Search

Doktora Tezi, Alzheimer hastalığı (AH), günlük yaşamsal aktivitelerde azalma ve bilişsel yeteneklerde bozulma ile karakterize, nöropsikiyatrik semptomların ve davranış değişikliklerinin eşlik ettiği nörodejeneratif bir hastalıktır. AH demansın en sık görülen tipi olup prevalansı gün geçtikçe artmaktadır. Fizyopatolojisinde oluşan anormal amiloit prekursor proteinler (APP), hücre içinde nörofibril yumakları (NFY) ve senil plaklar (SP) birikmesi, sinir hücrelerinde sinaptik iletimin kaybına ve özellikle hipokampus ve serebral korteksteki nöronların ölümüne yol açmaktadır. Asetil kolin (ACh) hipokampusu serebral kortekse bağlayan nörotransmitterdir. Kolin ve asetil koA’dan ‘asetil transferaz’ enzimi ile ‘asetil kolin’ oluşur. AH’de primer defisit beyindeki kolinerjik sistemin, özellikle öğrenme ve bellek ile ilgili bölgelerde, bozulmasıdır. Plastisite geni 15 (CPG 15) olarak da bilinen nöritin, aktivite ile indüklenen glikozilfosfatidilinozitol bağımlı bir aksonal protein olup çoğunlukla merkezi sinir sisteminde eksprese edilir. İlk olarak ratların dentat girusunda, daha sonra insanda tespit edilmiştir. Nötirinin hafızayı etkileyen nörodejeneratif ve nöropsikolojik hastalıklarda da rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. Sinirsel gelişim ve sinaptik plastisitedeki çok yönlü rolleriyle nöritin, MSS’nin nöronal bağlantılarının yeniden oluşmasında katkı sağlar. Deneysel AH modelleri birçok araştırmada AH etiyofizyopatolojisinin anlaşılması ve potansiyel tedavi seçeneklerinin etkinliğinin belirlenmesine yönelik olarak son yıllarda yoğun olarak kullanılmaktadır. Bu bağlamda MSS’de eksprese edilen yeni bir molekül olan nöritin (NRN), nörodejeneratif hastalıklarda araştırılan ümit verici bir peptittir. AH süreçlerinde NRN etkisini konu alan oldukça sınırlı sayıda araştırma bulgusu yer almaktadır. Nöritinin sıçanlardaki olası etkinliğinin davranış modelleri ve nöronal moleküler belirteçler düzeyinde etkisi ise araştırılmamıştır. Bu nedenle mevcut çalışmamızda yeni bir nörotrofik molekül olan NRN’nin AH’deki olası nöroprotektif etkinliğinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmada 40 adet erkek sıçan Kontrol, demans, nöritin, demans + nöritin grupları olarak 4 gruba ayrılmıştır. Tüm hayvanlara anestezi altında stereotaksik cihaz ile ozmotik minipompa yerleştirilmiştir. Demans gruplarına streptozotosin intraserebroventriküler (İSV) yolla enjekte edilmiştir. Nöritin ve çözücüsü İSV yolla 7 gün boyunca infüze edilmiştir. 8. günde sıçanlara davranış testleri uygulanmıştır. Morris’in su labirenti testinde (MST) her bir hayvanın performansı kaydedilerek davranış parametreleri değerlendirilmiştir. Tüm sıçanlardan elde edilen serum ve beyin dokuları toplanmış ve ELISA yöntemiyle hipokampal kolinerjik aktivite analizleri gerçekleştirilmiştir. MST bulgularında NRN uygulanan gruplarda demans gruplarına kıyasla platformu bulma süresi, platforma yüzme mesafesi ve hızı açısından istatistiksel olarak olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Moleküler analiz sonuçları istatistiksel olarak anlamlı olmasa da tedavi grubunda ChAT aktivitesinde artış tespit edilmiştir. Çalışma bulgularımız, NRN’nin AH tedavisi üzerine olan etkilerinin araştırıldığı derinlemesine çalışmaların, AH için yeni bir tedavi seçeneği olarak NRN’nin etkinliği konusunda yeni ufuklar açacağını düşündürmektedir., Alzheimer's disease (AD) has a degenerative view from the part of training, neuropsychiatric education and training with use and equipment in daily life use. AD is the most common manifestation of dementia and its prevalence is increasing day by day. Neurofibrillary tangles (NFT) and senile plaques (SP) within a cell formed in its physiopathology are considered to be acquired pathways and are detached from targets in the cerebral cortex. Acetylcholine (ACh) is the neurotransmitter that connects the hippocampus to the cerebral cortex. Acetyl choline is formed by the enzyme 'acetyl transferase' from choline and acetyl coA. The primary deficit in AD is the disruption of the cholinergic system in the brain, especially in regions related to learning and memory. Neuritin, also known as plasticity gene 15 (CPG 15), is an activity-induced glycosylphosphatidylinositol-dependent axonal protein and is mostly expressed in the central nervous system. It was first detected in the dentate gyrus of rats and later in humans. It has been suggested that neutirine may also play a role in neurodegenerative and neuropsychological diseases that affect memory. With its versatile roles in neural development and synaptic plasticity, neuritin contributes to the regeneration of neuronal connections of the CNS. Experimental AD models have been used extensively in many studies in recent years to understand the etiophysiopathology of AD and to determine the effectiveness of potential treatment options. In this context, neuritin (NRN), a new molecule expressed in the CNS, is a promising peptide investigated in neurodegenerative diseases. There are very limited research findings on the effect of NRN in AD processes. The possible effect of neuritis in rats at the level of behavioral patterns and neuronal molecular markers has not been investigated. Therefore, in our current study, it was aimed to investigate the possible neuroprotective activity of NRN, a new neurotrophic molecule, in AD. In the study, 40 male rats were divided into 4 groups as control, dementia, neuritin, dementia + neuritin groups. All animals were placed under anesthesia with a stereotaxic device and an osmotic minipump. Streptozotocin was injected intracerebroventricularly (ICV) to dementia groups. Neuritin and its solvent were infused by ISV for 7 days. Behavioral tests were applied to the rats on the 8th day. In Morris' water maze test (MWM), the performance of each animal was recorded and behavioral parameters were evaluated. Serum and brain tissues obtained from all rats were collected and hippocampal cholinergic activity analyzes were performed by ELISA method. In the MST findings, statistically positive results were obtained in terms of time to find the platform, swimming distance to the platform and speed in the NRN applied groups compared to the dementia groups. Although the results of the molecular analysis were not statistically significant, an increase in ChAT activity was detected in the treatment group. Our study findings suggest that in-depth studies investigating the effects of NRN on the treatment of AD will open new horizons for the effectiveness of NRN as a new treatment option for AD.

Purpose: Hyperthyroidism causes adverse changes in hippocampal-dependent learning/memory functions in developmental and adult periods. In the present study, the healing effect of selenium was investigated on learning disability in offspring of mothers given L-thyroxine during lactation.Materials and Methods: 12 pregnant rats were used in the study. The pregnant rats were randomly assigned into three groups (n=8/group): Male offspring of dams administered L-thyroxine (0.2 mg/kg/day) during the lactation was formed as lactational hyper-thyroidism group (LHG), male offspring of dams administered selenium between 39-60 days after induced lactational hyperthyroid-ism was formed as lactational hyperthyroidism+selenium group (LH+SeG), male offspring of dams administered SF during the lacta-tion period was formed the control group (KG). Spatial learning/memory functions were measured with the Morris water maze (n=16/group). All measurements were made when offspring rats were 60-66 days.Results: Post-hoc test with one-way ANOVA revealed that LHG rats were found on the platform by traveling longer distances and swimming longer than the control group (p0.005). There was also not any significant difference between the groups in terms of the time spent in the target quadrant in the probe trial.Conclusion: The study findings show that high thyroid hormone levels in mother rats during lactation have long-term negative effects on hippocampal-dependent learning function in offspring rats, and selenium has a healing effect on these disorders., Amaç: Hipertiroidi gelişimsel dönemde ve yetişkin dönemde hipokampal-bağımlı öğrenme ve bellek fonksiyonunda olumsuz değişikliklere neden olmaktadır. Bu çalışmada, laktasyon döneminde tiroksin verilen annelerin yavrularında meydana gelen öğrenme bozukluğuna selenyumun iyileştirici etkisi araştırıldı.Araçlar ve Yöntem: Çalışmada 12 adet gebe sıçan kullanıldı. Gebe sıçanlar rastgele üç gruba (grup başına n=8) ayrıldı: Laktasyon dönemi süresince L-tiroksin (0.2 mg/kg/gün) verilen anne sıçanların erkek yavruları laktasyonel hipertiroidi grubu (LHG)’nu, laktas-yonel hipertiroidi oluşturulduktan sonra 39-60. günler arasında selenyum uygulanan sıçanlar laktasyonel hipertiroidi+selenyum grubu (LH+SeG)’nu, laktasyon dönemi süresince SF uygulanan anne sıçanların yavruları kontrol grubunu (KG) oluşturdu. Uzamsal öğrenme ve bellek fonksiyonu Morris su tankı ile test edildi (her grup için n=16). Tüm ölçümler yavru sıçanların 60-66. gününde yapıldı.Bulgular: Tek yönlü ANOVA testi ile yapılan post-hoc testi; LHG sıçanların, kontrol grubuna göre daha uzun mesafe kat ederek ve daha uzun süre yüzerek platformu bulduklarını gösterdi (p0.005). Probe (bellek testi) testinde hedef kadranda bulunma süresi bakımından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunmadı.Sonuç: Çalışma bulguları, laktasyon döneminde anne sıçanlarda tiroit hormon seviyesi yüksekliğinin, yavru sıçanlarda hipokampal bağımlı öğrenme fonksiyonunda uzun süreli olumsuz etkileri olduğunu ve bu olumsuz etkiler üzerinde selenyumun iyileştirici etkisinin olduğunu göstermektedir.

Amaç: Gelişimsel dönemdeki hipotiroidi ve hipertiroidi gibi tiroid hormon seviyesi bozukluklarında, beyinde yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin olduğu deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Bu değişikliklerin, hipokampüsün önemli rol oynadığı öğrenme ve bellek gibi bilişsel süreçlerde bozulmalara ve nörolojik bozukluklara neden olduğu bilinmektedir. Bu amaçla hipertiroidili erkek ve dişi sıçanlar arasında uzamsal öğrenme performansının araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Hipertiroidi oluşturmak için erkek ve dişi sıçanlara 21 gün süreyle 0,2 mg/kg dozda L-Tiroksin İp olarak uygulanmıştır. Öğrenme ve bellek performansını değerlendirmek için Morris su tankı testi (MST) kullanılmıştır. Bulgular: Tekrarlayan ölçümlerle ANOVA testi yapıldığında cinsiyet faktörü platforma olan ortalama uzaklığı anlamlı (p, Objective: In thyroid hormone level disorders such as hypothyroidism and hyperthyroidism in developmental period, experimental studies have shown that structural and functional changes in the brain. These changes are known to cause neurological disorders and impairments in cognitive processes, such as learning and memory, in which the hippocampus plays an important role. For this purpose, it is aimed to investigate spatial learning performance between hyperthyroidized male and female rats. Materials and Methods: Male and female rats were administered with L-thyroxine intraperitoneally at a dose of 0.2 mg/kg for 21 days to induce hyperthyroidism. Morris water maze (MWM) was used to assess learning and memory performance. Results: When repeated ANOVA tests were performed, the gender factor significantly affected the mean distance to the platform (p

Doktora Tezi, Alzheimer hastalığı (AH) yaşlanan nüfusun artmasıyla ciddi sağlık sorunu haline gelen, progresif ve geri dönüşümsüz seyreden demansın bir formu olarak kabul edilir. Genellikle yakın bellekteki hasarla başlayan, günlük yaşam aktivitelerinin kaybına kadar ilerleyen kognitif bozuklukla karakterizedir. AH'de kolinerjik ve katekolaminerjik sistemlerin yaygın olarak etkilendiği bilinmektedir. Nörokinin B (NKB), taşikininler ailesine ait bir hormondur. NKB'nin reseptörü olan nörokinin 3 reseptörü (NK3R) öğrenme ve bellek ile ilgili süreçlerde rol alır. NK3R aktivasyonunun asetilkolin (ACh), dopamin (DA) ve noradrenalin (NA) gibi birçok nörotransmitterin serbestlenmesini kolaylaştırdığı bilinmektedir. Bu bilgilere dayanarak deneysel AH modelinde, NK3R agonizminin kolinerjik ve katekolaminerjik mekanizmalar aracılığıyla davranış ve öğrenme parametreleri, nörotransmitter aktiviteleri üzerine olumlu etkilerde bulunup bu sayede kognitif fonksiyonları geliştirebileceği hipotezi kurgulanmıştır. Bu çalışmada NK3R agonisti senktid uygulamasının deneysel Alzheimer sıçan modelinde kognitif fonksiyonlar ve nörodavranışsal mekanizmalar üzerine etkilerini incelemek amaçlanmıştır. Deney Hayvanları Etik Kurulu izni alındıktan sonra 50 adet yetişkin erkek Wistar albino sıçan; 1) Kontrol grubu, 2) AH grubu, 3) Kontrol + NK3R agonisti grubu, 4) AH + NK3R agonisti (AHS) grubu, 5) AH + NK3R agonisti + antagonisti gruplarına ayrılmıştır. İntraserebroventriküler olarak amiloid beta 1-42 uygulanarak deneysel Alzheimer modeli oluşturulmuştur. NK3R agonisti ve antagonisti enjeksiyonlarını takiben davranış ve öğrenme parametrelerini değerlendirmek için açık alan (OF), Morris su labirenti (MWM) ve yeni obje tanıma testi (NORT) uygulanmıştır. Deneyin sonunda hayvanlar dekapite edilerek hipokampus, korteks ve beyin sapı dokuları toplanmıştır. Hipokampus ve korteks dokularından ELISA yöntemiyle kolinerjik mekanizmaların analizi, beyin sapı dokusundan da HPLC yöntemiyle katekolamin analizi yapılmıştır. OF testinde katedilen mesafe, hız ve hareket yüzdesi parametrelerinde grup-zaman etkisi istatistiksel olarak anlamlıydı (p0.05). Fakat NA ve DA, AH grubunda diğer gruplara göre daha azken, AHS grubunda AH grubuna göre artmış olarak bulundu. Sonuç olarak; NK3R agonistlerinin AH patolojisi oluşturulmuş sıçanlarda kognitif fonksiyonları iyileştirmekte etkili olduğu görülmüştür. Öğrenme ve bellek performanslarındaki olumlu etkilerin kolinerjik ve katekolaminerjik mekanizmalar aracılığıyla olabileceği gözlenmiştir. Demansın normal yaşlanma ve AH için karakteristik olduğu göz önüne alındığında NK3R'nin bu tür bilişsel gerilemede olası farmakolojik uygulamalar için daha ileri düzeyde araştırılması gereklidir. Henüz kesin bir tedavisi olmayan AH'ye yönelik insanlarda ve hayvan modellerinde daha çok araştırmanın yapılmasıyla daha etkin tedavi stratejileri geliştirilebilir., Alzheimer's disease (AD) is accepted as a form of progressive and irreversible dementia, which becomes a serious health problem with the increase of the aging population. It is characterized by cognitive impairment, which usually begins with near memory damage and progresses to loss of daily living activities. It is known that cholinergic and catecholaminergic systems are commonly affected in AD. Neurokinin B (NKB) is a hormone belonging to the tachykinins family. The neurokinin 3 receptor (NK3R), the NKB receptor, is involved in learning and memory related processes. Activation of NK3R is known to facilitate the release of many neurotransmitters such as acetylcholine (ACh), dopamine (DA) and noradrenaline (NA). Based on this information, the hypothesis of the study that NK3R agonism can have positive effects on behavioral and learning parameters through cholinergic and catecholaminergic mechanisms. The aim of this study was to investigate the effects of NK3R agonist senktide on cognitive functions and neurobehavioral mechanisms in an experimental model of AD. After obtaining the permission of the Experimental Animals Ethics Committee, 50 adult male Wistar albino rats were obtained; 1) Control group, 2) AD group, 3) Control + NK3R agonist group, 4) AD + NK3R agonist (ADS) group, 5) AD + NK3R agonist + antagonist groups. An experimental AD model was established by applying amyloid beta 1-42 intracerebroventricularly. Following NK3R agonist and antagonist injections, open field (OF), Morris water maze (MWM) and new object recognition test (NORT) were applied for behavior and learning parameters. At the end of the experiment, animals were decapitated. Then hippocampus, cortex and brain stem tissues were collected. Analysis of cholinergic mechanisms from hippocampus and cortex tissues by ELISA method and catecholamine analysis from brain stem tissue by HPLC method were performed. Group-time effect was statistically significant in the OF test (p0.05). However, NA and DA were found to be less in AD group compared to other groups, but increased in ADS group compared to AD group. As a result; NK3R agonists were found to be effective in improving cognitive functions in rats with AD pathology. It has been observed that positive effects on learning and memory performances can be mediated by cholinergic and catecholaminergic mechanisms. NK3R should be further investigated for possible pharmacological applications in AD and other cognitive disorders. More effective treatment strategies can be developed by conducting more studies in humans and animal models for AD.

Bu çalışmada başlıca anatomistlerin diğer insanların da günlük hayatta sıkça maruz kaldıkları formaldehitin sıçanlarda öğrenme ve bellek üzerine etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Erkek ve dişi sıçanlardan oluşturulan 8 gruba 7 gün (akut) veya 30 gün süreyle (kronik) intraperitoneal yoldan 10 mg/kg dozunda formaldehid veya serum fizyolojik verildi. Morris Su labirenti, yükseltilmiş artı labirent, korku koşullanma, rotarod aktivitesi ölçümü testleri uygulandıktan sonra ötenazi yapılarak Hippocampuste histolojik inceleme yapıldı. Davranış deneylerinde gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir fark saptanmadı. Histolojik kesitler incelendiğinde akut erkek deney gruplarında apoptozis tespit edildi. Akut veya kronik formaldehit maruziyetinin uzaysal öğrenme ve belleği bozmadığı sonucuna varıldı. In this study, it was aimed to investigate the effect of formaldehyde on learning and memory in rats, which other people and especially anatomists are frequently exposed in daily life. Eight groups of male and female rats were given formaldehyde or saline at a dose of 10 mg / kg for 7 days (acute) or 30 days (chronic) with intraperitoneal injection. Morris Water maze, elevated plus maze, fear conditioning, rotarod activity measurement tests were performed, followed by euthanasia and hippocampal histological examination. There was no statistically significant difference between the groups in the behavioral tests. When histological sections were examined, apoptosis was detected in acute male experimental groups. As a result, acute or chronic formaldehyde exposure does not impair spatial learning and memory. 70

1. ÖZETDENEYSEL ALZHEİMER MODELİNDE TOSİLİZUMAB’IN ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASIÖğrencinin Adı: Ersin Aslan Danışmanı: Doç. Dr. H. Kübra ElçioğluAnabilim Dalı: Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim DalıAmaç: Alzheimer Hastalığı’nda (AH) nöroinflamasyon önemli rol oynamaktadır. Hastalığın patojenezinde artan interlökin (IL)-6’nın pleiotropik aktivite gösteren bir proinflamatuvar olduğu bildirilmiştir. Monoklonal IL-6 reseptör antikoru olan Tosilizumab (TCZ) IL-6 sinyal iletimini inhibe etmektedir. Çalışmamızda streptozotosin (STZ)’nin intraserebroventriküler (i.c.v.) uygulamasıyla oluşturulan Alzheimer modelinde kognitif bozukluklarda Tosilizumab’ın etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Çalışmada Sprague-Dawley suşu erkek sıçanlar; STZ, kontrol ve STZ+TCZ olmak üzere 3 gruba ayrılmışlardır. Alzheimer modeli oluşturabilmek için, STZ+TCZ ve STZ grubu sıçanlara (3 mg/kg) bilateral STZ i.c.v olarak uygulanmıştır. Tosilizumab 21 gün boyunca tek doz olmak üzere STZ’nin ilk dozundan 1 saat önce i.c.v. olarak kullanılmıştır. Öğrenme ve bellek bozukluğu 15-21. günler arasında değerlendirilmiş ve 21. gün histopatolojik değişimleri incelemek için sıçanlar dekapite edilmiştir. Histopatolojik değişimler hematoksilen-eozin kullanılarak incelenmiştir.Bulgular: Streptozotosin enjeksiyonu pasif sakınma testinde karanlık bölmeye geçiş süresinde anlamlı bir düşüşe, Morris havuz labirenti testi performansında da anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Tosilizumab uygulanan sıçanlar STZ ile karşılaştırıldığında beyin kesitlerinde; nöronlarda ve kortikal alandaki glial hücrelerde Aβ ve IL-6 düzeylerinin azaldığı görülmüştür. Sonuçlar: Tosilizumab tedavisinin STZ ile oluşturulan bilişsel bozuklukları ve histopatolojik değişimleri anlamlı ölçüde azalttığı bulunmuştur. Tosilizumab’ın AH üzerindeki koruyucu etkisini araştıran yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.Anahtar sözcükler: Tosilizumab, Alzheimer, intraserebroventiküler streptozotosin, inflamasyon, öğrenme ve bellek2. SUMMARYTHE EFFECT OF TOCILIZUMAB IN EXPERIMENTAL ALZHEIMER MODELStudent’s Name: Ersin Aslan Advisor: Doç. Dr. H. Kübra ElçioğluDepartment: Marmara University, Faculty of Pharmacy, Department of PharmacologyPurpose: Neuroinflammation plays a pivotal role in the pathogenesis of Alzheimer’s Disease (AD). It was suggested that IL-6 shows overespression and pleiotropic activity in AD’s brain. Tocilizumab (TCZ) that is a humanized anti-human IL-6 receptor (IL-6R) monoclonal antibody, inhibits IL-6 signal transduction. The aim of our study is to learn that the effect of Tocilizumab on AD cognitive deficits caused by intracerebroventricular (i.c.v.) injection of streptozotocin (STZ).Methods: Male Sprague-Dawley rats were divided into three different groups: control, STZ and TCZ+STZ. Rats that are in STZ and STZ+TCZ groups, were injected single dosed bilaterally i.c.v STZ (3mg/kg) stereotaxically to induce experimental Alzheimer’s disease. We used single dose of i.c.v. TCZ beginning 1 h prior to injection of STZ for 21 days. Behavioral parameters were evaluated between 15st-21st days, and the rats were sacrificed on day 21st to examine histopathological changes. Histopathological changes were examined using hematoxylin-eosin.Results: STZ injection caused a significant decrease in the mean escape latency in passive avoidance and decreased improvement of performance in Morris water maze tests. Brain sections of TCZ treated rats showed decreased Aβ and IL-6 levels in the neurons and glial cells of cortical area compared to STZ. Conclusion: Tocilizumab treatment attenuated significantly STZ induced cognitive impairment and histopathological changes. Further studies are warranted to investigate more protective effect about Tocilizumab on AD.Keywords: Tocilizumab, Alzheimer, intracerebroventricular streptozotocin, inflammation, learning and memory