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Macromolecular conjugates of dextran 40 (Mn = 38 kg/mol, Mw = 43 kg/mol) and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), capable of complexing Gd3+, were synthesized in order to obtain contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging, with long intravascular persistence. As already reported, relaxivity of these macromolecular complexes was greater than that of molecular complexes (2-2.5 times). On the other hand, as relaxivity of paramagnetic agents partially depends on their rotation speed, the influence of the length of the spacer arm inserted between DTPA and dextran was investigated. Various conjugates with spacer arms comprised of methylenic chains (-(CH2)n-) with varying lengths (2 < or = n < or = 6) were prepared. The result was that, whatever the distance between DTPA and dextran, all of the Gd(3+)-complexed polymeric conjugates with similar DTPA content (0.6-0.8 mmol/g) exhibited, at 20 MHz, about the same relaxivity values. On the other hand, in the same way, no significant effect of the molecular masses (Mn between 166 and 224 kg/mol and Mw between 332 and 865 kg/mol) of the polymeric conjugates on relaxivity were observed. Toxicity studies carried out on mice, showed very similar LD50 values whatever the spacer arm and molecular mass of the macromolecular conjugates. Finally the urinary excretion studied on rats (after 4 h) and on rabbits (after 24 h) was relatively low (15-20% of the administered dose), and, as expected, the lower values were obtained with the higher molecular mass conjugates.

Macromolecular conjugates of dextran and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), aimed to complex gadolinium, were synthesized to obtain contrast agents for nuclear magnetic resonance imaging with good paramagnetic properties and long intravascular persistence. These conjugates were prepared from dextran 40 (Mn = 38 kg/mol and Mw = 43 kg/mol), which was first carboxymethylated. Then amines were introduced by reacting ethylenediamine with dextran carboxylic acid groups in the presence of 2-ethoxy-1-(ethoxycarbonyl)-1,2-dihydroquinoline. DTPA was then covalently linked to aminated dextran by using three different coupling procedures (DTPA bisanhydride, dicyclohexylcarbodiimide/N-hydroxysuccinimide, and isobutyl chloroformate). The different final products were compared in terms of DTPA contents, molecular masses, and sizes, and it was proved that the last synthesis step led to a small fraction of cross-linked chains as Mn was between 128 and 166 kg/mol and Mw between 332 and 371 kg/mol. In spite of this partial cross-linking which theoretically decreases the complexation capacity of the dextran-linked DTPA molecules, the Gd(3+)-complexed conjugates exhibited relaxivities at 20 MHz/mol of gadolinium-2.5 times as great as that of free GdDTPA2-.

Oil-in-water emulsions are thermodynamically uns table systems that can be kinetically stabilized by the use of water soluble surfactants. ln the frame of our studies, we have used amphiphilic derivatives of dextran, a neutral polysaccharide. Hydrophobically modified dextrans are interesting for their biocompatibility and biodegradability and convenient for biomedical applications. Moreover they exhibit good surface active and emulsifying properties. The polymeric emulsifiers were synthesized by reacting aliphatic epoxides with dextran's hydroxyl groups. A family of water-soluble modified dextran was obtained varying their molecular weight, the length and the amount of grafted alkyl chains. Some of modified dextran were also modified by ionic groups thanks to the attachment of sodium sulfopropyl. The kinetics of interfaciql tension lowering was then determined with a dynamic tensiometer. By means of semi-empirical equation, the equilibrium value of interfacial tension was obtained by extrapolation to infinite time. The influence of different parameters has been investigated. These studies in tensiometry are supplemented by experiments in interfacial rheology which informs about the elasticity of adsorbed polymer layer. Oil-in-water emulsions were prepared by sonication in the presence of polymeric surfactants in the aqueous phase. Initial droplet size, thickness of the pol ymer layer and the amount of adsorbed pol ymer were determined in different emulsification conditions. Finally, the evolution of the average droplet size as a function of time allowed concluding that emulsion ageing occurred by Ostwald ripening. The rate of Ostwald ripening is directly proportional to the interfacial tension value at equilibrium as predicted by the equation of Lifshitz, Slyozov and Wagner., Au cours de ces travaux, nous avons utilisé comme tensioactifs des dérivés amphiphiles d'un polysaccharide neutre, le dextrane. Ces dérivés hydrophobes, biocompatibles et biodégradables, ont été utilisés en tant que tensioactifs et émulsifiants. Les dextranes amphiphiles sont obtenus par réaction d'un époxyalcane sur les groupements hydroxyles des motifs glucose. La masse molaire, la longueur de chaîne alkyles et le taux de modification sont variables. Certains dérivés ont subi une modification supplémentaire suite au greffage de groupements ioniques propylsulfonates de sodium. L'abaissement de la tension interfaciale et superficielle en fonction du temps a été déterminé à l'aide d'un tensiomètre dynamique. Aux moyens d'équations adaptées aux processus limités par diffusion, les valeurs de tension à l'équilibre ainsi que différents paramètres décrivant la cinétique d'adsorption ont été déterminés selon la nature du polymère. Des expériences en rhéologie interfaciale qui informent sur l'élasticité des couches de polymère adsorbé ont également été réalisées Les émulsions Huile dans Eau ont été préparées par sonification en présence des polymères tensioactifs dans la phase aqueuse. La taille des gouttelettes au temps initial, le taux de recouvrement à l'interface et l'épaisseur de couche en polymère adsorbé ont été déterminés. Enfin, le vieillissement des émulsions est principalement le mûrissement d'Ostwald. Le taux de mûrissement d'Ostwald est directement proportionnel à la valeur de la tension interfaciale à l'équilibre comme cela est prédit par la théorie de Lifshitz, Slyozov et Wagner.

Oil-in-water emulsions are thermodynamically uns table systems that can be kinetically stabilized by the use of water soluble surfactants. ln the frame of our studies, we have used amphiphilic derivatives of dextran, a neutral polysaccharide. Hydrophobically modified dextrans are interesting for their biocompatibility and biodegradability and convenient for biomedical applications. Moreover they exhibit good surface active and emulsifying properties. The polymeric emulsifiers were synthesized by reacting aliphatic epoxides with dextran's hydroxyl groups. A family of water-soluble modified dextran was obtained varying their molecular weight, the length and the amount of grafted alkyl chains. Some of modified dextran were also modified by ionic groups thanks to the attachment of sodium sulfopropyl. The kinetics of interfaciql tension lowering was then determined with a dynamic tensiometer. By means of semi-empirical equation, the equilibrium value of interfacial tension was obtained by extrapolation to infinite time. The influence of different parameters has been investigated. These studies in tensiometry are supplemented by experiments in interfacial rheology which informs about the elasticity of adsorbed polymer layer. Oil-in-water emulsions were prepared by sonication in the presence of polymeric surfactants in the aqueous phase. Initial droplet size, thickness of the pol ymer layer and the amount of adsorbed pol ymer were determined in different emulsification conditions. Finally, the evolution of the average droplet size as a function of time allowed concluding that emulsion ageing occurred by Ostwald ripening. The rate of Ostwald ripening is directly proportional to the interfacial tension value at equilibrium as predicted by the equation of Lifshitz, Slyozov and Wagner.; Au cours de ces travaux, nous avons utilisé comme tensioactifs des dérivés amphiphiles d'un polysaccharide neutre, le dextrane. Ces dérivés hydrophobes, biocompatibles et biodégradables, ont été utilisés en tant que tensioactifs et émulsifiants. Les dextranes amphiphiles sont obtenus par réaction d'un époxyalcane sur les groupements hydroxyles des motifs glucose. La masse molaire, la longueur de chaîne alkyles et le taux de modification sont variables. Certains dérivés ont subi une modification supplémentaire suite au greffage de groupements ioniques propylsulfonates de sodium. L'abaissement de la tension interfaciale et superficielle en fonction du temps a été déterminé à l'aide d'un tensiomètre dynamique. Aux moyens d'équations adaptées aux processus limités par diffusion, les valeurs de tension à l'équilibre ainsi que différents paramètres décrivant la cinétique d'adsorption ont été déterminés selon la nature du polymère. Des expériences en rhéologie interfaciale qui informent sur l'élasticité des couches de polymère adsorbé ont également été réalisées Les émulsions Huile dans Eau ont été préparées par sonification en présence des polymères tensioactifs dans la phase aqueuse. La taille des gouttelettes au temps initial, le taux de recouvrement à l'interface et l'épaisseur de couche en polymère adsorbé ont été déterminés. Enfin, le vieillissement des émulsions est principalement le mûrissement d'Ostwald. Le taux de mûrissement d'Ostwald est directement proportionnel à la valeur de la tension interfaciale à l'équilibre comme cela est prédit par la théorie de Lifshitz, Slyozov et Wagner.

Synthesis of novel grafted amphiphilic copolymers polylactide-grafted dextran was achieved. Macromolecular control of such biodegradable and potentially biocompatible copolymers requires a three-step synthesis based on the "grafting from" concept : partial protection of the dextran hydroxyl groups by silylation ; followed by ring opening polymerization of D, L-lactide initiated from remaining hydroxyls of this partially silylated dextran backbone. The third step involves the silylethers deprotection under very mild conditions.Throughout the synthesis, detailed studies of each step have led to stability of dextran backbone and control of copolymer architecture in terms of graft number and graft length. Tension and fluorescence experiments have given information about the organisation properties of these copolymers. The potential of such copolymers for formulation of nanospheres has been also studied.; De nouveaux copolymères amphiphiliques en peigne de type dextrane-g-polylactide ont été obtenus. Pour contrôler les paramètres macromoléculaires de ces copolymères biodégradables et potentiellement biocompatibles, leur synthèse est effectuée par la méthode du "grafting from" en trois étapes: silylation partielle des fonctions hydroxyle du dextrane ; polymérisation par ouverture de cycle du D,L-lactide à partir des fonctions alcool résiduelles situées sur le dextrane protégé, puis clivage des groupements silyléthers dans des conditions douces. Des études détaillées de chaque étape ont permis d'assurer la stabilité de la chaîne de dextrane et le contrôle de l'architecture des copolymères (nombre et longueur des greffons). Les propriétés d'organisation de ces produits ont été évaluées à la fois par tensiométrie et spectroscopie de fluorescence. Ces propriétés nous ont permis d'envisager l'emploi de ces copolymères pour la préparation de nanosphères.

Synthesis of novel grafted amphiphilic copolymers polylactide-grafted dextran was achieved. Macromolecular control of such biodegradable and potentially biocompatible copolymers requires a three-step synthesis based on the "grafting from" concept : partial protection of the dextran hydroxyl groups by silylation ; followed by ring opening polymerization of D, L-lactide initiated from remaining hydroxyls of this partially silylated dextran backbone. The third step involves the silylethers deprotection under very mild conditions.Throughout the synthesis, detailed studies of each step have led to stability of dextran backbone and control of copolymer architecture in terms of graft number and graft length. Tension and fluorescence experiments have given information about the organisation properties of these copolymers. The potential of such copolymers for formulation of nanospheres has been also studied., De nouveaux copolymères amphiphiliques en peigne de type dextrane-g-polylactide ont été obtenus. Pour contrôler les paramètres macromoléculaires de ces copolymères biodégradables et potentiellement biocompatibles, leur synthèse est effectuée par la méthode du "grafting from" en trois étapes: silylation partielle des fonctions hydroxyle du dextrane ; polymérisation par ouverture de cycle du D,L-lactide à partir des fonctions alcool résiduelles situées sur le dextrane protégé, puis clivage des groupements silyléthers dans des conditions douces. Des études détaillées de chaque étape ont permis d'assurer la stabilité de la chaîne de dextrane et le contrôle de l'architecture des copolymères (nombre et longueur des greffons). Les propriétés d'organisation de ces produits ont été évaluées à la fois par tensiométrie et spectroscopie de fluorescence. Ces propriétés nous ont permis d'envisager l'emploi de ces copolymères pour la préparation de nanosphères.