly, we have developed a mathematical model that represents the interaction between a culture of oysters used for human consumption and the eutrophication and bioremediation processes of the ecosystem containing the culture. The interactions between the oyster populations and the phytoplankton between themselves and with the suspended matter, that appears as a by-product of the relationship between the components of the medium and its eutrophication process, change the oxygenation levels and the resulting water quality due to the realization of a greater or lesser amount of photosynthesis by the vegetation of the deeper levels. In this paper we propose a dynamical system of three variables to model the system and analyze its points of equilibrium using two techniques, the Quirk-Ruppert method and the Routh-Hurwitz criteria, besides solving the equations numerically for a realistic phenomenological) set of parameters obtained from the literature. Our results indicate that the daily extraction threshold that can be achieved without collapsing the culture of oysters amounts to approximately 4.8% of the total population