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A short enantioselective synthetic route to the cytotoxic marine natural product jaspine B has been developed. A chiral non-racemic primary α-allenol, obtained from pentadecanal, gave access to an enantioenriched 2-tetradecyl-2,5-dihydrofuran as key intermediate. A stereodivergent functionalization of this dihydrofuran allowed access in a few steps to jaspine B and its 4-epimer.

Adequate and accurate models describing quantitatively the syntheses of fine and pharmaceutical chemicals are essential to optimize the performances of chemical processes. However, it is difficult, time consuming and experimentally expensive to develop such models. Appropriate, efficient and systematic strategies for model development are therefore required. In this context, the aims of this work consist in methodological development, numerical implementation and experimental validation of a systematic model-development strategy. In the first stage of this work, a methodologically systematic model-development strategy, consisting of initial data acquisition, model development, model identification, model validation and model refining modules, is developed. In the initial data acquisition module, preliminary experiments are designed and performed to provide the basic information for the initial model development. Module development module is composed of three steps: model structure development, model structure analysis and model parameter development. Model structure development is based on the reaction network proposed within the reaction supernetwork containing all feasible chemical reactions and mass transfers. For model identification, validation and refining, the model-based experimental design is performed by taking into consideration several reactors, which enlarges the explored experimental windows. In the second stage of this work, in order to facilitate the application of the strategy, a software, integrating model parameter estimation, model evaluation, model-based experimental design for model refining and performance optimization, is developed using MATLAB R2014a. The initial version of the software is suitable for the liquid-phase reaction systems, 4 ideal reactors are taken into consideration: batch stirred-tank reactor, semi-batch stirred-tank reactor, continuous stirred-tank reactor and continuous tubular reactor. In the third stage of this work, the feasibilities and generalities of the developed strategy and strategy-based software are demonstrated with two experimental case studies, relating to the valorization of sunflower oil, namely, NaOH-catalyzed ethanolysis of sunflower oil and epoxidation of sunflower oil by performic acid generated in situ.; Des modèles adéquats et précis décrivant quantitativement les synthèses de produits chimiques fins et pharmaceutiques sont essentiels pour optimiser les performances de procédés chimiques. Cependant, il est difficile, expérimentalement long et coûteux de développer de tels modèles. Des stratégies appropriées, efficaces et systématiques servant au développement du modèle sont donc nécessaires. Dans ce contexte, les objectifs de ce travail consistent au développement méthodologique, à l’implémentation numérique et à la validation expérimentale d’une stratégie systématique de développement du modèle. Lors de la première phase de ce travail, une stratégie méthodologiquement systématique servant au développement du modèle comprenant les modules d'acquisition initiale de données, de développement, d’identification, de validation et d’affinage du modèle, est développée. Dans le module d'acquisition initial de données, des expériences préliminaires sont planifiées et effectuées pour fournir les informations de base pour le développement initial du modèle. Le module de développement du modèle est composé de trois étapes: le développement de la structure du modèle, l’analyse de la structure du modèle et le développement des paramètres du modèle. La structure du modèle est développée en se basant sur le réseau réactionnel extrait du super-réseau réactionnel contenant toutes les réactions chimiques et les transferts de matière faisables. Pour l'identification, la validation et le raffinage du modèle, la planification expérimentale basée sur le modèle est effectuée en prenant en compte plusieurs réacteurs, ce qui élargit les fenêtres expérimentales. Lors de la deuxième phase de ce travail, afin de faciliter l’application de la stratégie, un logiciel, intégrant l’estimation des paramètres, l’évaluation du modèle et la planification expérimentale pour l’affinage du modèle et l’optimisation des performances, est développée en utilisant Matlab R2014a. La version initiale du logiciel convient aux systèmes réactionnels liquides, quatre réacteurs idéaux sont pris en compte: réacteur fermé en cuve agitée, réacteur semi-fermé en cuve agitée, réacteur continu en cuve agitée et réacteur tubulaire continu. Lors de la troisième phase de ce travail, les faisabilités et généralités de la stratégie et du logiciel basé sur la stratégie sont validées par deux cas d’étude expérimentaux, relatifs à la valorisation de l’huile de tournesol. Il s’agit de l’éthanolyse de l’huile de tournesol catalysée par NaOH et de l’époxydation de l’huile de tournesol par acide performique généré in situ.

Functionalization of tetrapropylcalix[4]resorcinarene, tetrapentylcalix[4]resorcinarene, tetranonylcalix[4]resorcinarene, and tetra-(4-hydroxyphenyl)calix[4]resorcinarene by means of aminomethylation reactions with the amino acids &beta, alanine and l-proline in the presence of aqueous formaldehyde was carried out. When &beta, alanine was used, the reaction products were tetrabenzoxazines. The reaction with tetra-(4-hydroxyphenyl)calix[4]resorcinarene did not proceed under the experimental conditions, therefore, l-proline was used, and the corresponding tetra-Mannich base was regio- and diasteroselectively formed. The products were characterized via FT-IR, 1H NMR, 13C NMR, and elemental analysis. With these aminomethylated-calix[4]resorcinarenes, the chemical surface modification of the copolymers poly(GMA&ndash, co&ndash, EDMA) and poly(BMA&ndash, EDMA&ndash, MMA) in a basic medium was studied. The results were quite satisfactory, obtaining the corresponding copolymers functionalized by nucleophilic substitution reaction and ring-opening between the carboxyl group of the upper rim of aliphatic calix[4]resorcinarenes and the hydroxyl group of the lower rim in the aromatic calix[4]resorcinarene and the epoxy group of the glycidyl methacrylate residue of each copolymer. The modified copolymers were characterized via FT-IR, scanning electron microscopy imaging, and elemental analysis. Finally, the modified copolymer surfaces exhibited interaction with peptides, showing their potential application in chromatographic separation techniques such as high-performance liquid chromatography.

Epoxidation chemistry often suffers from the challenging handling of peracids and thus requires in situ preparation. Here, we describe a two-phase enzymatic system that allows the effective generation of peracids and directly translate their activity to the epoxidation of olefins. We demonstrate the approach by application to lipid and olefin epoxidation as well as sulfide oxidation. These methods offer useful applications to synthetic modifications and scalable green processes.

In the current context of sustainable development, the chemical industries have to develop safer synthetic routes to key intermediates for humans and the environment while remaining still economically competitive. Oxidation processes are of prime importance for the production of key intermediates, such as epoxides and dicarboxylic acids, used in many sectors. Nevertheless, these processes are closely examined due to the use of toxic compounds and energy consuming and dangerous conditions that highly impacts the environment.This thesis work thus aims at developing eco-compatible olefin oxidation pathways for the production of epoxides and dicarboxylic acids by using power ultrasound as a non-conventional technique. A low-toxic oxidizing system based on hydrogen peroxide, a tungsten-based catalyst and a phase transfer catalyst has been selected to synthesize these compounds under organic solvent-free conditions. The use of ultrasound with the aforementionned oxidizing system allowed to perform alkene epoxidation and oxidative cleavage without solvent and under less energy consuming conditions than under classic heating and stirring conditions.Olefin epoxidation, studied under high frequency ultrasound in the presence of cis-cyclooctene as a model compound, allowed to evidence mechanistic information that were not accessible under silent conditions and to optimize each reaction parameter to lead to the best yields and selectivities.Dicarboxylic acid synthesis through cycloolefin oxidative cleavage, undertaken under low frequency ultrasound, allowed to study the potential of ultrasound to improve the results of the literature and to lead the reaction in shorter times. Complementary studies under ultrasonic and silent conditions lead to a complete mechanistic proposition for the formation of reaction products and by-products., Dans le contexte actuel du développement durable, les industries chimiques doivent mettre au point des voies de synthèse de composés chimiques plus sûres pour l’Homme et l’environnement tout en restant économiquement compétitives. Les procédés d’oxydation représentent aujourd’hui un enjeu majeur pour la production d’intermédiaires clés, tels que les époxydes et les diacides carboxyliques, utilisés dans de nombreux domaines. Néanmoins, ces procédés sont très surveillés en raison de l’utilisation de réactifs toxiques et de conditions réactionnelles énergivores et dangereuses qui impactent fortement l’environnement.Ce travail de thèse a pour objectif de développer des voies éco-compatibles d’oxydation d’oléfines pour la production d’époxydes et de diacides carboxyliques en présence d’ultrasons de puissance comme technique non conventionnelle d’activation. Un système oxydant faiblement toxique à base d’eau oxygénée, d’un catalyseur au tungstène et d’un catalyseur par transfert de phase a été sélectionné pour synthétiser ces composés en l’absence de solvant organique. L’utilisation d’ultrasons en présence de ce système oxydant a permis d’effectuer l’époxydation et la coupure oxydante d’alcènes dans des conditions moins énergivores qu’en conditions de chauffage et d’agitation classiques.L’époxydation d’oléfines, étudiée sous ultrasons de hautes fréquences sur le cis-cyclooctène utilisé comme composé modèle, a permis de révéler des informations mécanistiques non disponibles en conditions silencieuses et d’optimiser chacun des paramètres réactionnels pour mener aux meilleurs rendements et sélectivités.La synthèse de diacides carboxyliques par coupure oxydante de cyclooléfines, menée sous ultrasons de basses fréquences, a permis d’étudier le potentiel des ultrasons pour améliorer les résultats de la littérature et de mener la réaction dans des temps plus courts. Les études complémentaires en conditions ultrasonores et silencieuses ont conduit à la proposition d’un mécanisme complet de formation des produits et sous-produits de réaction.

Adequate and accurate models describing quantitatively the syntheses of fine and pharmaceutical chemicals are essential to optimize the performances of chemical processes. However, it is difficult, time consuming and experimentally expensive to develop such models. Appropriate, efficient and systematic strategies for model development are therefore required. In this context, the aims of this work consist in methodological development, numerical implementation and experimental validation of a systematic model-development strategy. In the first stage of this work, a methodologically systematic model-development strategy, consisting of initial data acquisition, model development, model identification, model validation and model refining modules, is developed. In the initial data acquisition module, preliminary experiments are designed and performed to provide the basic information for the initial model development. Module development module is composed of three steps: model structure development, model structure analysis and model parameter development. Model structure development is based on the reaction network proposed within the reaction supernetwork containing all feasible chemical reactions and mass transfers. For model identification, validation and refining, the model-based experimental design is performed by taking into consideration several reactors, which enlarges the explored experimental windows. In the second stage of this work, in order to facilitate the application of the strategy, a software, integrating model parameter estimation, model evaluation, model-based experimental design for model refining and performance optimization, is developed using MATLAB R2014a. The initial version of the software is suitable for the liquid-phase reaction systems, 4 ideal reactors are taken into consideration: batch stirred-tank reactor, semi-batch stirred-tank reactor, continuous stirred-tank reactor and continuous tubular reactor. In the third stage of this work, the feasibilities and generalities of the developed strategy and strategy-based software are demonstrated with two experimental case studies, relating to the valorization of sunflower oil, namely, NaOH-catalyzed ethanolysis of sunflower oil and epoxidation of sunflower oil by performic acid generated in situ., Des modèles adéquats et précis décrivant quantitativement les synthèses de produits chimiques fins et pharmaceutiques sont essentiels pour optimiser les performances de procédés chimiques. Cependant, il est difficile, expérimentalement long et coûteux de développer de tels modèles. Des stratégies appropriées, efficaces et systématiques servant au développement du modèle sont donc nécessaires. Dans ce contexte, les objectifs de ce travail consistent au développement méthodologique, à l’implémentation numérique et à la validation expérimentale d’une stratégie systématique de développement du modèle. Lors de la première phase de ce travail, une stratégie méthodologiquement systématique servant au développement du modèle comprenant les modules d'acquisition initiale de données, de développement, d’identification, de validation et d’affinage du modèle, est développée. Dans le module d'acquisition initial de données, des expériences préliminaires sont planifiées et effectuées pour fournir les informations de base pour le développement initial du modèle. Le module de développement du modèle est composé de trois étapes: le développement de la structure du modèle, l’analyse de la structure du modèle et le développement des paramètres du modèle. La structure du modèle est développée en se basant sur le réseau réactionnel extrait du super-réseau réactionnel contenant toutes les réactions chimiques et les transferts de matière faisables. Pour l'identification, la validation et le raffinage du modèle, la planification expérimentale basée sur le modèle est effectuée en prenant en compte plusieurs réacteurs, ce qui élargit les fenêtres expérimentales. Lors de la deuxième phase de ce travail, afin de faciliter l’application de la stratégie, un logiciel, intégrant l’estimation des paramètres, l’évaluation du modèle et la planification expérimentale pour l’affinage du modèle et l’optimisation des performances, est développée en utilisant Matlab R2014a. La version initiale du logiciel convient aux systèmes réactionnels liquides, quatre réacteurs idéaux sont pris en compte: réacteur fermé en cuve agitée, réacteur semi-fermé en cuve agitée, réacteur continu en cuve agitée et réacteur tubulaire continu. Lors de la troisième phase de ce travail, les faisabilités et généralités de la stratégie et du logiciel basé sur la stratégie sont validées par deux cas d’étude expérimentaux, relatifs à la valorisation de l’huile de tournesol. Il s’agit de l’éthanolyse de l’huile de tournesol catalysée par NaOH et de l’époxydation de l’huile de tournesol par acide performique généré in situ.

New materials based on silica oxides (mesoporous silica SBA-15, magnetic core-shell nanoparticles) combined with nucleophilic hybrids of (vacant) polyoxometalates were elaborated for applications in the field of anchored homogeneous catalysis for mild oxidations reactions. The main parameter taken into account was the formation of a covalent bond between the support and the POMs. Two different pathways were followed depending upon the support used for the covalently grafting of POMs. Firstly, Keggin type POMs bearing carboxylic acid functions were grafted onto amino-functionalized SBA-15. Using the same support, other covalent immobilization methods were tried out, such as the use of a cross-linker. Secondly, hybrid nanocatalysts based on magnetic core-shell nanoparticles grafted with POMs were synthesized. All materials were characterized by a wide variety of physicochemical techniques. By HR TEM, the POMs were localized inside the pores of SBA-15 and onto the surface of magnetic core shell NPs, showing an excellent nanostructuration on the surface of both materials. Furthermore, the catalytic activity of the synthesized anchored homogeneous catalysts has been evaluated through the epoxidation of cyclooctene and cyclohenexe with H2O2 in acetonitrile, resulting in fairly good conversions in some cases, compared to the homogeneous systems used in this study. Finally, particular attention was paid to the excellent catalytic behavior of POMs bearing carboxylic acid functions compared to other POMs of the same family. Thus, DFT calculations were performed in order to identify the cause of this enhanced reactivity.; De nouveaux matériaux à base de silice (silice mésoporeuse SBA-15 et nanoparticules coeur-coquille) associés à des hybrides de polyoxométallates lacunaires ont été élaborés pour des applications relavant de la catalyse homogène supportée, lors de réactions d'oxydation douce. Le critère principal a été la formation de liaisons covalentes entre les POMs et les deux types de supports utilisés. Des POMs à structure de Keggin portant des fonctions acide carboxylique ont été greffés sur des SBA-15 fonctionnalisées par des amines. Ce même support a été ensuite utilisé pour d'autres stratégies d'immobilisation covalente, comme l'utilisation d'un agent de réticulation. En parallèle, des nanocatalyseurs hybrides on été synthétisés par l'association de nanoparticules coeur-coquille magnétiques et de POMs. Tous ces matériaux ont été caractérisés par une large gamme de techniques physicochimiques. L'utilisation de la microscopie électronique par transmission haute résolution a permis de localiser les POMs à l'intérieur des pores de la SBA-15 et à la surface des nanoparticules magnétiques, montrant ainsi une très bonne nanostructuration à leur surface. L'activité catalytique des catalyseurs homogènes supportés synthétisés a été évaluée au travers de l'époxydation du cyclooctène et du cyclohexène par H2O2 dans l'acétonitrile. De bonnes conversions ont ainsi été obtenues dans certains cas, en comparaison avec les systèmes homogènes testés lors de ce travail. Une attention particulière a été portée aux bonnes performances catalytiques du POM portant des fonctions acide carboxylique. Des calculs DFT ont ainsi été réalisés afin d'identifier la cause de cette réactivité particulière.

New materials based on silica oxides (mesoporous silica SBA-15, magnetic core-shell nanoparticles) combined with nucleophilic hybrids of (vacant) polyoxometalates were elaborated for applications in the field of anchored homogeneous catalysis for mild oxidations reactions. The main parameter taken into account was the formation of a covalent bond between the support and the POMs. Two different pathways were followed depending upon the support used for the covalently grafting of POMs. Firstly, Keggin type POMs bearing carboxylic acid functions were grafted onto amino-functionalized SBA-15. Using the same support, other covalent immobilization methods were tried out, such as the use of a cross-linker. Secondly, hybrid nanocatalysts based on magnetic core-shell nanoparticles grafted with POMs were synthesized. All materials were characterized by a wide variety of physicochemical techniques. By HR TEM, the POMs were localized inside the pores of SBA-15 and onto the surface of magnetic core shell NPs, showing an excellent nanostructuration on the surface of both materials. Furthermore, the catalytic activity of the synthesized anchored homogeneous catalysts has been evaluated through the epoxidation of cyclooctene and cyclohenexe with H2O2 in acetonitrile, resulting in fairly good conversions in some cases, compared to the homogeneous systems used in this study. Finally, particular attention was paid to the excellent catalytic behavior of POMs bearing carboxylic acid functions compared to other POMs of the same family. Thus, DFT calculations were performed in order to identify the cause of this enhanced reactivity.; De nouveaux matériaux à base de silice (silice mésoporeuse SBA-15 et nanoparticules coeur-coquille) associés à des hybrides de polyoxométallates lacunaires ont été élaborés pour des applications relavant de la catalyse homogène supportée, lors de réactions d'oxydation douce. Le critère principal a été la formation de liaisons covalentes entre les POMs et les deux types de supports utilisés. Des POMs à structure de Keggin portant des fonctions acide carboxylique ont été greffés sur des SBA-15 fonctionnalisées par des amines. Ce même support a été ensuite utilisé pour d'autres stratégies d'immobilisation covalente, comme l'utilisation d'un agent de réticulation. En parallèle, des nanocatalyseurs hybrides on été synthétisés par l'association de nanoparticules coeur-coquille magnétiques et de POMs. Tous ces matériaux ont été caractérisés par une large gamme de techniques physicochimiques. L'utilisation de la microscopie électronique par transmission haute résolution a permis de localiser les POMs à l'intérieur des pores de la SBA-15 et à la surface des nanoparticules magnétiques, montrant ainsi une très bonne nanostructuration à leur surface. L'activité catalytique des catalyseurs homogènes supportés synthétisés a été évaluée au travers de l'époxydation du cyclooctène et du cyclohexène par H2O2 dans l'acétonitrile. De bonnes conversions ont ainsi été obtenues dans certains cas, en comparaison avec les systèmes homogènes testés lors de ce travail. Une attention particulière a été portée aux bonnes performances catalytiques du POM portant des fonctions acide carboxylique. Des calculs DFT ont ainsi été réalisés afin d'identifier la cause de cette réactivité particulière.

The effect of the type of epoxidation processes of soybean oil on the characteristics of epoxidized soybean oils (ESOs), acrylated epoxidized soybean oils (AESOs), and acrylated epoxidized soybean oil - poly(methyl metacrylate) copolymers (AESO-co-PMMA) has been investigated. Two epoxidation processes were used: an in situ chemical epoxida- tion using hydrogen peroxide and formic acid, and a chemo-enzymatic epoxidation using 2 enzymes: Novozyme ® 435 (CALB) and a homemade lipase/acyltransferase (CpLIP2). ESOs containing different numbers of epoxide groups/molecule were synthesized. A commercial ESO (Vikoflex ® 7170) was employed and it had the highest number of epoxide groups. Acrylation of ESOs was carried out using acrylic acid, and copolymerized with a methyl methacrylate monomer. The chemo-enzymatic epoxidation produced high acid value, particularly from the CpLIP2 (! 46-48%) and indicated the for- mation of epoxidized free fatty acids. In contrast, the ESO synthesized from the chemical epoxidation showed a very low acid value, < 0.6%. The AESOs synthesized from the CALB-based ESO and the chemical-based ESO showed a similar number of acrylate groups/molecule while that from the CpLIP2-based ESO showed a very low number of acrylate groups because the carboxylic groups from the epoxidized free fatty acids impeded the acrylation reaction. The lower the number of acrylate groups the lower was the crosslink density, the Tg, and the gel content in the AESO-co-PMMA copolymer.

The synthesis of the key intermedicate of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ),a potent and specific NF-kB inhibitor,was achieved. The method involved the following crucial steps:i) direct construction of quinone functionality by degradative oxidation using hypervalent iodine (III) reagents such as (diacetoxyiodo) benzene (PIDA) and [bis(trifluoroacetoxy)iodo]beneze (PIFA);ii) regioselective epoxidation of quinone having a carbamoyl group; and iii) regio- and stereoselective reduction of an epoxyquinone moiety. In addition,a novel DHMEQ analog was synthesized by applying this approach.

Ce mémoire présente une poursuite de l’étude vers la synthèse de l’hodgsonox, un sesquiterpénoïde naturel possédant des propriétés insecticides contre la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. L’hodgsonox comporte six centres stéréogènes et trois cycles : un époxyde fusionné à un cycle à cinq chaînons et une fonction éther cyclique à six chaînons doublement allylique. La stratégie de synthèse de l’hodgsonox proposée comporte dix-neuf étapes linéaires. Elle s’appuie sur les travaux préliminaires de Lise Bréthous, étudiante au doctorat, de Nicolas Lévaray, étudiant à la maîtrise, ainsi que du Dr. Ying Dong Lu et de la Dr. Sonia Diab, qui ont tous travaillé précédemment dans le groupe de la Pr. Lebel. La première étape de cette synthèse consiste en une hydrogénation cinétique dynamique de Noyori permettant d’obtenir un seul diastéréoisomère à partir de l’α-acétylbutyrolactone. Une séquence de six étapes linéaires supplémentaires, comprenant l’ouverture de la lactone ainsi qu’une métathèse d’oléfine, permet d’obtenir le cycle à cinq chaînons avec un rendement global de 37%. L’unité isopropyle est par la suite installée par une addition conjuguée pour former un éther d’énol silylé, qui est directement oxydé en la cétone correspondante avec l’acétate de palladium(II). Une réaction d’hydrosilylation subséquente permet d’obtenir la stéréochimie syn attendue de l’unité isopropyle. Par la suite, la carbonylation d’un intermédiaire triflate permet d’obtenir le squelette de base pour la formation de l’éther cyclique. Enfin, le cycle à six chaînons est formé par insertion O−H intramoléculaire d’un diazo avec un rendement global de 2% sur 17 étapes. Les travaux spécifiques de l’auteure comprennent l’évaluation de conditions catalytiques pour l’oxydation de Saegusa de l’éther d’énol silylé. Les trois dernières étapes ont également été explorées par l’auteure. Il s’agit de l’époxydation de la double liaison endocyclique, de l’insertion dans un lien O−H catalysée par un dimère de rhodium, et de la méthylénation. Enfin, l’exploration d’une voie alternative a été entamée. Cette nouvelle voie consiste à former l’éther cyclique par une substitution nucléophile sur un époxyde. La double liaison exo-cyclique serait installée par une simple réaction de déshydratation., This thesis presents an extension of the study towards the total synthesis of hodgsonox, a new natural insecticidal sesquiterpene known to inhibit the larval growth of the Australian green blowfly, Lucilia Cuprina. Hodgsonox possesses six stereogenic centers and has a tricyclic core composed of an epoxide fused to a five membered ring and a doubly allylic six membered cyclic ether function. The proposed synthetic strategy includes nineteen steps and was previously developed (but not completed) by Lise Bréthous (PhD), Nicolas Lévaray (MSc), Dr Ying Dong Lu and Dr Sonia Diab, from Pr Lebel’s group. The first step is a dynamic kinetic Noyori hydrogenation that allows the selective formation of one diastereoisomer from α-acetylbutyrolactone. A sequence of six additional linear steps, including the opening of the lactone as well as a ring closure metathesis (RCM) reaction, allows the formation of the five membered ring with an overall yield of 37%. The isopropyl moiety is then added by a conjugate addition to form a silylated enol ether that is directly oxidized to the corresponding ketone using palladium (II) acetate. A hydrosilylation reaction affords the desired syn stereochemistry for the isopropyl moiety. A carbonylation reaction on a triflate intermediate produces the skeleton for the formation of the cyclic ether. Finally, the six membered ring is obtained by intramolecular O−H insertion with an overall yield of 2% over 17 steps. The specific work of the author includes testing catalytic reaction conditions for the Saegusa oxidation of the silylated enol ether intermediate. The author has also investigated the three last steps of the synthesis, namely, the epoxidation of the cyclic double bond, the O−H insertion and the methylenation reaction. Finally, an alternative route was explored. This new route consists in the formation of the cyclic ether by an epoxide nucleophilic substitution. The exo-cyclic double bond would be formed afterwards by a simple dehydration reaction.

The antibiotic resistance phenomenon is a serious public health problem. To fight against the continuous emergence of resistant strains, the development of new antibacterial agents is of critical importance. The bacterial translocase MraY, a transmembrane enzyme involved in the peptidoglycan biosynthesis, is essential to the survival of the bacteria. Unparalleled in eukaryote cells, this enzyme is currently untargeted by any medication and is therefore a druggable target for the development of future new antibiotics. Natural structuraly complex molecules such as liposidomycins or muraymycines inhibit this enzyme and exhibit also a good anti-bacterial activity. This work aimed to develop the synthesis of simplified analogs of these natural inhibitors. A key aminoribosyluridine scaffold, motif encountered in the most of natural inhibitors, has been selected as molecular frame. The objective was to functionalize this backbone on the 5 'carbon of uridine by a terminal alkyne goup, allowing access to many molecules through the reaction of copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition. The critical step envisaged in the proposed synthetic approach is a glycosylation reaction between two key intermediates prepared at the multi-gram scale during this thesis : - A D-ribose derivative, fluorinated in anomeric position. - A 5'-alkylated uridine derivative. The key step between these two intermediates, leading directly to the refered pharmacophore in its protected form, was conducted at the millimole scale. The cycloaddition reaction has been then tested and has provided access to a first family of molecules. In a complementary manner, two others small library of compounds, bearing an additional methylene group between the triazole and the aminoribosyluridine core, were prepared from the same key epoxide. The biological activity of all molecules was evaluated on purified MraY and on different bacterial strains Gram (+) and Gram (-).; Le phénomène de résistance aux antibiotiques est un grave problème de santé publique. Afin de lutter contre l’émergence continue de résistances, le développement de nouveaux agents antibactériens s’avère nécessaire. La translocase bactérienne MraY, enzyme transmembranaire impliquée dans la biosynthèse du peptidoglycane, est essentielle à la survie de la bactérie. Sans équivalent chez les eucaryotes, elle n’est actuellement la cible d’aucun médicament et constitue donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibiotiques. Des molécules naturelles de structure complexe telles que les muraymycines ou les liposidomycines, inhibent cette enzyme avec, de plus, une bonne activité anti-bactérienne.L’objectif de ce travail est de développer la synthèse d’analogues simplifiés de ces inhibiteurs naturels, de structure originale. Un squelette carboné de type aminoribosyluridine, motif central rencontré dans la plupart des inhibiteurs naturels, a été retenu comme châssis moléculaire. L’objectif a été de fonctionnaliser le squelette sur le carbone 5’ de l’uridine par un motif éthynyle permettant l’accès à de nombreuses molécules, grâce à la réaction de cycloaddition azoture-alcyne catalysée par le cuivre. L’étape clé envisagée dans l’approche de synthèse proposée est une réaction de glycosylation entre deux intermédiaires clefs, préparés à l’échelle de plusieurs grammes au cours de cette thèse : - un dérivé du D-ribose fluoré en position anomérique. - un dérivé alkylé en position 5’ de l’uridine, dont l’obtention stéréocontrôlée a été optimisée au cours de l’étude. L’étape clé entre les deux intermédiaires précédents, conduisant au pharmacophore visé sous sa forme protégée, a été réalisée à l’échelle de la millimole. La réaction de cycloaddition a été testée et a permis l’accès à une première famille de molécules. De manière complémentaire, la synthèse de deux autres familles de composés comportant un groupement méthylène supplémentaire entre le triazole et le squelette aminoribosyluridine a été réalisée à partir d'un même époxyde clé. L'activité biologique de toutes les molécules a été évaluée sur l'enzyme MraY purifiée et sur différentes souches bactériennes Gram (+) et Gram (-).

This thesis is divided in two parts. The first part focuses on the synthesis of manganese complexes derived from porphyrins and salens. The catalytic activity of these complexes were evaluated toward the epoxidation of unfunctionalized alkenes. Next, the electronic properties of the ligands were evaluated using their anion binding properties. In a second part, we were interested in the synthesis of P-Chirogenic phosphines. In order to find a surrogate to ephedrine, that is commonly used in those syntheses, derivatives from (1S,2S)-2-Aminocyclohexanol and D-Glucosamine were synthesized. The use of sulfonamides allows the access to N-Tosylated oxazaphospholidines. Both diastereoisomers could be synthesized depending on the oxydation state of the phosphine precursor. Using this strategy, various phosphine oxides were obtained in good yields and enantioselectivities, Deux thématiques principales ont été étudiées au cours de cette thèse. La première partie porte sur la synthèse de complexes de manganèse dérivés de porphyrines et de salens. L'activité catalytique de ces complexes a été évaluée dans l'époxydation d'alcènes non-Fonctionnalisés. Suite à cette étude, les propriétés électroniques des ligands ont été étudiées, notamment par le biais de la complexation d'anions. Dans une deuxième étape, nous nous sommes intéressés à la synthèse de phosphines P-Chirogéniques. Afin de trouver un substitut à l'éphédrine, couramment utilisée dans ces synthèses, des dérivés du (1S,2S)-2-Aminocyclohexanol et de la D-Glucosamine ont été synthétisés. L'utilisation de groupements sulfonamides a permis l'obtention aisée d'oxazaphospholidines N-Tosylées. L'un ou l'autre diastéréoisomère de cet hétérocycle peut être obtenu en fonction du degré d'oxydation du réactif phosphoré utilisé. Avec cette stratégie, divers oxydes de phosphines ont été obtenus avec de bons rendements et de bonnes énantiosélectivités

The active sites for epoxydation of alkenes in silica supported titanium catalysts are isolated Ti(IV) ions. The strategy for site isolation consists here to graft titanium isopropoxyde by reaction with surface silanol groups, the density of which is decreased by chemical capping instead of the energy consuming thermal treatment. The molecular stencil patterning technique (MSP) is applied to enforce site isolation. In mesostructured porous silicas, the partly extracted templating surfactant plays the role of a MSP mask during capping. Then, the elimination of the remaining surfactant liberates silanol islands for the grafting of Ti(IV) ions. Quantitative FT-IR and 29Si MAS-NMR studies reveal that the inverse organic stencil made of grafted organosilyls groups is maintained at each synthesis steps. Diffuse reflectance UV spectroscopy in correlation with the catalytic activity in epoxidation of cyclohexene show that these original surfaces favor the formation of a much larger number of isolated mononuclear sites than the unmodified silica surfaces. The demonstration is obtained using a dipodal organosilyl function, 1-2-ethanebis (dimethylsilyl) (EBDMS) that is much more stable than the classic and monopodal, trimethylsilyl (TMS). Besides, it is shown that the inverse organic stencil (from EBDMS or TMS) is stabilized further by thermal treatment while its dispersive effect on titanium can be preserved. The proof relies on a quantitative 29Si solid State NMR study. Finally, a refined description of the grafting mode of titanium was realized by simulation of the UV spectra of a large series of catalysts assuming only 5 different types of species including isolated species and clusters differentiated by the range of sizes.; Les sites actifs de l’époxydation des alcènes dans les catalyseurs au titane supporté sur silice sont des ions Ti(IV) isolés. La stratégie d’isolation de site adoptée ici consiste à greffer l’isopropoxyde de titane par réaction avec les groupements silanol de surface dont la densité est diminuée par « capping » chimique remplaçant le traitement thermique usuel, très énergivore. La technique du pochoir moléculaire à motifs périodiques (PMP) a été appliquée pour forcer l’isolation de site. Dans les silices poreuses mesostructurées par un tensio-actif, c’est ce dernier, partiellement extrait, qui génère l’effet PMP lors du capping. Son élimination à l’étape suivante libère des îlots de groupements silanol sur lesquels sont greffés les ions Ti(IV). Une étude spectroscopique quantitative menée en parallèle par FT-IR et par RMN du solide du 29Si démontre que le pochoir organique inverse formé de groupement organosilyls greffés est conservé à toutes les étapes de synthèse. La spectroscopie UV en corrélation avec l’activité catalytique en époxydation du cyclohexene montent que ces surfaces originales favorisent un nombre beaucoup plus grand de sites mononucléaires isolés que les surfaces de silice non modifiées. La démonstration est faite avec une fonction de capping dipodale, 1-2-ethanebis(dimethylsilyl) (EBDMS), beaucoup plus stable que le monopodal classique, trimethylsilyl (TMS). Par ailleurs, le pochoir organique inverse issu du TMS ou de EBDMS voit sa stabilité augmentée par traitement thermique tout en préservant son effet dispersant pour le titane. Pour ce faire, un suivi quantitatif de la décomposition des organosilanes greffés a été réalisé par RMN du solide du 29Si. Finalement, une description affinée et quantitative du mode de greffage du titane a été réalisée par simulation des spectres UV sur une série de catalyseurs supposant 5 types d’espèces comprenant les sites isolés et les clusters, les derniers se différenciant par leur gamme de taille.

In the current context of sustainable development, the chemical industry, often pointed at by the institutions and the general public for its negative impact on humans and the environment, needs to develop more competitive and more eco-friendly synthetic routes. The preparation of epoxides from olefins is today a critical issue in terms of production of key intermediates for the chemical industry. Based on numerous studies published in the literature, this PhD thesis has aimed at investigating the potential of ionic liquids, innovative solvents with unique properties, and power ultrasound, unconventional method of activation, for the epoxidation of olefins catalyzed by metalloporphyrins. The experimental protocols used for the synthesis of the selected ionic liquids have been improved according to the principles of green chemistry and evaluated by specific indicators. Then, the mechanisms of epoxidation reactions have been evidenced thanks to the use of chiral porphyrins and the study of sonochemical parameters in ionic liquids medium. Finally, the stability of ionic liquids under ultrasonic irradiation has been studied. Their degradation products and their formation mechanisms have been identified., Dans le contexte actuel du développement durable, l'industrie chimique, souvent montrée du doigt par les institutions et le grand public pour son impact négatif sur l'Homme et l'environnement, doit développer des voies de synthèse compétitives et plus éco-compatibles. La préparation d'époxydes à partir d'oléfines représente aujourd'hui un enjeu essentiel du point de vue de la production d'intermédiaires clés pour l'industrie chimique. Basé sur les nombreuses études publiées dans la littérature, ce travail de thèse a eu pour objectif d'étudier le potentiel des liquides ioniques, solvants novateurs aux propriétés uniques, et des ultrasons de puissance, méthode non conventionnelle d'activation, pour l'époxydation d'oléfines catalysée par des porphyrines métallées. Les protocoles expérimentaux de synthèse des liquides ioniques sélectionnés ont été améliorés au regard des principes de la chimie verte et évalués par des indicateurs spécifiques. Ensuite, les mécanismes des réactions d'époxydation ont été mis en évidence grâce à l'utilisation de porphyrines chirales et à l'étude des paramètres sonochimiques en milieu liquide ionique. Finalement, la stabilité des liquides ioniques sous irradiation ultrasonore a été étudiée ; ainsi, leurs produits de dégradation et leurs mécanismes de formation ont été identifiés.

In the current context of sustainable development, the chemical industry, often pointed at by the institutions and the general public for its negative impact on humans and the environment, needs to develop more competitive and more eco-friendly synthetic routes. The preparation of epoxides from olefins is today a critical issue in terms of production of key intermediates for the chemical industry. Based on numerous studies published in the literature, this PhD thesis has aimed at investigating the potential of ionic liquids, innovative solvents with unique properties, and power ultrasound, unconventional method of activation, for the epoxidation of olefins catalyzed by metalloporphyrins. The experimental protocols used for the synthesis of the selected ionic liquids have been improved according to the principles of green chemistry and evaluated by specific indicators. Then, the mechanisms of epoxidation reactions have been evidenced thanks to the use of chiral porphyrins and the study of sonochemical parameters in ionic liquids medium. Finally, the stability of ionic liquids under ultrasonic irradiation has been studied. Their degradation products and their formation mechanisms have been identified.; Dans le contexte actuel du développement durable, l'industrie chimique, souvent montrée du doigt par les institutions et le grand public pour son impact négatif sur l'Homme et l'environnement, doit développer des voies de synthèse compétitives et plus éco-compatibles. La préparation d'époxydes à partir d'oléfines représente aujourd'hui un enjeu essentiel du point de vue de la production d'intermédiaires clés pour l'industrie chimique. Basé sur les nombreuses études publiées dans la littérature, ce travail de thèse a eu pour objectif d'étudier le potentiel des liquides ioniques, solvants novateurs aux propriétés uniques, et des ultrasons de puissance, méthode non conventionnelle d'activation, pour l'époxydation d'oléfines catalysée par des porphyrines métallées. Les protocoles expérimentaux de synthèse des liquides ioniques sélectionnés ont été améliorés au regard des principes de la chimie verte et évalués par des indicateurs spécifiques. Ensuite, les mécanismes des réactions d'époxydation ont été mis en évidence grâce à l'utilisation de porphyrines chirales et à l'étude des paramètres sonochimiques en milieu liquide ionique. Finalement, la stabilité des liquides ioniques sous irradiation ultrasonore a été étudiée ; ainsi, leurs produits de dégradation et leurs mécanismes de formation ont été identifiés.

International audience

My thesis works have consisted in elaborating new catalysts, in agreement with the “green chemistry” principles, to promote the catalysis of asymmetric oxygenation of thioethers and alkenes. These new catalysts are bio-inorganic hybrids which result from the association of a protein and an iron catalyst. Our choice for the protein have consisted of the bacterial protein NikA which is able to bind the Fe(EDTA) complex. Then, we have synthesized iron complexes containing N2Py2 ligands (two amine and two pyridine moieties), a favorable environment for metal-based chemistry. On the amino moieties, were added one or two carboxyle groups to allow the recognition with NikA. The catalytic studies of these complexes in alkenes and thioethers oxidation have shown that the presence of one carboxyle moiety alter slightly the reactivity of the catalyst, but two carboxyle groups poisoned totally the catalyst. The obtention of the structure of one complex and several spectroscopic analyses have shown uncommon features for theses complexes, such as the coordination of carboxyle groups by the carbonyl moiety to the iron center, and the formation of the species Fe(II)Cl42-, as counter-ion, when the complexes are prepared with Fe(II)Cl2. The NikA/Fe(N2Py2) hybrids were tested in sulfoxidation catalysis showing an enhanced activity without (or very few) sulfone production, opposite to the corresponding complexes alone which afford both sulfoxide and sulfone. Besides, we have determined cristallographic structure of some hybrids and some novel configurations for this type of complexes have been observed. Unfortunately, we have obtained poor enantioselectivities (ee = 11%). To solve this problem, directed mutagenesis experiences, based on cristallographic structure of the hybrids and on docking studies, are envisaged. To conclude, new artificial metalloenzymes have been designed. They will serve as basis for new more optimized systems., Mes travaux de thèse ont consisté en l'élaboration de nouveaux catalyseurs répondant aux critères de la “chimie verte” dans le but de réaliser la catalyse asymétrique d'oxygénation de molécules organiques telles que les thioéthers et les alcènes. Ces nouveaux catalyseurs sont des hybrides bioinorganiques résultant de l'association d'une protéine et d'un complexe de fer. Notre choix s'est porté sur la protéine bactérienne NikA qui est capable de reconnaître le complexe Fe(EDTA). Nous avons synthétisé des complexes de fer possédant des ligands de type N2Py2 (deux amines et deux pyridines), un environnement propice pour avoir une chimie centrée sur le métal. Sur les amines, ont été greffés un ou deux groupements carboxyle pour permettre la reconnaissance avec NikA. Les études catalytiques menées sur ces complexes en oxydation d'alcènes et de thioéthers ont montré que la présence d'un seul groupement carboxyle altère peu l'activité du catalyseur, mais deux groupements carboxyle inhibent totalement la réactivité du complexe. L'obtention de la structure de l'un d'entre eux, ainsi que les analyses spectroscopiques nous ont montré des aspects singuliers de ces complexes, comme la coordination sur l'ion Fe(II) des groupements carboxyle par le carbonyle, et la formation de l'espèce Fe(II)Cl42-, en contre-ion, lorsque les complexes sont préparés à partir de Fe(II)Cl2. Les hybrides ont été testés en catalyse de sulfoxydation montrant une activité accrue sans (ou très peu) de production de sulfone, contrairement aux complexes correspondants avec lesquels autant de sulfoxyde que de sulfone se forme. En outre, nous avons observé au niveau de la structure cristallographique de certains des hybrides des configurations inédites pour ce type de complexes. Malheureusement, nous n'avons obtenu que de très faibles énantiosélectivités (ee = 11%). Pour pallier à ce problème, des expériences de mutagenèse dirigée, basées sur la structure cristallographique des hybrides et des études de docking, sont envisagées. Pour conclure, de nouvelles métalloenzymes artificielles ont été élaborées. Elles serviront de base pour de nouveaux systèmes plus optimisés.

International audience

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

TEZ6341 Tez (Yüksek Lisans) -- Çukurova Üniversitesi, Adana, 2006. Kaynakça (s.51-55) var. ix, 56 s. : res. ; 29 cm. Salicylethylenediamine derivatives(salen) and their complexes with transition metals are known, as is their ability to catalyse several transformations of organic molecules. Especially notable has been their use in catalytic asymmetric epoxidation of non-functionalized olefins. The best known and most useful is manganese (III) complexes derived from trans-1,2-diaminocyclohexane has successfully been used in enantioselective epoxidation of alkenes using iodosylbenzene, sodium hypochlorite and hydroperoxides as oxygen sources. In this study, six new salen base type ligands N,N'-bis(2-hydroxy-1-naphtaldeyde)-1,2- phenylendimin, N,N'-bis(2-hydroxy-3-metoxy-benzaldimin)-1,2-phenylendimin, N, N'-bis(2-hydroxy-4-metoxy-benzaldimin)-1,2-phenylendimin, (R,R)-N,N'-bis(2- hydroxy-5-trifluoromethoxy-benzaldimin)-1,2-phenylendimin, (R,R)-N,N'-bis(2- hydroxy-1-naphtaldehyde)-1,2-phenylendimin, N,N'-bis(2-hydroxy-5-trifluoro methoxy-benzaldehyde)-1,2- phenylendimin were synthesized. Cu(II), Ni(II) and Mn(II) complexes of the synthesized ligands were prepared and structures of the ligands and the complexes have been characterized by elemental analysis, IR, 1H NMR and single crystal X-ray spectroscopy. Salisiletilendiamin türevleri (salen) ve geçiş metalleriyle hazırlanan metal kompleksleri organik moleküllerin çeşitli dönüşümlerinde faydalı katalizörler olarak bilinirler. Özellikle fonksiyonel grup içermeyen olefinlerin katalitik asimetrik epoksidasyonlarında başarıyla kullanılmaktadır. Trans-1,2-diaminosiklohekzan türevlerinin mangan (III) kompleksleri en tanınmışlarından olup iodosilbenzen, sodyum hipoklorit veya hidrojenperoksitin oksijen kaynağı olarak kullanıldığı aklenlerin enantiyo seçici epoksidasyonlarında başarıyla kullanılmaktadır. Bu çalışmada, N,N'- bis(2-hidroksi-1-naftaldehit)-1,2-fenilendimin, N,N'-bis(2-hidroksi- 3-metoksi-benzaldehit)-1,2-fenilendimin, N,N'-bis(2-hidroksi-4-metoksibenzaldehit)- 1,2-fenilendimin, (R,R)-N,N'-bis(2-hidroksi-5-triflorometoksibenzaldehit)- 1,2 siklohekzandimin, (R,R)-N,N'-bis(2-hidroksi-1-naftaldehit)-1,2- siklohekzandimin, N,N'-bis(2-hidroksi-5-triflorometoksi-benzaldehit)-1,2- fenilendimin gibi altı yeni salen tipi ligant sentezlenmiştir. Sentezlenen ligantların Cu(II), Ni(II) ve Mn(III) kompleksleri hazırlanarak ligant ve metal komplekslerin yapıları FT-IR, 1H-NMR ve tek kristal X-ışınları gibi spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Bu çalışma Ç.Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi Tarafından Desteklenmiştir. Proje No:FEF2005YL11

Not available, L'époxydation sélective d'esters (meth)acryliques insaturés par différents agents époxydants classiques a été étudiée. Il a été montré qu'une haute sélectivité et de bons rendements étaient obtenus en utilisant le système peroxyde d'hydrogène (20%) tungstate de sodium dans des conditions de transfert de phase. De nombreux nouveaux monomères (meth)acryliques époxydes ont ainsi été obtenus. Le concept de fonctionnalisation sélective de doubles liaisons isolées de (meth)acrylates insaturés a été étendu à l'action d'agents électrophiles puissants, comme les chlorures de sulfenyle ou avec des agents plus doux, tels que les hydrosilanes. Il a également été montré que, dans des conditions électrophiles-nucléophiles il était possible d'attaquer sélectivement la fonction époxyde de monomères époxy (meth)acryliques, ce qui a permis d'obtenir de nouveaux (meth)acrylates fonctionnels

Not available, L'époxydation sélective d'esters (meth)acryliques insaturés par différents agents époxydants classiques a été étudiée. Il a été montré qu'une haute sélectivité et de bons rendements étaient obtenus en utilisant le système peroxyde d'hydrogène (20%) tungstate de sodium dans des conditions de transfert de phase. De nombreux nouveaux monomères (meth)acryliques époxydes ont ainsi été obtenus. Le concept de fonctionnalisation sélective de doubles liaisons isolées de (meth)acrylates insaturés a été étendu à l'action d'agents électrophiles puissants, comme les chlorures de sulfenyle ou avec des agents plus doux, tels que les hydrosilanes. Il a également été montré que, dans des conditions électrophiles-nucléophiles il était possible d'attaquer sélectivement la fonction époxyde de monomères époxy (meth)acryliques, ce qui a permis d'obtenir de nouveaux (meth)acrylates fonctionnels

The Diels-Alder cyclodimer of 6-vinyl-7-oxabicyclo[2.2. 1]hept-5-en-2-one ((1RS,2SR,3SR,4RS,7RS,11SR, 12RS)-11-vinyl-15,16-dioxapentacyclo[10.2.1.1(4,7).0(2,11).0(3.8)]hexade c-8-ene-6,13-dione: 20) was converted into the corresponding 8,9-endo-epoxide ((1RS,2SR,3RS,4RS,7RS,8RS,9SR,11SR,12RS)-11-vinyl-8,9-epoxy-15, 16-dioxapentacyclo[10.2.1.1(4,7).0(2,11).0(3.8)]hexadecane-6,1 3-dione: 23) by successive chemoselective bromine addition, epoxidation and zinc-induced debromination. Epoxide ring heterolysis of 23 was accompanied by pinacolic rearrangement giving a 5a-vinyl-perhydro-1H-benz[e]inden-3,7-dione-3a-carbaldehyde derivative ((1RS,3RS, 3aSR,5SR,5aRS,6SR,8RS, 8aSR,8bSR)-1,3,3a,4,5,8,8a,8b-octahydro-10,11-dioxo-3a-vinyl-6H-1,3:5a,8 -diethanobenzo[1,2-c,3,4-c']difuran-5,6-diyl dipivalate: 24). Photo-reductive ethereal ring opening of the 7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-one moiety of 24, followed by ozonolysis of the vinyl group provided a trans,transoid,cis-perhydro-1H-benz[e]inden-3,7-dione bearing a free 9-hydroxy group, two masked hydroxy groups at C-1, C-4, a masked carbaldehyde group at C-3a and a free carbaldehyde group at C-5a ((1RS,3SR,3aRS,4SR,5aSR,9RS, 9aSR,9bSR)-5a-formyl- 1,4,5,5a,6,7,8,9,9a,9b-decahydro-9-hydroxy-7, 10-dioxo-3H-1,3-ethanonaphtho[1,2-c]furan-3,3-diyl dipivalate: 5).