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The field of cannabinoid research has been receiving ever-growing interest. Ongoing debates worldwide about the legislation of medical cannabis further motivates research into cannabinoid function within the central nervous system (CNS). To date, two well-characterized cannabinoid receptors exist. While most research has investigated Cb

A percepção de controle sobre estressores ambientais e a capacidade de diferenciar situações de estresse e de segurança são críticos para a saúde mental. Neste trabalho tivemos o objetivo de identificar padrões multivariados de atividade de potenciais de campo locais capazes de predizer indivíduos ou decodificar estados comportamentais relacionados à resiliência em ratos. Para identificar correlatos neurais da controlabilidade, investigamos a atividade da rede hipocampo-córtex pré-frontal (HPC-PFC) em ratos Wistar expostos a choques controláveis, incontroláveis ou sem choques sinalizados por um estímulo condicionado (EC). Os preditores mais relevantes de animais resistentes (N=11) contra desamparados (N=9) foram: aumento da potência em teta (4-10 Hz) no HPC (AUC=0,92) e PFC (AUC=0,95), coerência de fase de teta (AUC=0,87) e acoplamento teta-gama (8-110 Hz) no PFC (AUC=0,79). Análise fatorial revelou a dissociação entre variáveis relacionadas a estresse per se e controlabilidade e um modelo linear discriminante classificou corretamente todos animais sob estresse ou não (N=6) e suas categorias comportamentais (precisão=100%, validação cruzada=92%) (Artigo I). Para identificar correlatos neurais de segurança, investigamos a atividade de sete regiões da rede mesolímbica-hipocampofrontocortical em ratos Sprague-Dawley (N=6) em um novo desenho experimental onde o EC sinaliza a ausência e posteriormente a antecipação de choques. Observamos a modulação diferencial de sincronia e direcionalidade entre regiões em múltiplas frequências em estados de estresse e segurança, sendo que a oscilação teta apresentou maior performance de decodificação (Artigo II). Por fim, desenvolvemos dispositivos de registro comportamental que revelaram que comportamentos inatos indicativos de resiliência apresentam motricidade rítmica na mesma frequência de teta (4-7 Hz). Concluímos que há padrões de atividade oscilatória encefálica, especialmente relacionados à atividade em teta, subjacentes a estratégias adaptativas de enfrentamento ao estresse. Sugerimos a inclusão de oscilações neurais como componentes relevantes da neurobiologia da resiliência e que estes padrões podem guiar o desenvolvimento de novos tratamentos psiquiátricos. The perception of control over environmental stressors and the ability to discriminate safety from stressful situations are critical for mental health. In this work, we aimed to identify multivariate activity patterns of local field potentials capable of predicting individuals or decoding behavioral states related to resilience in male rats. To identify neural correlates of controllability, we investigated the activity of the hippocampus-prefrontal cortex network (HPCPFC) in Wistar rats exposed to controllable, uncontrollable, or no shocks signaled by a conditioned stimulus (CS). The most relevant predictors of resistant (N=11) versus helpless (N=9) animals were: increased HPC (AUC=0.92) and PFC (AUC=0.95) theta (4-10 Hz) power, theta phase coherence (AUC=0.87), and PFC theta-gamma coupling (8-110 Hz) (AUC=0.79). Factor analysis revealed the dissociation between variables related to stress per se and controllability, and a linear discriminant model accurately classified all animals under stress or not (N=6) and their behavioral categories (accuracy=100%, cross-validation=92%) (Article I). To identify neural correlates of safety, we investigated the activity of seven regions of the mesolimbic-hippocampo-frontocortical network in Sprague-Dawley rats (N=6) in a new experimental design where CS initially signals the absence and later the anticipation of shocks. We observed the differential modulation of synchrony and directionality between regions at multiple frequencies in stress and safety states, and theta oscillations showed the best decoding performance (Article II). Finally, we developed behavioral recording devices that revealed that innate behaviors indicative of resilience exhibit rhythmic motricity at the same frequency as theta (4-7 Hz). We conclude that there are patterns of brain-wide oscillatory activity, primarily related to theta activity, underlying adaptive stress coping strategies. We suggest including neural oscillations as relevant components of the neurobiology of resilience and that these patterns can guide the development of new psychiatric treatments.

Severas altera¸c~oes no metabolismo energ´etico, no consumo de glicose e na sinaliza¸c~ao de insulina cerebral est~ao presentes na doen¸ca de Alzheimer (DA). O modelo animal da DA obtido pela administra¸c~ao intracerebroventricular de estreptozotocina (STZ-icv) em ratos induz um estado de resist^encia `a insulina no c´erebro associado `a disfun¸c~oes colin´ergicas e a d´eficits cognitivos, tornando-o um dos poucos modelos experimentais da forma espor´adica da DA. Este trabalho tem como objetivo caracterizar, neste modelo, as disfun¸c~oes sin´apticas na via hipocampo - c´ortex pr´e-frontal medial (CA1-CPFm) e testar se o tratamento com nicotina ´e capaz de prevenir as disfun¸c~oes sin´apticas e reverter os preju´?zos cognitivos induzido pelo STZ-icv. Para isso, ratos Wistar receberam STZ e foram submetidos a 20 dias de tratamento com nicotina. Dois dias depois, foram realizados nos animais teste de campo aberto e de reconhecimento de objeto. Em seguida os animais foram anestesiados com uretana para que os registros eletrofisiol´ogicos fossem realizados. Um eletrodo foi utilizado para estimular CA1 com pulso pareado e potenciais de campo p´os-sin´apticos (fPSP1) e sua facilita¸c~ao (fPSP2) foram registradas por um eletrodo no CPFm. Ap´os 30 minutos de linha de base, uma estimula¸c~ao em alta frequ^encia foi aplicada para induzir a potencia¸c~ao de longa dura¸c~ao (LTP), seguido de mais quatro horas de registro. Outro grupo experimental foi realizado para avaliar o efeito de longo prazo da STZ-icv e do tratamento com nicotina. Neste grupo, testes comportamentais e eletrofisiol´ogicos foram realizados 60 dias ap´os o fim do tratamento. Independentemente do tempo, os resultados indicam que a STZ produziu uma redu¸c~ao na indu¸c~ao e na manuten¸c~ao da LTP, mas a facilita¸c~ao por pulso pareado (PPF = fPSP2 / fPSP1) mostra que a STZ prejudica a plasticidade pr´e-sin´aptica apenas a curto prazo. O tratamento com nicotina atenua a disfun¸c~ao na LTP induzida pela STZ. Al´em disso, apenas o tratamento de nicotina tamb´em ´e capaz de reduzir a plasticidade pr´e-sin´aptica no grupo controle dois dias ap´os o fim do tratamento. Estes resultados tamb´em est~ao associados com os dados comportamentais, uma vez que a nicotina reverteu os d´eficits de mem´oria de reconhecimento nos animais STZ mas manteve o comportamento explorat´orio reduzido. Sugerimos com isso que o sistema colin´ergico, que desempenha um papel importante em fun¸c~oes cognitivas e na LTP, est´a afetado nos animais injetados com STZ e o tratamento cr^onico com nicotina consegue reduzir os danos na plasticidade sin´aptica e comportamentais, induzidos pela STZ. Severe abnormalities in brain glucose/energy metabolism and insulin signaling have been documented to play an important role in early stage of alzheimer disease (AD) pathology. Intracerebroventricular administration (icv) of streptozotocin (STZ) in rats can induce an insulin-resistant brain state associated with cholinergic dysfunctions and memory impairments, which make it a suitable experimental model of the sporadic form of AD. The present work aimed to extend the characterization of this model by probing synaptic plasticity dysfunctions in the medial prefrontal cortex (mPFC)- hippocampal (CA1) pathway and test if nicotine can prevent synaptic dysfunction and revert cognitive impairment induced by icv STZ. Here, Wistar rats received bilateral microinjection of STZ and were submitted to 20 days of nicotine treatment. After 2 days of withdrawing the subjects were submitted to open field and object recognition tests. After that, animals were anesthetized with urethane for electrophysiological tests. A twisted bipolar electrode was used to stimulate posterior-dorsal hippocampus (CA1/subiculum) with paired-pulse. Basal field post-synaptic potentials (fPSP1) and facilitated responses (fPSP2) were recorded by a monopolar electrode in the medial mPFC. After 30min of baseline, high frequency stimulation was applied to induce long-term potentiation (LTP) and additional four hours of electrophysiological recordings was performed. Another experimental group was performed to evaluate the long term effect of both icv STZ and nicotine treatment. In this group behavioral and electrophysiological tests were performed with 60 days after chronic treatment. Independently of time, our results indicate that STZ produced a significant decrease in the induction and maintenance of LTP, but paired pulse facilitation (PPF = fPSP2/fPSP1) shows that only the short-term pre-synaptic plasticity was impaired after STZ injection. The nicotine treatment attenuates the STZ-induced LTP dysfunction in the CA1-mPFC pathway. However, just the nicotine treatment (in control group) can reduce pre-synaptic plasticity two days after chronic treatment. These results are also associated with behavioral data, since nicotine treatment reversed the deficits in recognition memory of STZ animals but maintained the reduced exploratory behavior. We suggest that the brain cholinergic system, which plays a role in cognition function and LTP, is affected in STZ injected animals and chronic treatment with nicotine can attenuate the STZ-induced synaptic plasticity and behavioral dysfunctions.