Search

الملخص: أهداف البحث: يشكل مرض السكري عبئا اقتصاديا كبيرا على البلدان في جميع أنحاء العالم. إن التكاليف المرتبطة بإدارة مرض السكري، بما في ذلك خدمات الرعاية الصحية والأدوية ومعدات المراقبة وخسائر الإنتاجية، كبيرة. ويقدر الاتحاد الدولي للسكري أن نفقات الرعاية الصحية العالمية المتعلقة بمرض السكري ومضاعفاته تتجاوز مئات المليارات من الدولارات سنويا. ولذلك، هناك حاجة ماسة لتطوير أدوية فعالة للغاية، وبأسعار معقولة، ويمكن للمجتمع الوصول إليها بسهولة. طريقة البحث: تستكشف الدراسة الحالية التعديلات الهيكلية لمشتقات 1،4-ديهيدروبيريدين لتحديد مثبطات محددة للألفا أميليز بهدف تطوير أدوية أكثر فعالية ويمكن الوصول إليها لمرض السكري، وتم تقييم القدرة التنبؤية والملزمة للمركبات المصممة. كما تم إجراء دراسات التشابه الدوائي والحركية الدوائية للمركبات المعدلة. النتائج: أشارت نتائج الدراسة إلى أن المعادلة الأولى أظهرت أعلى مستوى من الدقة بسبب توافقها مع معايير التقييم الداخلية والخارجية. علاوة على ذلك، أظهر تصميم نظائرها الخمسة القوية باستخدام تصميم الدواء القائم على الهيكل تفاعلًا إيجابيا عند مقارنته بالقالب والأكاربوز. بالإضافة إلى ذلك، أشارت الدراسات الشاملة حول الخصائص الشبيهة بالأدوية والحركية الدوائية لمركبات التصميم إلى سلامتها عن طريق الفم وملامحها الدوائية الإيجابية. الاستنتاجات: تظهر نظائرها التصميمية وعدا بتطوير عوامل جديدة لخفض السكر في الدم، مع سماتها الإيجابية وأدائها في الدراسة مما يجعلها مرشحة محتملة لمزيد من البحث في تحسين علاجات الحالات المرتبطة بارتفاع نسبة السكر في الدم. Abstract: Objectives: Diabetes places a substantial economic burden on countries worldwide. The costs associated with diabetes management, including healthcare services, medications, monitoring equipment, and productivity losses, are substantial. The International Diabetes Federation has estimated that global healthcare expenditures associated with diabetes and its complications exceed hundreds of billions of dollars annually. Therefore, a critical need exists to develop drugs that are highly effective, affordable, and easily accessible to society. Methods: This study explored the structural modification of 1,4-DHP derivatives to identify specific α-amylase inhibitors, with the aim of developing more effective and accessible drugs for diabetes. We evaluated the activity and binding ability of the designed compounds. In addition, we performed drug-likeness and pharmacokinetic studies on the modified compounds. Results: Equation (1) had the highest accuracy, on the basis of internal and external assessment parameters, including R2int = 0.852, R2adj = 0.803, Q2cv = 0.731, and R2ext = 0.884. Moreover, the five potent analogs identified through structure-based drug design demonstrated a more favorable interaction than observed for the template or acarbose. Additionally, comprehensive studies on the drug-like properties and pharmacokinetics of the designed compounds supported their oral safety and favorable pharmacokinetic profiles. Conclusions: The designed analogs show promise for developing new hypoglycemic agents. Their positive attributes and performance suggest that they may potentially serve as candidates for further research in improving treatments for high blood sugar-associated conditions.

الملخص: أهداف البحث: يعتبر بروتين كيناز ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' هدفا علاجيا جذابا وأساسيا في علاج سرطان الجلد وأنواع أخرى من الأورام. ومع ذلك، فإن مقاومته للمثبطات والآثار الجانبية المعروفة لبعض المثبطات المحددة تستلزم التحقيق في مثبطات جديدة وفعالة. طريقة البحث: في العمل الحالي، تم استخدام استراتيجيات المحاكاة بالكمبيوتر مثل محاكاة الالتحام الجزيئي وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية وتقييم الحرائك الدوائية، لتحديد مثبطات ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' المحتملة من مجموعة من 31 أريلاميدا جديدا مركبا قائما على الفلافون. النتائج: أظهرت نتيجة الالتحام أن أربعة مركبات (10 ، 11 ، 28 ، 31) لديها درجات مقبولة. ظهرت النتيجة (-124.365 و -129.365 و -135.878 و -117.081 على التوالي) كأكثر مثبطات ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' نشاطا وفعالية والتي تصدرت فيميورافينيب. أثبت ظهور روابط الهيدروجين والتفاعلات الكارهة للماء مع المخلفات الأساسية لـ ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' الاستقرار العالي لهذه المجمعات. تم حساب الطاقة للمدارات الجزيئية الحدودية مثل أعلى مدار جزيئي مشغول وأدنى مدار جزيئي غير مشغول وفجوة الطاقة ومعلمات التفاعل الأخرى باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية. تم فحص الأسطح المدارية الجزيئية الحدودية والإمكانات الكهروستاتيكية لإثبات توزيعات كثافة الشحنة التي قد تكون مرتبطة بالنشاط المضاد للسرطان. وبالمثل، كشفت المركبات المختارة عن خصائص دوائية فائقة وفقا لقواعد التشابه الدوائي (التوافر البيولوجي) وخصائص الحرائك الدوائية. الاستنتاجات: وبالتالي، تم التعرف على المركبات المختارة كمرشحات قوية لـ ''ب.ر.أ.ف.في-600إي'' بخصائص حركية دوائية فائقة، ويمكن اقتراحها كعقاقير مرشحة واعدة للسرطان. Abstract: Objectives: The V600E-BRAF protein kinase is an attractive and essential therapeutic target in melanoma and other tumors. However, because of its resistance to the known inhibitors and side effects of some identified inhibitors, new potent inhibitors need to be identified. Methods: In the present work, in silico strategies such as the molecular docking simulation, DFT (Density-Functional-Theory) computations, and pharmacokinetic evaluation were used to determine potential V600E-BRAF inhibitors from a set of 31 synthesized novel flavone-based arylamides. Results: The docking result demonstrated that four compounds (10, 11, 28, and 31) had acceptable docking scores (MolDock score of −167.523 kcal mol−1, −158.168 kcal mol−1, −160.581 kcal mol−1,−162.302 kcal mol−1, and a Rerank score of −124.365, −129.365, −135.878 and −117.081, respectively) appeared as most active and potent V600E-BRAF inhibitors that topped vemurafenib (−158.139 and −118.607 kcal mol−1). The appearance of H-bonds and hydrophobic interactions with essential residues for V600E-BRAF proved the high stability of these complexes. The energy for the frontier molecular orbitals such as HOMO, LUMO, energy gap, and other reactivity parameters was computed using DFT. The frontier molecular-orbital surfaces and electrostatic potentials (EPs) were investigated to demonstrate the charge-density distributions that might be linked to anticancer activity. Similarly, the chosen compounds revealed superior pharmacological properties according to the drug-likeness rules (bioavailability) and pharmacokinetic properties. Conclusion: The chosen compounds were recognized as potent V600E-BRAF inhibitors with superior pharmacokinetic properties and could be promising cancer drug candidates.

المخلص: أهداف البحث: كيناز ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. هو هدف علاجي أساسي في سرطان الجلد وأنواع أخرى من الأورام. تستلزم مقاومته للمثبطات والآثار الجانبية المعروفة لبعض المثبطات المحددة الاستقصاء عن مثبطات جديدة وفعالة. طرق البحث: في العمل الحالي، تم استخدام استراتيجيات في السيليكون مثل محاكاة الالتحام الجزيئي وتقييم الحرائك الدوائية وحسابات نظرية الكثافة الوظيفية لتحديد مثبطات ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي'' المحتملة من مجموعة من 72 مركبا مضادا للسرطان من قاعدة بيانات ''بوبكيم''. النتائج: ما مجموعه خمسة جزيئات من الدرجة الأولى (12 ، 15 ، 30 ، 31 ، 35) مع درجات رائعة في الالتحام (درجة مولدوك:> 90 كيلو كالوري مول -1 ، ونقاط إعادة التصنيف:> 60 كيلو كالوري مول -1) تم اختيارها. تم اكتشاف العديد من تفاعلات الارتباط المحتملة بين الجزيئات المقترحة و ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. أثبت ظهور الروابط الهيدروجينية والتفاعلات الكارهة للماء مع المخلفات الأساسية لـ ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي'' الثبات العالي لهذه المجمعات. أظهرت المركبات المختارة خصائص دوائية فائقة وفقا لقواعد التشابه الدوائي (التوافر البيولوجي) وخصائص الحرائك الدوائية. وبالمثل، تم حساب الطاقة الخاصة بالمدارات الجزيئية الحدودية مثل المدار الجزيئي الأعلى المشغول، وأدنى المدار الجزيئي غير المشغول، وفجوة الطاقة، ومعلمات التفاعل الأخرى باستخدام نظرية الكثافة الوظيفية. تم فحص الأسطح المدارية الجزيئية الحدودية والإمكانات الكهروستاتيكية لإثبات توزيعات كثافة الشحنة التي قد تكون مرتبطة بالنشاط المضاد للسرطان. الاستنتاجات: وبالتالي، تم التعرف على المركبات المختارة كضربات قوية لـ ''ب.ر.أ. ف-في. 600.إي''. بخصائص حركية دوائية فائقة، ويمكن اقتراحها كعقاقير مرشحة واعدة للسرطان. Abstract: Objectives: V600E-BRAF kinase is an essential therapeutic target in melanoma and other types of tumors. Because of its resistance to known inhibitors and the adverse effects of some identified inhibitors, investigation of new potent inhibitors is necessary. Methods: In the present work, in silico strategies such as molecular docking simulation, pharmacokinetic evaluation, and density functional theory (DFT) computations were used to identify potential V600E-BRAF inhibitors from a set of 72 anticancer compounds in the PubChem database. Results: Five top-ranked molecules (12, 15, 30, 31, and 35) with excellent docking scores (MolDock score ≥90 kcal mol−1, Rerank score ≥60 kcal mol−1) were selected. Several potential binding interactions were discovered between the molecules and V600E-BRAF. The formation of H-bonds and hydrophobic interactions with essential residues of V600E-BRAF suggested the high stability of these complexes. The selected compounds had excellent pharmacological properties according to the drug likeness rules (bioavailability) and pharmacokinetic properties. Similarly, the energy for the frontier molecular orbitals, such as the HOMO, LUMO, energy gap, and other reactivity parameters, was computed with DFT. The frontier molecular orbital surfaces and electrostatic potentials were investigated to demonstrate the charge-density distributions potentially associated with anticancer activity. Conclusion: The identified compounds were found to be potent hit compounds for V600E-BRAF inhibition with superior pharmacokinetic properties; therefore, they may be promising cancer drug candidates.

Identification of estrogen receptor (ER) agonists among environmental toxicants is essential for assessing the potential impact of toxicants on human health. Using 2D autocorrelation descriptors as predictor variables, two binary logistic regression models were developed to identify active ER agonists among hydroxylated polychlorinated biphenyls (OH-PCBs). The classifications made by the two models on the training set compounds resulted in accuracy, sensitivity and specificity of 95.9 %, 93.9 % and 97.6 % for ERα dataset and 91.9 %, 90.9 % and 92.7 % for ERβ dataset. The areas under the ROC curves, constructed with the training set data, were found to be 0.985 and 0.987 for the two models. Predictions made by models I and II correctly classified 84.0 % and 88.0 % of the test set compounds and 89.8 % and 85.8% of the cross-validation set compounds respectively. The two classification-based QSAR models proposed in this paper are considered robust and reliable for rapid identification of ERα and ERβ agonists among OH-PCB congeners.

الملخص: أهداف البحث: يسعى هذا البحث إلى تطوير نموذج رياضي يربط بين ميزات نوسكابين الهيكلية ونشاطه المضاد للأورام، ويشرح طريقة الارتباط بين مركبات نوسكابين والمستقبل المستهدف (توبولين) من خلال عملية الإرساء، وتصميم مركبات نوسكابين جديدة بناء على المعرفة والمعلومات التي تم الحصول عليها من النموذج وعملية الإرساء، والتنبؤ بخصائص الحرائك الدوائية/التشابه الدوائي لهذه المركبات الجديدة كعامل مضاد للورم ضد ورم البنكرياس. طرق البحث: تم استخدام نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية، وعملية الإرساء الجزيئي، وأدوات قائمة على الإنترنت للتنبؤ بالحرائك الدوائية وتشابه الأدوية للمركبات الجديدة. النتائج: تم بناء نموذج ''علاقة البنية-الفعالية الكمية'' مع معلمات تحقق جيدة وجودة ملاءمة باستخدام ٧٠٪ من البيانات كمجموعة تدريب واستخدمت النسبة المتبقية ٣٠٪ في التحقق من صحة النموذج خارجيًا للتأكد من قدرته التنبؤية كمجموعة اختبار. أظهرت ثلاثة مركبات جديدة (مصممة) دي٣ و دي٤ و دي٦ بدرجة ربط أفضل تبلغ −١١.٢ و −١٠.٢ و ١٠.٦ كيلوكالوري/مول على التوالي تقاربا أعلى تجاه مستقبلات توبولين مقارنة بالقالب (المركب الأصلي) و اللجين المتبلور المشترك بدرجة ربط ٩.٢. الاستنتاجات: يعتبر نهج علاقة البنية-الفعالية الكمية وعملية الإرساء الجزيئي نهجا مهما في البحث عن الأدوية الحديثة، والذي تم استخدامه في هذا العمل. أظهرت دراسات الحرائك الدوائية للمركبات الجديدة المختارة خصائص دوائية أفضل ويمكن استخدامها كمركب ناجح في البحث عن الأدوية المضادة للأورام وتحديدا ورم البنكرياس. Abstract: Objective: This research aims to develop a mathematical model that relates the structural features of noscapine with anti-tumor activity, to explains the mode of binding between noscapine compounds and the target receptor tubulin by docking analysis. By considering the results of docking analysis and predictions of pharmacokinetic properties/drug likeness, we designed novel noscapine compounds as anti-tumor agents against pancreatic cancer. Methods: We used an in silico quantitative structure–activity relationship (QSAR) approach, molecular docking analysis and online tools for pharmacokinetics and drug likeness prediction to develop novel compounds. Results: A QSAR model with good validations parameters and quality of fit (R2 = 0.9731, Q2CV = 0.9434, R2adj = 0.9647 and R2test set = 0.8343) was built utilizing 70% of the dataset as a training set and the remaining 30% as an external validation to ascertain its predictive capability. Three novel compounds were designed: D3, D4 and D6 with binding scores of −11.2, −10.2 and 10.6 kcal/mol, respectively, exhibiting high affinity towards the tubulin receptor than the template (parent compound) and the co-crystallized ligand (E∗) with a binding score of 9.2 kcal/mol. Conclusion: The QSAR approach and molecular docking analysis is an important approach for modern drug discovery. Pharmacokinetics studies of the selected novel compounds revealed good drug properties and can be used as candidate compounds for the development of anti-tumor agents for pancreatic cancer.