Search

O inibidor de ligação ao DNA 1 (ID1) tem sido frequentemente associado com o início e progressão de diversos tumores humanos devido às suas funções reguladoras em vias de proliferação e diferenciação celular. Na leucemia mieloide aguda (LMA), um crescente número de evidências sugere que a alta expressão desse gene pode afetar tanto a leucemogênese quanto o prognóstico dos pacientes. No entanto, pouco se sabe sobre o papel do ID1 na leucemia promielocítica aguda (LPA), uma doença que, embora tenha um prognóstico favorável, ainda apresenta um número significativo de recaídas em pacientes tratados com ácido all-trans retinoico (ATRA) e quimioterapia. Objetivos, materiais e métodos: Utilizando a reação em cadeia da polimerase em tempo real (qPCR), investigamos a expressão aberrante do gene ID1 em 226 amostras de medula óssea de pacientes adultos com LPA tratados com ATRA e quimioterapia, incluídos no estudo IC-APL (International Consortium on Acute Promyelocytic Leukemia) e associamos esses achados com os principais desfechos clínicos da doença. Resultados: No geral, 186 (82%) dos 226 pacientes alcançaram remissão hematológica completa (RC). O tempo médio para atingir a RC foi de 39 dias (intervalo: 12-389 dias). 22 pacientes tiveram morte precoce ocasionada por hemorragia (n = 16), seguida por infecção (n = 5) e síndrome de diferenciação (resistência ao ATRA, n = 1). Pacientes com alta expressão de ID1 tiveram menor taxa de remissão completa (73%) em comparação com aqueles com baixa expressão de ID1 (85%) (p = 0,046). O tempo médio de acompanhamento entre os sobreviventes foi de 39 meses (intervalo de confiança [IC] de 95%: 36-43 meses), com SG (sobrevida gobal) estimada em 5 anos de 74% (IC 95%: 68-80%) e sobrevida livre de doença estimada em 5 anos de 84% (IC 95%: 78–90%). Além disso, os pacientes com alta expressão desse gene tiveram uma menor SG (41%, IC 95%: 28–54%), quando comparados aos pacientes de baixa expressão (83%, IC 95%: 76–89%) (p < 0,001). De forma semelhante, pacientes de alto risco (ou seja, aqueles com contagem de leucócitos > 10 × 109/L) com alta expressão de ID1 apresentaram uma taxa de SG significativamente menor (23%, IC 95%: 8–42) do que aqueles com baixa expressão de ID1 (62%, IC 95%: 45–75) (p = 0,0047). Discussão: Corroborando nossos achados, a literatura relata maiores níveis de expressão de ID1 associados a desfechos clínicos mais desfavoráveis em outras neoplasias humanas, incluindo LMA (não-LPA). Recentemente, nosso grupo demonstrou que a superexpressão do ID1 foi um fator preditor para uma menor SG. Conclusão: Assim, concluímos que a expressão aberrante do ID1 pode subestratificar pacientes de alto risco, identificando aqueles com maiores chances de recaída, pelo menos quando o tratamento é à base de ATRA e quimioterapia. Ademais, como já proposto por nosso grupo e outros, esses resultados podem ser úteis para refinar a estratificação do risco de recaída de acordo com o perfil molecular do paciente, possibilitando intervenções precoces, independentemente da contagem de leucócitos.

O monitoramento da Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é uma estratégia de avaliação prognóstica para identificar Doença Residual Mensurável (DRM). Indica-se o estudo de DRM por métodos moleculares em casos com mutações NPM1 /translocações tipo core-binding fator; mas a citometria de fluxo multiparamétrica (CFMP) é aplicável a mais de 90% das LMAs e preditora do sucesso terapêutico. Diante da escassez no acesso a métodos moleculares em países em desenvolvimento, um protocolo de determinação de DRM na rotina laboratorial é uma necessidade não atendida. Objetivamos implantar um protocolo de DRM por CFMP para LMA e avaliá-lo quanto à sua eficiência e como fator prognóstico adicional à estratificação de risco clássica. Foram incluídos 191 pacientes com LMA de novo ou secundária à síndrome mielodisplásica, entre 18 e 65 anos (09/2015 a 02/2023), com remissão morfológica completa após tratamento com 1 ou 2 ciclos de indução (ciclo 1:3 dias de daunorrubicina 60 mg/m2 e 7 dias de citarabina 200 mg/m2; ciclo 2:3 dias de daunorrubicina 60 mg/m2 e 6 dias de citarabina 1 g/m2 2x/dia). Na Consolidação foi administrada no ciclo1:citarabina 1 g/m2 2x/dia, 6 dias e no ciclo2: idem 1 ou transplante de Medula Óssea (MO) autólogo com condicionamento BuCy. Os pacientes foram estratificados (ELN2017*-exceto mutações TP53 ou ASXL1) de acordo com cariótipo, testes moleculares e coleta de dados clínicos. As DRMs 1, 2 (Pós-indução) e 4 (Pós consolidação), foram avaliadas com: CD45, CD34, CD117, CD33, CD38, CD19, CD123, CD7, CD56, CD13, CD11b, CD14, CD64, CD300e, CD15, CD133 e HLA-DR. Utilizamos a abordagem de LAIPs e DfN, comparando dados de MO saudável e diagnóstico e sendo DRM+ a frequência de células em CD45+ ≥ 0,1% (mínimo 1 fenótipo anormal). Analisamos Sobrevida Global e Livre de Recaída (SG e SLR) e Incidência Cumulativa de Recaída (ICR) - software R (α = 5%). Não foram encontradas associações entre DRM+ e idade, leucócitos, % de blastos, subtipo morfológico e alterações citogenéticas. Observou-se 21% de DRM+ na DRM1,13% na DRM2 e 12,5 % na DRM4. Na DRM1, a frequência de DRM+ para pacientes de risco baixo, intermediário e alto foi: 46,5%, 33,4%, 20,1% e nas DRMs 2 e 4, 33,4%/ 38,9%/ 27,7% e 48,8%/ 48,8%/ 14,4%, respectivamente. Globalmente as DRMs foram definidas como LAIPs ou DfN em 72,3% e 27,7% das amostras. A expressão de CD56 foi a mais frequente (22%), seguida por alterações em CD34/CD13 (21%) e CD33 (17%). DRMsnegativas foram mais frequentes em pacientes com NPM1mut (DRM1, 69,7%) do que em FLT3-ITD (15,2%). A DRM+ após o 2ºciclo de Indução implicou em maior risco de óbito (HR = 1329 (IC;75,16-235022), p = 0,002), maior ICR (44,5% em 30 meses, p = 0,033) e menor SG (4,4 meses, p = 0,018) no risco intermediário. A detecção de DRM+ não se associou aos riscos favorável e alto. Nossos achados demonstram a padronização da DRM por CFMP em uma população brasileira com tratamento único reprodutível usando painel racional com número limitado de marcadores. A detecção de fenótipos ao diagnóstico (LAIP) é mais útil do que os fenótipos semelhantes a DfN, embora sua combinação tenha validado o tubo proposto como “consenso”, aplicável a todos os casos a despeito do fenótipo inicial. Em pacientes de risco intermediário, o resultado da DRM por CFMP se mostrou fator de risco independente para SG. Sendo este grupo correspondente à cerca 1/3 dos casos, comumente com cariótipo normal e desfechos variáveis, a identificação de fatores prognósticos adicionais e dinâmicos tem grande utilidade e pode guiar as decisões terapêuticas. Por fim, a identificação dos fenótipos de DRM definidos neste protocolo pode contribuir na busca por alvos terapêuticos para erradicação das células leucêmicas resistentes.

Introdução: Parvovírus B19 é um vírus de DNA fita simples que tem como alvo principal células de alto índice mitótico, principalmente os progenitores eritroides da medula óssea. Sua transmissão ocorre por meio de contato próximo entre pessoas, por fômites, secreção respiratória e/ou saliva. As apresentações clínicas associadas à infecção pelo parvovírus B19 variam amplamente, de benignas a fatais, e dependem da idade e do estado hematológico e imunológico do indivíduo afetado. As cinco síndromes clássicas associadas à infecção pelo parvovírus B19 são eritema infeccioso, artropatia, infecção fetal, crise aplástica e, em imunocomprometidos, aplasia pura de série vermelha. Relato de caso: Paciente do sexo masculino, 27 anos, diagnosticado em outubro de 2023 com leucemia mieloide aguda de risco citogenético favorável (CBF-MYH11,FLT3-ITD detectado). Recebeu tratamento de indução com esquema composto por citarabina e daunorrubicina (“7+3”) e obteve remissão completa. À admissão para primeiro ciclo de consolidação, exames laboratoriais evidenciaram anemia grave microcítica e hipocrômica (hb 6,1 g/dL,VCM 78), hipoproliferativa (reticulócitos de 0,03%), sem ferropenia e sem sinais de hemólise apesar de Coombs direto. Encontrava-se afebril, sem rash cutâneo. Mielograma demonstrou hipoplasia isolada da série eritrocítica, com índice granulocítico/ eritroidede 96. Não havia aumento de blastos. Biópsia de medula óssea com celularidade normal para idade, com série eritrocítica extremamente hipocelular. Em ambos, observava-se proeritroblastos (e-caderina positiva e glicoforina negativa) gigantes com inclusões nucleares proeminentes e vacuolizações citoplasmáticas, característicos da infecção peloparvovírus B19. Foi realizada investigação sorológica, com IgG eIgM, inicialmente negativos, mas com soroconversão em nova amostra após 5 semanas. Paciente recebeu tratamento de suporte com transfusão de hemácias. Houve lenta recuperação da série eritrocítica, o que postergou o início da fase de consolidação em um mês. Foi submetido a dois ciclos de consolidação e completa, no momento, oito meses em remissão. Discussão: apesar de mais frequentemente associado ao eritema infeccioso em crianças e adolescentes, o parvovírus B19, em hospedeiros imunocomprometidos, incluindo portadores de neoplasias hematológicas em tratamento, está associado a manifestações clínicas distintas, que podem resultar de infecção primária ou de reativação viral. Tais manifestações podem incluir rash cutâneo na fase precoce, citopenias na fase tardia e falência orgânica. O quadro infeccioso pode se confundir com recidiva da doença hematológica ou toxicidade ao tratamento, sendo necessário alto índice de suspeição para o diagnóstico. Conclusão: A infecção por parvovírus B19 pode causar aplasia pura de série vermelha em pacientes imunocomprometidos, como no caso relatado, onde houve, inclusive, atraso no tratamento da LMA. É necessário alta suspeição para seu diagnóstico, tanto suspeita clínica, quanto morfológica. É crucial, também, enfatizar práticas corretas de higiene e controle de infecção a fim de prevenir transmissões virais.

Normal karyotype in Acute Myeloid Leukemia (NK-AML) occurs in 40-50% of patients. Leukemic Stem Cells (LSC) persistence is known to trigger relapse, but the prognostic impact of their identification is understudied. We correlated LSC frequency at diagnosis with mutational profile and clinical outcomes in a Brazilian NK-AML cohort. Bone marrow samples (n = 93) were submitted to LSC quantification by multiparametric flow cytometry (MPFC). Patients were categorized based on LSC percentage as lower (LSClow) or higher (LSChigh) than 0.1%. Regarding risk stratification, the LSClow group was composed by 19 favorable, 13 intermediate and no adverse-risk. In the LSChigh group, the patients were classified as 25 favorable, 28 intermediate, and 6 adverse, thus suggesting that lower LSC frequency is associated with favorable risk, although statistical significance was not reached. In the LSClow group, 12.5%had the FLT3 mutation whereas in 33.3% of the LSChigh samples FLT3 mutation was detected. Of note, LSChigh samples presented lower FLT3allelic ratio as compared to LSClow (0.47 ± 0.28 vs 0.87 ± 0.53). When associating LSC frequency with NPM1 gene status, 65.62% of LSClow group and 40% of LSChigh group were NPM1 mutated. When the co-mutational status was considered, among individuals with LSClow, 81.8% (n = 18) was FLT3 wtNPM1 mut, 13.64% (n = 3) was FLT3 mutNPM1 mut, and 4.56% (n = 1) FLT3 mutNPM1 wt. In the LSChigh group, 37.5% (n = 12) was FLT3 wtNPM1 mut,37.5% (n = 12) was FLT3 mutNPM1 mut, and 25% (n = 8) FLT3 mutNPM1 mut. Overall, complete remission (CR/CRi) rate was 64.5% (n = 60) after 2 cycles of chemotherapy. No significant difference was observed between groups:59.4% (n = 19) in the LSClow and 67.2% (n = 41) in the LSChigh group achieved CR. After remission, 15.6% (n = 5) of the patients relapsed in the LSClow group as compared to 16.2% (n = 16) of the LSChigh patients. The LSClow group had a mean overall survival (OS) and event-free survival (EFS) of 568 and 541days, respectively, whereas the LSChigh group had both mean OS and EFS of466 days. We also assessed outcomes according to ELN2017 risk stratification. Favorable-risk patients with low LSC levels had a mean OS of 130 days, compared to 182 days for those with high LSC levels. Intermediate-risk patients with low LSC levels had a mean OS of 174 days, while the high LSC group had a mean OS of 228 days. Adverse-risk patients with low LSC levels had no measurable mean OS, whereas those with high LSC levels had a mean OS of 216 days. No significant differences in survival distributions between the groups. Our data indicated that FLT3 mutation was more prevalent in patients with higher frequency of LSCs indicating that cases with high LSC content at the flow cytometry initial examination should be quickly assessed for FLT3 mutation, especially considering that target therapy with FLT3 inhibitors can be included in the induction regimen. In agreement, ELN2017 favorable-risk patients had lower LSC quantification at diagnosis. The implication of LSC quantification in survival was not statistically demonstrated due to technical limitations including the number of patients with available data, but remission and survival rates suggested that LSChigh group present worse outcomes. The findings suggest that LSC identification is a potential biomarker that can guide clinicians, particularly for assessment of AML with out karyotypic abnormalities that rely only on mutational profiles, not always available in low and middle-income countries.

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) se origina de anormalidades genéticas ao nível das células-tronco hematopoéticas (CTH), que adquirem propriedades de células-tronco leucêmicas (CTL) com capacidade aumentada de sobrevivência e bloqueio de maturação. Hipotetizamos que a parada de maturação leucêmica por meio de definição fenotípica das células de origem possa acrescentar informações importantes sobre a biologia da LMA e contribuir para a predição de desfechos. Assim, analisamos retrospectivamente em coorte brasileira de pacientes com LMA o perfil fenotípico de maturação de blastos leucêmicos e sua associação com achados clássicos de morfologia, risco genético e informações clínicas. Foram incluídos dados de imunofenotipagem de 359 indivíduos com LMA encaminhados para o estudo ICAML2015, entre 18 e 70 anos, acompanhados durante oito anos, exceto os casos de Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) que só foram incluídos após 2020. A expressão de CD34, CD117, CD13, CD33, CD38, (c)MPO e HLA-DR foi avaliada para a categorização nos subtipos HSC: Hematopoietic stem cell; MPP: Multipotent progenitors; CMP: Common myeloid progenitors; GMP: Granulocyte-monocyte progenitors; MP: Monocyte progenitors; GP: Granulocyte progenitors. LMAs tipo HSC foram definidas por CD34+, CD117−/+, HLA-DR+, CD13/33−, MPO−. A expressão de CD13 e 33 definiu o subtipo MPP. A expressão de cMPO entre 10-70% definiu o subtipo CMP e > 70% GMP. Os subtipos MP/GP foram diferenciados pela expressão de HLA-DR no subtipo GP. A reclassificação dos casos demonstrou a seguinte distribuição: HSC (n = 31, 8.64%); MPP (n = 77, 21.45%); CMP (n = 37, 10.31%); GMP (n = 75, 20.89%); MP (n = 50, 13.93%); GP (n = 89, 24.79%). De acordo com a estratificação de risco da European-Leukemia Net 2017, dentre os subtipos HSC, MPP, CMP e GMP predominaram o risco favorável, seguidos de intermediário e adverso. Nos subtipos MP e GP, o risco intermediário foi mais prevalente em relação ao favorável e adverso. A correlação com a classificação morfológica demonstrou que LMA sem maturação, com maturação, mielomonocítica e monocítica se distribuíram de forma equivalente nos subtipos MPP, CMP, GMP, MP e GP; no subtipo HSC não se encontrou leucemia monocítica ou promielocítica, sendo esta caracteristicamente do tipo GP e raramente GMP. Para 325 pacientes, os dados dos genes NPM1, FLT3 -ITD, BAALC, EVI1 e CEBPA estavam disponíveis, sendo encontrada com maior frequência a mutação FLT3 -ITD no subtipo MPP (26/325) e NPM1 em GP (44/325). Em algum ponto de seu seguimento 57/359 pacientes recaíram, representando nos subtipos: HSC (5/31, 16%), MPP (15/77, 19%), CMP (6/37, 16%), GMP (16/75, 21%), MP (6/50, 12%) e GP (9/89, 10%). A sobrevida global foi avaliada em 309/359 pacientes, tendo-se observado maior taxa para o subtipo GP (66%) e menor para CMP (11%) aos 24 meses de seguimento (p = 0.03). Os achados apontam que as correlações entre o estado de parada de maturação da LMA e dados clínicos de estratificação de risco e sobrevida merecem atenção e melhor exploração. É possível que a combinação dos dados genéticos com a classificação imunofenotípica de origem leucêmica seja útil para aferir prognóstico na LMA, pois é plausível que as leucemias mais maduras tenham um microambiente inflamatorio exuberante, capaz de modificar a imunidade antitumoral e contribuir para os desfechos diversos.

Introdução: A neoplasia de células dendríticas plasmocitárias blásticas (NCDPB) é uma neoplasia hematológica rara e agressiva, que se manifesta como lesões cutâneas com ou sem envolvimento da medula óssea e disseminação leucêmica. Relato de caso: Paciente de 60 anos, masculino, casado, trabalhador rural, sem comorbidades, iniciou quadro de astenia, perda ponderal, febre, odinofagia e disfagia progressiva com 60 dias de evolução. Associado, exantema difuso em membros superiores, tórax, abdome e dorso, e nódulos cutâneos hipercrômicos, violáceos, endurecidos e indolores em dorso, mamilo e cervical. Amigdalas aumentadas, com áreas de necrose. Exames de imagem demonstravam linfonodomegalias cervicais, toracoabdominais, hepatoesplenomegalia. Hemograma: hb 6,4, plaquetas 10.000, Leucocitose (30.000) com 49% células atípicas. Realizada biópsia de amigdalas, que mostrou células neoplásicas com núcleos pleomórficos, hipercromáticos, cromatina grumosa e nucléolos evidentes e eosinofílicos. Aventada a hipótese de doença linfoproliferativa ou leucose aguda: mielograma mostrava medula óssea hipercelular, 87% de blastos pleomórficos e 6% de monócitos, não visualizados bastonetes de Auer, demais séries hipocelulares. Imunofenotipagem de medula óssea compatível com leucemia aguda com duas populações distintas: 12% de blastos mieloides e 45% de blastos com características de células dentríticas plasmocitoides. Realizada biópsia de lesão de pele, que corroborou com diagnóstico: anatomopatológico demonstrou neoplasia hemolinfopoiética de padrão blástico, imuno-histoquímica com positividade para CD56, CD34, CD43, CD5, CD3, CD117 e HLA-DR, confirmando NCDPB com causa de infiltração da pele. Apresentava cariótipo normal (46, XY) e biologia molecular com BCR-ABL, CBFβ, RUNX1, FLT3 e NPM1 negativos. Paciente apresentava lise tumoral espontânea, iniciadas medidas, além de citorredução com Hidroxiureia. No entanto, evoluiu com choque séptico de foco pulmonar, com disfunção de múltiplos órgãos (renal, hepático e respiratório), evoluindo para óbito 8 dias após a admissão, sem tempo hábil para tratamento específico. Discussão: A NCDPB é uma doença rara, agressiva, que acomete sobretudo adultos, com média de idade de 60 anos, e predominância masculina (2,5:1). As principais manifestações clínicas são lesões cutâneas com ou sem envolvimento da medula óssea e disseminação leucêmica. As lesões cutâneas podem ser castanhas a violáceas, formam placas ou tumores, podendo ser únicas ou disseminadas. Citopenias, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia estão presentes na maioria dos casos. Envolvimento das amígdalas, cavidades paranasais, olhos, sistema nervoso central (SNC) têm sido relatados. Nosso paciente apresentava a maioria dessas manifestações, como descrito acima, conduzindo ao diagnóstico, confirmado por exames anatomopatológicos e imunofenotípicos. Apresentava positividade para CD4 e CD56, além de CD123, necessário para o diagnóstico definitivo de NCDPB. Devido à gravidade do quadro clínico e óbito precoce, não iniciado tratamento quimioterápico. Na literatura, indicado uso de Tagraxofusp (anti CD123), não disponível no Brasil. Opta-se por esquemas para leucemia linfoblástica aguda, com consolidação com transplante de medula óssea alogênico. O prognóstico é reservado. Conclusão: A NCDPB é uma doença cujo diagnóstico é desafiador devido a sua raridade, o qual deve ser cogitado em quadros leucêmicos com infiltração de pele, acometimento linfonodal e visceromegalias.

Introdução: As infecções estão entre as principais complicações em pacientes onco-hematológicos. A monitorização da epidemiologia local, dos esquemas antibacterianos utilizados e dos desfechos são indispensáveis para guiar as condutas de tratamento. Objetivos: Avaliar a terapia antibacteriana empírica utilizada na abordagem do primeiro episódio de neutropenia febril e seus desfechos clínicos, assim como o perfil microbiológico das infecções de corrente sanguínea durante as neutropenias febris. MÉTODOS: Estudo observacional, unicêntrico, conduzido no HC UFMG, entre março de 2018 a agosto de 2022. Incluídos pacientes de 18 a 65 anos com diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) com intenção de tratamento curativo. Resultados e discussão: Foram incluídos 49 pacientes no estudo, sendo a mediana de idade de 52 anos. Foram observados 142 períodos de neutropenia, sendo 137 episódios de neutropenia febril. Dentre as infecções de corrente sanguínea (ICS) durante os períodos de neutropenia, 69,1% eram bactérias gram-negativas (GN), 22,7% bactérias gram-positivas (GP) e 8,2% fungos. Dentre os GN isolados, os patógenos mais comuns foram Klebsiella sp (42,1%), Escherichia coli (18,4%) e Pseudomonas sp (18,4%). O tempo médio geral para positivação de hemoculturas para GN e GP foi em média 12 horas e 9 minutos e 16 horas e 42 minutos, respectivamente. Os esquemas antibacterianos empíricos iniciais foram guiados conforme o ECIL 2011. 66,4 % dos pacientes foram abordados com terapia de escalonamento: cefepime ou piperacilina tazobactam. 33,5 % dos pacientes receberam terapia de descalonamento dos quais 17,5 % com uso de carbapenêmicos e 16% com esquemas para germes multidroga resistentes. 22,6 % receberam vancomicina empírica no primeiro episódio. Os principais motivos para uso de glicopeptídeo foram infecção cutânea (45%) e choque (35%). Foram registrados 18 casos de choque precoce após o início da febre, dos quais 15 com confirmação de ICS. Dentre os isolamentos microbiológicos 14 correspondiam a GN e 01 GP. Quatro pacientes receberam esquema antimicrobiano com cobertura inadequada ao isolamento microbiológico. Dentre tais pacientes 03 apresentavam ICS por GN e evoluíram para choque precoce. Um paciente possuía ICS por GP e não apresentou intercorrências. Uma morte precoce foi registrada em paciente com ICS por GN. Dos 20 pacientes que faleceram ao longo do período do estudo, 45,0% e 60,0% apresentaram crescimento de GN em pelo menos uma hemocultura nos 7 e 30 dias anteriores ao óbito, respectivamente. Percentual menor quando avaliado o crescimento de GP, presentes em apenas 5,0% e 15,0%, respectivamente. Apesar das limitações do presente estudo, os dados encontrados vão de encontro aos vigentes na literatura sugerindo associação entre ICS por GN com choque precoce e mortalidade. As bactérias GN predominam no nosso serviço, representando 69,1% dos patógenos. A cobertura antibacteriana empírica para GP apesar de encontrada em algumas recomendações vêm sendo desencorajada ao longo dos últimos anos. O atraso inicial da cobertura antibacteriana para GP parece não se relacionar com os piores desfechos precoces. Conclusão: O uso racional da antibioticoterapia empírica e o melhor entendimento do perfil microbiológico das ICS são fundamentais para o melhor manejo dos pacientes onco-hematológicos. A abordagem antibacteriana inadequada das ICS por GN se relacionam a piores desfechos clínicos precoces e tardios.

Introdução: A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA), que apresenta quadro clínico, prognóstico e tratamento distintos, associados a anormalidades citogenéticas específicas: a translocação dos cromossomos 15 e 17 t(15;17)(q22;q12) e variantes. Apresenta taxa de sobrevida global (SG) que pode chegar a 94%. Entretanto, recidivas extramedulares podem ocorrer em 3 a 5% dos casos. Objetivo: Relatar um caso de recidiva extramedular (EM) de LPA em condutos auditivos externos. Relato de caso: MS, feminino, 19 anos, diagnosticada, em dezembro de 2021, com LPA de alto risco (31720 leucócitos na admissão), cariótipo 46, XX, PML-RARα isoforma curta (bcr3). Realizado tratamento com protocolo baseado em ácido all-trans-retinóico (ATRA) e antraciclina. Obteve remissão molecular após terceiro ciclo da consolidação. Em fevereiro de 2023, após 7 meses da primeira remissão, a paciente reportou queixa de otalgia e otorreia bilateralmente. Em tomografia de ouvido externo, foi identificado material ocupando os condutos auditivos bilateralmente, que foram biopsiados. Os resultados de hematoxilina-eosina e imunohistoquímica comprovaram tratar-se de infiltração por leucemia mieloide. Após investigação medular com mielograma, cariótipo e biologia molecular, além de punção liquórica e tomografias para descartar outros sítios de infiltração, diagnosticou-se recaída precoce EM isolada. Optou-se por terapia de salvamento com mitoxantrone, citarabina e ATRA. A 2ªremissão foi definida pela manutenção de ausência de doença na medula óssea com doença residual mensurável negativa, por controle radiológico e avaliação local pela otorrinolaringologia, devido à indisponibilidade de PET-TC. Havia, em discussão, proposta de consolidação com transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) autólogo e radioterapia local. Entretanto, por razões individuais da paciente, houve perda de seguimento. Discussão: A SG e a sobrevida livre de progressão, nas LPAs de alto risco, podem chegar a 82% e 79%, respectivamente. Contudo, recidivas EM contruibuem para piores desfechos. Majoritariamente estas são diagnosticadas associadas à recaída medular. No entanto, recidivas EMs isoladas ocorrem e são prenunciadoras de recaídas sistêmicas, justificando abordagem intensiva. Além da leucocitose maior que 10.000 ao diagnóstico, outros fatores de risco têm sido associados ao aumento de chance de recaídas, como a expressão de CD56 e da isoforma bcr3 do PML-RARα, bem como o cariótipo complexo. A presença de alterações citogenéticas adicionais, por sua vez, não parece conferir pior prognóstico. Embora recaídas isoladas de LPA no conduto auditivo tenham sido relatadas anteriormente, essa apresentação é extremamente incomum. Assim, é importante aumentar o grau de suspeição em pacientes com doença em remissão que trazem queixas relacionadas. Neste caso, a escolha pelo esquema de indução baseou-se na indisponibilidade de trióxido de arsênio no sistema público de saúde. A melhor estratégia de consolidação após segunda remissão ainda carece de consenso em literatura. Conclusão: A recidiva EM isolada na leucemia promielocítica aguda (LPA) pode representar desafio diagnóstico e requer elevada suspeição clínica durante o seguimento. Ter conhecimento dos possíveis fatores de risco descritos na literatura associados a maiores chances de recaída pode auxiliar na condução desses casos.

Background: Acute myeloid leukemia with monocytic blast differentiation (AML-MC) is a rare malignancy (5-10% incidence) with a challenging diagnosis, classified as “non otherwise specified” AML (AML NOS), unless recurrent genetic abnormalities, therapy-related or associated myelodysplasia-related changes are reported (WHO 2017). We observed a high incidence of AML-MC and aimed to assess its molecular and immunophenotypic features in a multicenter study in Brazil. Methods: 387 AML bone marrow samples (18-84 years old) from 10 Brazilian centers enrolled in International Consortium of Acute Leukemias (ICAL) Study – IC-AML2015, is in accordance Local Ethical Boards committee. From which, 149 were morphologically diagnosed with AML-MC. FLT3 and NPM1 mutations, RUNX1/RUNX1T1 and CBFB-MYH11 rearrangements, karyotype and immunophenotype were assessed. Mononuclear cells were stained with CD45, CD34, CD117, CD11c, CD64 and CD15. Cell acquisition/analysis was performed in FACS Canto II /FACS Diva software (BD Bioscience). Positivity was considered when ≥20% of the leukemic cells. Treatment consisted on 2 induction cycles (cycle 1: 3 days of Daunorubicin 60 mg/m2 and 7 days of cytarabine 200 mg/m2; cycle 2: 6 days of cytarabine 1 g/m2 twice a day) and 1 or 2 consolidation cycles (6 days of cytarabine 1 g/m2 twice a day) and/or BM transplantation. Results: AML-MC corresponded to 38.50% of cases enrolled in the study. Stratifying according to ELN2017 (without TP53 and ASXL1), 23% were Favorable, 22% Intermediate and 19% Adverse risk. 35% of patients failed Stratification or had Not Assessed Information. Molecular Assessment showed positive detections for FLT3 (17.48%), RUNX1-RUNX1T1 (2.80%), CBFB-MYH11 (8.51%) and NPM1 (23.77%). According to treatment response evalutation, complete remission CR was achieved by 49,14%, 55,8%, 53,70% and 59,46% of patients on 1st,2ndInductionof remission cycle of chemotherapy, 1st and 2sn cycle of Consolidaton of chemotherapy, and 26.37% of patients relapsed. Multiparametric Flow Cytometry (all risks) showed 39% CD34−, 61% CD34+,11% CD34−/CD117−, 13% CD117, 87% CD117+, 95% CD33+, 89% CD38+, 47% CD123+, 8% CD14+, 21% CD7+, 44% CD11b+, 19% CD56+, 29% CD13−, 2% CD19+, 27% CD64+, 74% CD11c+ 27%, CD64+CD11c+, 19% CD15+/CD133+ and 60% CD15+ cells. Among AML-NOS patients, 26% presented CD15+ and none were stratified as Favorable risk (6% Intermediate, 17% Adverse and 4% Failed Stratification). Discussion: Since AML-MC is known to be rare, accounting for 5-10% of AML cases worldwide, its high incidence in our study seemed to be odd and raised curiosity in the molecular and phenotypic context. The fact that a great number of these cases are intermediate ELN2017 risk brings up the necessity to look at them closer, since this is a challenging group when it comes to therapy decisions. Although good response to treatment was noticed, immunophenotypically CD15 expression without molecular abnormalities was more frequent in intermediate and adverse risk. These findings may direct that high rates of good treatment response and favorable outcome in these patients are more likely to be due to favorable molecular abnormalities, while expression of CD15 alone may be associated with a more aggressive disease. Knowing that, it should be of value to investigate whether CD15 could be a good prognostic marker.

Not available.

Non-T cell activation linker (NTAL) is a lipid raft-membrane protein expressed by normal and leukemic cells and involved in cell signaling. In acute promyelocytic leukemia (APL), NTAL depletion from lipid rafts decreases cell viability through regulation of the Akt/PI3K pathway. The role of NTAL in APL cell processes, and its association with clinical outcome, has not, however, been established. Here, we show that reduced levels of NTAL were associated with increased all-trans retinoic acid (ATRA)-induced differentiation, generation of reactive oxygen species, and mitochondrial dysfunction. Additionally, NTAL-knockdown (NTAL-KD) in APL cell lines led to activation of Ras, inhibition of Akt/mTOR pathways, and increased expression of autophagy markers, leading to an increased apoptosis rate following arsenic trioxide treatment. Furthermore, NTAL-KD in NB4 cells decreased the tumor burden in (NOD scid gamma) NSG mice, suggesting its implication in tumor growth. A retrospective analysis of NTAL expression in a cohort of patients treated with ATRA and anthracyclines, revealed that NTAL overexpression was associated with a high leukocyte count (P = 0.007) and was independently associated with shorter overall survival (Hazard Ratio: 3.6; 95% Confidence Interval: 1.17-11.28; P = 0.026). Taken together, our data highlights the importance of NTAL in APL cell survival and response to treatment.