1. The Toll-Like Receptor Agonist Imiquimod Is Active against Prions
- Author
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Oumata, Nassima, Nguyen, Phu Hai, Béringue, Vincent, Soubigou, Flavie, Pang, Yanhong, Desban, Nathalie, Massacrier, Catherine, Morel, Yannis, Paturel, Carine, Contesse, Marie-Astrid, Bouaziz, Serge, Sanyal, Suparna, Galons, Hervé, Blondel, Marc, Voisset, Cécile, Baskakov, Ilia v, Bouaziz, Serge, ManRos Therapeutics, Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078) (GGB), EFS-Université de Brest (UBO)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO), Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires (VIM (UR 0892)), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Station biologique de Roscoff (SBR), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Innate Pharma, Recherche & Développement, Unité de Pharmacologie Chimique et Génétique (UPCG - UMR_S 640/UMR 8151), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Uppsala University, Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS - UM 4 (UMR 8258 / U1022)), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Brestois Santé Agro Matière (IBSAM), Université de Brest (UBO)-Université de Brest (UBO)-EFS-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris - Chimie ParisTech-PSL (ENSCP), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC), Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires (VIM), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Institut des sciences du Médicament -Toxicologie - Chimie - Environnement (IFR71), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Recherche pour le Développement (IRD)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris- Chimie ParisTech-PSL (ENSCP)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
- Subjects
Protein Folding ,Medicin och hälsovetenskap ,PrPSc Proteins ,MESH: Membrane Glycoproteins ,Drug Evaluation, Preclinical ,lcsh:Medicine ,MESH: Guanosine ,Medical and Health Sciences ,drugs ,Prion Diseases ,Mice ,0302 clinical medicine ,MESH: Structure-Activity Relationship ,MESH: Saccharomyces cerevisiae Proteins ,yeast based assay ,Naturvetenskap ,protein folding activity ,MESH: Aminoquinolines ,neurodegenerative diseases ,MESH: Animals ,lcsh:Science ,0303 health sciences ,Toll-like receptor ,Multidisciplinary ,Imiquimod ,Membrane Glycoproteins ,Guanosine ,[SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM] ,MESH: PrPSc Proteins ,Imidazoles ,MESH: Saccharomyces cerevisiae ,MESH: Toll-Like Receptor 8 ,MESH: Toll-Like Receptor 7 ,[SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM] ,in vivo ,Biochemistry ,Aminoquinolines ,MESH: Drug Evaluation, Preclinical ,23s ribosomal rna ,screening assay ,Natural Sciences ,MESH: Imidazoles ,MESH: Peptide Termination Factors ,Peptide Termination Factors ,Research Article ,Agonist ,Saccharomyces cerevisiae Proteins ,récepteur de type toll like ,medicine.drug_class ,Prions ,[SDV.BBM.BS] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM] ,MESH: Protein Folding ,5 percent cream ,MESH: Imiquimod ,Saccharomyces cerevisiae ,Biology ,Cell Line ,prion ,03 medical and health sciences ,Structure-Activity Relationship ,MESH: Prions ,In vivo ,scrapie agent ,medicine ,Structure–activity relationship ,Animals ,Humans ,mammalian prions ,MESH: Mice ,030304 developmental biology ,Glutathione Peroxidase ,MESH: Humans ,lcsh:R ,MESH: Prion Diseases ,TLR7 ,In vitro ,MESH: Cell Line ,Toll-Like Receptor 7 ,Toll-Like Receptor 8 ,MESH: Glutathione Peroxidase ,lcsh:Q ,030217 neurology & neurosurgery ,Ex vivo - Abstract
International audience; Using a yeast-based assay, a previously unsuspected antiprion activity was found for imiquimod (IQ), a potent Toll-like receptor 7 (TLR7) agonist already used for clinical applications. The antiprion activity of IQ was first detected against yeast prions [PSI (+) ] and [URE3], and then against mammalian prion both ex vivo in a cell-based assay and in vivo in a transgenic mouse model for prion diseases. In order to facilitate structure-activity relationship studies, we conducted a new synthetic pathway which provides a more efficient means of producing new IQ chemical derivatives, the activity of which was tested against both yeast and mammalian prions. The comparable antiprion activity of IQ and its chemical derivatives in the above life forms further emphasizes the conservation of prion controlling mechanisms throughout evolution. Interestingly, this study also demonstrated that the antiprion activity of IQ and IQ-derived compounds is independent from their ability to stimulate TLRs. Furthermore, we found that IQ and its active chemical derivatives inhibit the protein folding activity of the ribosome (PFAR) in vitro.
- Published
- 2013
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