1. CD95-Mediated Calcium Signaling Promotes T Helper 17 Trafficking to Inflamed Organs in Lupus-Prone Mice
- Author
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Patrick Blanco, Patrick Legembre, Paul A. Barrow, Aubin Penna, Cécile Contin-Bordes, Marine Malleter, Robin J. Flynn, Jerome Ritz, Thomas Ducret, Roselyne Viel, Florence Poizeau, Julien Seneschal, Alain Dupuy, Nathalie Rioux, Lucie Morere, Florence Jouan, Pierre Vacher, Matthieu Le Gallo, Alain Fautrel, Amanda Poissonnier, Edouard Forcade, Doriane Sanséau, Anne-Marie Vacher, Nicolas Levoin, Oncogenesis Stress Signaling (OSS), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Laboratoire Bioprojet, H2P2 - Histo Pathologie Hight Precision (H2P2), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Pontchaillou [Rennes], Foie, métabolismes et cancer, Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service d'anatomie et cytologie pathologiques [Rennes] = Anatomy and Cytopathology [Rennes], Service d'immunologie et d'immunogénétique [Bordeaux], Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-CHU Bordeaux [Bordeaux], Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux [Bordeaux] (CRCTB), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-CHU Bordeaux [Bordeaux]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Validation et identification de nouvelles cibles en oncologie (VINCO), Institut Bergonié [Bordeaux], UNICANCER-UNICANCER-Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, INCa PLBIO, Ligue Contre le Cancer, INSERM Transfert, Fondation ARC, Region Bretagne, Rennes Metropole, University of Nottingham Faculty of Medicine, Biotechnology and Biological Sciences Research Council [BB/M018369/1], ANR [ANR-12-JSV2-0004-001], ANR-12-JSV2-0004,Ca-DoS,Vivre ou Mourir : Le calcium comme point de contrôle déterminant le destin d'une cellule suite à la stimulation des récepteurs de mort.(2012), Université de Rennes (UR)-CRLCC Eugène Marquis (CRLCC), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Rennes (UR)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), and Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )
- Subjects
0301 basic medicine ,Mice, Inbred MRL lpr ,Lymphocyte ,receptor ,cd95 ,ligand ,T-Lymphocytes, Regulatory ,chemistry.chemical_compound ,Mice ,Sphingosine ,Immunology and Allergy ,Lupus Erythematosus, Systemic ,Interferon gamma ,Cells, Cultured ,Th17 cell ,Systemic lupus erythematosus ,Interleukin-17 ,apoptosis ,Fas receptor ,autoimmune lymphoproliferative syndrome ,3. Good health ,Cell biology ,Infectious Diseases ,medicine.anatomical_structure ,sh3 domain ,Female ,Interleukin 17 ,Signal transduction ,medicine.drug ,Immunology ,fas gene-mutations ,Biology ,03 medical and health sciences ,Interferon-gamma ,Immune system ,sphingosine-1 phosphate ,death ,medicine ,Animals ,Humans ,Protein Interaction Domains and Motifs ,Sphingosine-1-phosphate ,Calcium Signaling ,fas Receptor ,[SDV.EE.SANT]Life Sciences [q-bio]/Ecology, environment/Health ,Phospholipase C gamma ,pathway ,Transendothelial and Transepithelial Migration ,lupus ,medicine.disease ,Peptide Fragments ,Disease Models, Animal ,030104 developmental biology ,chemistry ,inflammation ,Th17 Cells ,Calcium ,Lysophospholipids ,Transcriptome ,protein - Abstract
International audience; CD95 ligand (CD95L) is expressed by immune cells and triggers apoptotic death. Metalloprotease-cleaved CD95L (cl-CD95L) is released into the bloodstream but does not trigger apoptotic signaling. Hence, the pathophysiological role of cl-CD95L remains unclear. We observed that skin-derived endothelial cells from systemic lupus erythematosus (SLE) patients expressed CD95L and that after cleavage, cl-CD95L promoted T helper 17 (Th17) lymphocyte transmigration across the endothelial barrier at the expense of T regulatory cells. T cell migration relied on a direct interaction between the CD95 domain called calcium-inducing domain (CID) and the Src homology 3 domain of phospholipase C gamma 1. Th17 cells stimulated with cl-CD95L produced sphingosine-1-phosphate (S1P), which promoted endothelial transmigration by activating the S1P receptor 3. We generated a cell-penetrating CID peptide that prevented Th17 cell transmigration and alleviated clinical symptoms in lupus mice. Therefore, neutralizing the CD95 non-apoptotic signaling pathway could be an attractive therapeutic approach for SLE treatment.
- Published
- 2016
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