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The aging of the population and the increased use of pesticides in recent years have led to a sharp increase in the prevalence of Parkinson's disease. The interest of this work is to summarize the specific management of these patients for dental care and the need for such care to limit the progression of this disease. The first part summarizes the generalities concerning Parkinson's disease: epidemiology, description, risk factors and treatments. The second part notes the repercussions of this pathology on the oral environment. The third part describes the particularities of the care of these patients in odontology according to the degree of the disease and treatments.; Le vieillissement démographique ainsi que l’utilisation majorée de pesticides ces dernières années entrainent une forte augmentation de la prévalence de la maladie de Parkinson. L’intérêt de ce travail est de faire une synthèse concernant la prise en charge spécifique de ces patients pour les soins dentaire et la nécessité de ces soins pour limiter la progression de cette maladie. La première partie résume les généralités concernant la maladie de Parkinson : épidémiologie, description, facteurs de risque et traitements. La deuxième partie relève les retentissements de cette pathologie sur l’environnement bucco-dentaire. La troisième partie décrit les particularités de la prise en charge de ces patients en odontologie en fonction du degré de la maladie et des traitements.

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue au Canada et dans d’autres pays industrialisés. Cette pathologie se caractérise par des symptômes moteurs tels que les tremblements de repos, la rigidité musculaire, la difficulté à initier les gestes volontaires et la lenteur dans l’exécution des mouvements (i.e., akinésie et bradykinésie). Des symptômes non moteurs, tels que des troubles cognitifs, de sommeil et autres sont également couramment rencontrés. L’activité physique s’est montrée jusqu’à ce jour un complément intéressant aux traitements pharmacologiques et neurochirurgicaux existants pour soulager les symptômes de la MP. Cependant, malgré les connaissances acquises jusqu’à présent concernant l’impact de l’exercice physique chez les personnes atteintes de cette maladie, il est possible de constater que plusieurs questions demeurent encore sans réponse ou peu élucidées. Le présent travail s’insère donc dans un immense projet de recherche qui a pour but de combler certaines de ces lacunes. Plus précisément, l’objectif principal de cette thèse est d’évaluer les effets d’un entrainement de type aérobie chez une population atteinte de la MP sur les paramètres de marche, la mobilité du membre supérieur et les structures anatomiques cérébrales. Un second objectif est d’observer les relations existantes entre ces trois composantes, et d’autres paramètres tels que l’amélioration des capacités aérobies, les fonctions exécutives et les capacités d’apprentissage d’une nouvelle séquence motrice. Vingt adultes en bonne santé et 19 personnes atteintes de la MP ont participé à un programme d’entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire, à raison de 3 séances par semaine durant lesquelles la durée (20 à 40 minutes) et l’intensité (60% à 80% de la fréquence cardiaque maximale) étaient augmentées de façon progressive. Plusieurs mesures telles que le patron de la I marche, la mobilité du membre supérieur, les fonctions exécutives, l’apprentissage d’une tâche motrice, les capacités aérobies (VO2 pic), les symptômes moteurs de la MP et quelques métriques provenant de données d’imagerie par résonance magnétique ont été acquises avant et après le programme d’exercice. Les résultats ont permis de démontrer qu’un entraînement de 3 mois sur vélo stationnaire est bénéfique pour les gens atteints de la MP. En effet, ce type d’exercice permet d’augmenter la cadence et la vitesse marche. Il est également possible de réduire la force antagoniste, en plus d’améliorer la propagation du signal neuromusculaire antagoniste, améliorant globalement la mobilité du membre supérieur. Finalement, un exercice aérobie de 3 mois permettre également d’augmenter le volume de certaines structures cérébrales, tel que le globus pallidus. Ce projet de recherche est parmi les premiers à démontrer l’efficacité d’un programme d’entraînement aérobie sur vélo stationnaire pour améliorer les paramètres de la marche et la mobilité du membre supérieur. Cette étude est également la première à investiguer les effets de l’exercice sur les structures cérébrales de personnes atteintes de la MP et ainsi essayer de comprendre les mécanismes qui sont sous-jacents aux améliorations des symptômes moteurs et non-moteurs suite à un programme d’activité physique d’intensité modérée à élevée. Nous croyons que les résultats obtenus aideront les spécialistes de l’activité physique à offrir une prescription d’exercice adaptée et variée pour la population de gens atteints de la maladie de Parkinson., Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease in Canada and other industrialized countries. The pathology is characterized by motor symptoms such as resting tremor, muscle rigidity, difficulty in initiating voluntary gestures and slowness in the execution of movements (i.e. bradykinesia). Non-motor symptoms, such as cognitive impairment, sleep disorders and others are commonly encountered. To date, physical activity has been an interesting complement to existing pharmacological and neurosurgical treatments to relieve the symptoms of PD. However, despite the knowledge gained so far about the impact of physical exercise in patients with the disease, it is possible to note that many questions remain unanswered or unclear. This work is part of a larger research project that aims to fill some of theses gaps. More specifically, the main objective of this thesis is to evaluate the effects of an aerobic training in a population with PD on walking parameters, upper limb mobility and anatomical brain structures. A second objective is to observe the relationships existing between these three components, and with other parameters such as the improvement of aerobic capacities, the executive functions and the learning capacities of a new motor skill. 20 healthy adults and 19 persons with PD participated in a 3-month stationary recumbent bicycle training program, with 3 sessions per week during which the duration (20 to 40 minutes) and intensity (60 to 80%) were increased gradually. Several measures such as walking pattern, upper limb function, executive functions, learning of a new motor skill, aerobic capacities (VO2 peak), motor symptoms of PD and magnetic resonance imaging were acquired before and after the exercise program. The results showed that a 3-month training on stationary bike is beneficial for people with PD. Indeed, this type of exercise can increase the cadence and walking speed. It is also possible III to reduce the antagonist force, in addition to improve the propagation of this neuromuscular signal, generally improving the mobility of the upper limb. Finally, an aerobic exercise of 3 months can also increase the volume of certain brain structures, such as globus pallidus. This research project is among the first to demonstrate the effectiveness of a stationary bicycle aerobic exercise program to improve gait parameters and upper limb function in persons with PD. This study is also the first to investigate the effects of exercise on the brain structures of these patients and to try to understand the mechanisms that underlie improvements in motor and non-motor symptoms following a moderate to high intensity exercise program. We believe that the results obtained will help physical activity specialists to provide a more tailored and varied exercise prescription for people living with Parkinson’s disease.

Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses maladies neurodégénératives. En effet, plusieurs protéines impliquées dans ces maladies, telles que les protéines PINK1 et Parkin dans la maladie de Parkinson, interviennent dans le recrutement de protéines nécessaires à l’homéostasie mitochondriale. En absence de ces protéines, un nouveau mécanisme se met en place : la formation de vésicules dérivées des mitochondries (MDVs). Notre équipe a démontré que ce mécanisme est responsable de la présentation antigénique mitochondriale (MitAP) et que les protéines PINK1 et Parkin ont un rôle répresseur sur cette voie et que cette nouvelle voie de présentation était capable d’activer des lymphocytes T CD8+ in vivo. Ces découvertes font entrer le système immunitaire comme nouvel acteur des maladies neurodégénératives. Cependant, les protéines impliquées dans MitAP restent à être identifiées. Deux projets ont été initiés afin de pouvoir mieux caractériser MitAP. La première a consisté à mettre au point un protocole d’isolation mitochondrial afin d’identifier de nouveaux partenaires moléculaires à la formation des MDVs au niveau des mitochondries. Le deuxième projet initie l’étude de l’immunopeptidome de cellules présentatrices d’antigène afin d’identifier les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules. L’identification de protéines par l’isolation des mitochondries et celles générant les peptides mitochondriaux présentés à la surface des cellules sont essentielles pour comprendre le mécanisme des MDVs et le fonctionnement de la MitAP impliquée dans la maladie de Parkinson. Les protéines partenaires de cette voie moléculaire pourraient avoir un rôle dans les maladies neurodégénératives et être des cibles thérapeutiques ou des biomarqueurs., Mitochondrial dysfunction is associated with many neurodegenerative diseases. Indeed, several proteins involved in these diseases, such as PINK1 and Parkin proteins in Parkinson's disease, are involved in the protein recruitment required for mitochondrial homoeostasis. In the absence of these proteins, a new mechanism is set up: the formation of vesicles derived from mitochondria (MDVs). Our team has demonstrated that this mechanism is responsible for the mitochondrial antigen presentation (MitAP) and that the PINK1 and Parkin proteins play a repressor role on this pathway and that this new presentation pathway is capable of activating CD8 + T cells in vivo. These discoveries bring the immune system as a new player in neurodegenerative diseases. However, the proteins involved in MitAP remain to be identified. Two projects have been initiated to better characterize MitAP. The first was to develop a mitochondrial isolation protocol to identify new molecular partners for MDV formation at the mitochondrial level. The second project initiates the study of the immunopeptidoma of antigen presenting cells to identify the mitochondrial peptides presented on the cell surface. The identification of these proteins is essential to understand the mechanism of MDVs and the functioning of MitAP involved in Parkinson's disease. The protein partners of this molecular pathway may have a role in neurodegenerative diseases and may be therapeutic targets or biomarkers.

Parkinson’s disease (PD) is a neurological disorder caused by a decreased dopamine level on the brain. This disease is characterized by motor and non-motor symptoms that worsen over time. In advanced stages of PD, clinical diagnosis is clear-cut. However, in the early stages, when the symptoms are often incomplete or subtle, the diagnosis becomes difficult and at times, the subject may remain undiagnosed. Furthermore, there are no efficient and reliable methods capable of achieving PD early diagnosis with certainty. The difficulty in early detection is a strong motivation for computer-based assessment tools/decision support tools/test instruments that can aid in the early diagnosing and predicting the progression of PD.Handwriting’s deterioration and vocal impairment may be ones of the earliest indicators for the onset of the illness. According to the reviewed literature, a language independent model to detect PD using multimodal signals has not been enough addressed. The main goal of this thesis is to build a language independent multimodal system for assessment the motor disorders in PD patients at an early stage based on combined handwriting and speech signals, using machine learning techniques. For this purpose and due to the lack of a multimodal and multilingual dataset, such database that is equally distributed between controls and PD patients was first built. The database includes handwriting, speech, and eye movements’ recordings collected from control and PD patients in two phases (“on-state” and “off-state”). In this thesis we focused on handwriting and speech analysis, where PD patients were studied in their “on-state”.Language-independent models for PD detection based on handwriting features were built; where two approaches were considered, studied and compared: a classical feature extraction and classifier approach and a deep learning approach. Approximately 97% classification accuracy was reached with both approaches. A multi-class SVM classifier for stage detection based on handwriting features was built. The achieved performance was non-satisfactory compared to the results obtained for PD detection due to many obstacles faced.Another language and task-independent acoustic feature set for assessing the motor disorders in PD patients was built. We have succeeded to build a language independent SVM model for PD diagnosis through voice analysis with 97.62% accuracy. Finally, a language independent multimodal system for PD detection by combining handwriting and voice signals was built, where both classical SVM model and deep learning models were both analyzed. A classification accuracy of 100% is obtained when handcrafted features from both modalities are combined and applied to the SVM. Despite the encouraging results obtained, there is still some works to do before putting our PD detection multimodal model into clinical use due to some limitations inherent to this thesis., La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurologique causé par une diminution du niveau de dopamine dans le cerveau. Cette maladie est caractérisée par des symptômes moteurs et non moteurs qui s'aggravent avec le temps. Aux stades avancés de la maladie de Parkinson, le diagnostic clinique est clair. Cependant, dans les premiers stades, lorsque les symptômes sont souvent incomplets ou subtils, le diagnostic devient difficile et, parfois, le sujet peut rester non diagnostiqué. En outre, il n'existe pas de méthodes efficaces et fiables permettant d'établir avec certitude un diagnostic précoce du MP. La difficulté de la détection précoce est une forte motivation pour les outils d'évaluation informatisés/outils d'aide à la décision/instruments de test qui peuvent aider au diagnostic précoce et à la prédiction de la progression de la maladie de Parkinson. La détérioration de l'écriture et la déficience vocale peuvent être l'un des premiers indicateurs de l'apparition de la maladie. Selon la documentation examinée, un modèle indépendant du langage pour détecter la maladie de Parkinson à l'aide de signaux multimodaux n'a pas été suffisamment étudié. L'objectif principal de cette thèse est de construire un système multimodal indépendant du langage pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce, basé sur des signaux combinés d'écriture et de parole, en utilisant des techniques d'apprentissage automatique. Dans ce but et en raison de l'absence d'un ensemble de données multimodales et multilingues, une telle base de données, également répartie entre les témoins et les patients atteints de la maladie de Parkinson, a d'abord été construite. La base de données comprend des enregistrements de l'écriture, de la parole et des mouvements oculaires recueillis auprès de patients témoins et de patients atteints de la maladie de Parkinson en deux phases (avec médication et sans médication). Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de l'écriture et de la parole, où les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été étudiés avec médication.Des modèles indépendants du langage pour la détection de la maladie de Parkinson basés sur les caractéristiques de l'écriture ont été construits ; deux approches ont été envisagées, étudiées et comparées : une approche classique d'extraction et de classification des caractéristiques et une approche d'apprentissage approfondi. Les deux approches ont permis d'atteindre une précision de classification d'environ 97 %. Un classificateur SVM multi-classes pour la détection des étapes basées sur les caractéristiques de l'écriture a été construit. Les performances obtenues n'étaient pas satisfaisantes par rapport aux résultats obtenus pour la détection de MD en raison des nombreux obstacles rencontrés.Un autre ensemble de caractéristiques acoustiques indépendantes de la langue et de la tâche a été construit pour évaluer les troubles moteurs chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Nous avons réussi à construire un modèle SVM indépendant du langage pour le diagnostic de la MP par analyse vocale avec une précision de 97,62%. Enfin, un système multimodal indépendant du langage pour la détection de la maladie de Parkinson en combinant l'écriture et les signaux vocaux a été mis au point, où le modèle SVM classique et les modèles d'apprentissage profond ont tous deux été analysés. Une précision de classification de 100 % est obtenue lorsque des caractéristiques artisanales des deux modalités sont combinées et appliquées au SVM. Malgré les résultats encourageants obtenus, il reste encore du travail à faire avant de mettre notre modèle multimodal de détection de la MP en usage clinique en raison de certaines limitations inhérentes à cette thèse.

L'auteur de la thèse a souhaité limiter l'accès aux membres de l'Enseignement supérieur français.; L'analyse de la marche Parkinsonienne permet de classer les stades d'évolution de la maladie et d'évaluer l'effet de traitements médicamenteux. Les semelles embarquées à multi-capteurs permettent une mesure dynamique qualitative et quantitative de la distribution des pressions plantaires lors de la marche. D'une part, la baropodométrie parait intéressante en complément de l'examen clinique de la marche grâce à ses mesures discriminantes dans la maladie de Parkinson. D'autre part, l'intérêt de la rééducation sur tapis de marche chez les sujets Parkinsoniens est largement démontré dans la littérature. Cette étude utilise des semelles baropodométriques comme outil de mesure dynamique de l'effet du tapis de marche après un programme de rééducation de la marche sur tapis de marche dans la maladie de Parkinson. L'objectif de cette étude était donc d'observer les effets à court termes d'un entraînement sur tapis roulant de 4 semaines sur la répartition des pressions plantaires, la vitesse de marche, la qualité de vie et la capacité cardiovasculaire. Nous avons fait l'hypothèse que la répartition des appuis plantaires devrait s'améliorer de manière concomitante avec la clinique, les paramètres spatio-temporels ainsi que la qualité de vie et l'adaptation cardiovasculaire. 12 sujets Parkinsoniens ont suivi un programme de rééducation spécifique sur tapis de marche pendant 4 semaines. Les évaluations ont été effectuées à T0 et à la fin des 4 semaines de rééducation et comprennent le score moteur MDS-UPDRS (Movement Disorder Society- Unified Parkinson Disease Rating Scale), les paramètres spatiaux-temporels et baropodométriques avec les impulsions relatives sous 3 zones plantaires, les fréquencescardiaques de repos et juste après l'activité physique et la qualité de vie avec le PDQ39 (Parkinson Disease Quotations). Il n'y a pas eu de différence significative de répartition des pressions plantaires, tandis qu'il y a eu une amélioration significative de la vitesse de marche, de la longueur du pas et du score MDS-UPDRS, de la qualité de vie et de la fréquence cardiaque de repos. Cette étude met en évidence l'action multimodale du tapis de marche sur les quatre acteurs du contrôle de la marche : les centres d'intégration, les effecteurs périphériques, les afférences sensorielles visuelles, vestibulaires, proprioceptives et cognitives et la motivation et la thymie.

La stimulation cérébrale profonde des noyaux sous-thalamiques est un traitement chirurgical de la maladie de Parkinson avancée. La programmation clinique post-opératoire des paramètres de stimulation est une étape critique pour obtenir l'effet thérapeutique escompté. Pourtant, dans certains cas, la stimulation cérébrale profonde reste grevée d'effets secondaires ou d'un effet thérapeutique insuffisant. Cela est en partie dû à la connaissance incomplète des effets du courant électrique sur l'activité des réseaux neuronaux pathologiques de la maladie de Parkinson. Le développement de nouvelles électrodes et paramètres de stimulation par l'industrie apporte l'espoir de meilleurs résultats cliniques. Ces nouveaux outils rendent aussi la programmation clinique plus complexe. Nous présentons deux études explorant comment deux nouveaux outils technologiques, la largeur d'impulsion d'une part, et les sources indépendantes de courant continu d'autre part, permettent d'améliorer l'efficacité et la tolérance de la stimulation des noyaux sous-thalamiques, tout en s'intégrant dans une approche systématique de programmation clinique.

La dopamine est un neurotransmetteur important dans le fonctionnement des ganglions de la base, région du cerveau impliquée dans la fonction motrice et l’apprentissage. Un dérèglement de la dynamique de la dopamine peut être à l’origine de différentes pathologies neurologiques, telles que la maladie de Parkinson et le trouble de déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). La lévodopa, un précurseur de la dopamine, est utilisée pour réduire les symptômes associés à la maladie de Parkinson, sans action directe sur ses causes. La lévodopa est très efficace au début de la maladie, mais la durée de son effet ainsi que son index thérapeutique diminuent avec la progression de la dénervation induite par la maladie. Ces changements compliquent considérablement l’optimisation des régimes posologiques. Le méthylphénidate, quant à lui, est administré pour réduire les symptômes du TDAH et agit entre autres en bloquant la recapture de la dopamine. Bien que les données confirment une certaine implication de la dopamine dans le TDAH, son étiologie exacte demeure inconnue. Peu d’études ont cerné l’effet de la lévodopa sur le système dopaminergique des ganglions de la base et son évolution avec la progression de la maladie. Aussi, bien que le TDAH ait suscité beaucoup d’intérêt, rares sont les études quantitatives de nature mécanistiques sur le sujet. L’approche de modélisation mathématique utilisée dans cette thèse s’inscrit dans un effort global visant l’optimisation de la lévodopa et du méthylphénidate, appuyé par l’élucidation des mécanismes impliqués dans la maladie de Parkinson et dans le TDAH. En adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP), nous avons développé un modèle intégratif du système dopaminergique des ganglions de la base, avec l’objectif d’élucider les mécanismes impliqués, d’évaluer l’impact de la dopamine chez dessujets souffrant de Parkinson ou de TDAH, et recevant ou non un traitement, et enfin de guider objectivement l’exercice d’optimisation des régimes posologiques. À notre connaissance, c’est le premier cadre unificateur de modélisation qui s’adresse à ces deux pathologies. Le modèle développé dans cette thèse est composé de trois sous-modèles : le premier décrit la pharmacocinétique du médicament concerné, soit la lévodopa ou le méthylphénidate ; le deuxième exprime mathématiquement les différents mécanismes impliqués dans la dynamique de la dopamine ; le troisième représente la complexité de la neurotransmission dans les ganglions de la base. Avec des adaptations appropriées, nous avons appliqué ce même modèle au contexte de la maladie de Parkinson et au TDAH, ainsi qu’à leurs thérapies respectives. Pour représenter physiologiquement la maladie de Parkinson, nous avons intégré dans le modèle l’évolution de la perte neuronale ainsi que les différents mécanismes de compensation qui en résultent. La fréquence de tapotement des doigts est utilisée comme mesure clinique de la bradykinésie, définie comme le ralentissement des mouvements chez les patients parkinsoniens. Le modèle développé se base sur les connaissances actuelles de la pathophysiologie et pharmacologie du Parkinson, assurant ainsi sa validité en comparaison à des observations expérimentales et cliniques. Ensuite, à l’aide de ce modèle, les relations non-linéaires entre la concentration plasmatique de lévodopa, la concentration en dopamine dans le cerveau et la réponse à une tâche motrice sont étudiées. Le rétrécissement de l’index thérapeutique de la lévodopa au cours de la progression de la maladie dû à ces non-linéarités est investigué. Enfin, pour assurer l’aspect translationnel de notre approche, nous avons développé une application web à laquelle ce modèle a été intégré. Cette application sert de preuve de concept à un outil facilitant l’optimisation et l’individualisation des régimes posologiques. Pour l’étude du TDAH, nous avons adapté le modèle du système dopaminergique en y intégrant la libération tonique et phasique de la dopamine, cette dernière se produisant durant une tâche d’apprentissage par renforcement. Des individus virtuels ont été créés avec et sans déséquilibre du ratio tonique/phasique de la dopamine. En simulant une tâche de réponse à des stimuli dans un contexte de déséquilibre de la dopamine, le modèle nous a permis d’observer des symptômes similiaires à ceux de patients réels souffrant de TDAH. Finalement, la réponse au méthylphénidate résultant de l’inhibition de la recapture de la dopamine, à travers différents scénarios d’apprentissage a aussi été étudiée. Le développement d’une métrique nous a permis de différencier les répondants des non-répondants, et ainsi de mettre en évidence l’implication possible d’un apprentissage excessif chez les nonrépondants. Une meilleure compréhension de la réponse au méthylphénidate permettrait d’éviter la surmédication chez les non-répondants et d’aider les cliniciens dans leur pratique. Malgré la complexité du système dopaminergique et des traitements associés, cette thèse est un pas en avant dans la compréhension des mécanismes sous-jacents et de leur implication dans la thérapie. Ces avancées ont été réalisées en adoptant une approche de pharmacologie quantitative des systèmes, associée à une modélisation neurocomputationnelle du domaine du génie électrique, et complétée par un aspect de transfert au chevet du patient. Ce n’est qu’en transcendant ainsi les frontières disciplinaires qu’une visée aussi globale et intégrative est possible, afin de faire face aux défis multidimensionnels du système de la santé., Dopamine is an important neurotransmitter of the basal ganglia, a region of the brain involved in motor function and learning. Disruption of dopamine dynamics can cause various neurological conditions, such as Parkinson’s disease and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Levodopa, a dopamine precursor, is used to reduce the symptoms associated with Parkinson’s disease, without directly alleviating its causes. Levodopa is very effective in the early stages of the disease, but its effect duration along with its therapeutic index decrease with disease-induced denervation. These modifications further challenge determination of optimal dosing regimens of levodopa. In the case of ADHD, methylphenidate is administered to reduce its symptoms by, among other things, blocking dopamine recapture. Although evidence supports involvement of dopamine in ADHD, its exact etiology remains unknown. Few studies have investigated the effect of levodopa on the basal ganglia dopaminergic system and how it evolves with disease progression. Also, although ADHD has received a lot of interest, few quantitative studies of a mechanistic nature have been conducted on the subject. The mathematical modeling approach used in this thesis is part of an overall effort to optimize levodopa and methylphenidate, supported by the elucidation of the mechanisms involved in Parkinson’s disease and ADHD. Using a quantitative systems pharmacology (QSP) approach, we have developed an integrative model of the basal ganglia dopaminergic system, with the objective of elucidating the mechanisms involved, assessing the impact of dopamine in subjects with Parkinson’s or ADHD, with and without treatment, and objectively guiding the dosing regimens optimization. To the best of our knowledge, this is the first unifying modeling framework that addresses at the same time these two pathologies and their therapies. The model developed in this thesis includes three sub-models: the first one describes the drug pharmacokinetics, either levodopa or methylphenidate; the second one translates mathematically the different mechanisms involved in the dopamine dynamics; the third one is a computational representation of the complexity of neurotransmission in the basal ganglia. With appropriate adaptations, we have applied this same model to the context of Parkinson’s disease and ADHD, as well as to their respective pharmacotherapies. In order to physiologically represent Parkinson’s disease, we have integrated the denervation process in the model as well as the resulting compensation mechanisms. The finger tapping frequency is used as a clinical endpoint of bradykinesia, defined as the slowing of movements. The developed model is based on up-to-date knowledge of the pathophysiology and pharmacology of Parkinson’s disease, thus ensuring its validity in comparison with experimental and clinical observations. Using this model, the non-linear relationships between plasma levodopa concentration, dopamine concentration in the brain and response to a motor task were studied. The narrowing of levodopa therapeutic index during the progression of the disease due to these non-linearities was investigated. Finally, to ensure the translational aspect of our approach, we developed a web application in which this model was integrated. This application serves as a proof of concept for a tool aimed to facilitate the optimization and individualization of dosing regimens. For the study of ADHD, we adapted the developed model by integrating tonic and phasic dopamine release, the latter occurring during a reinforcement learning task. Virtual individuals were created with and without dopamine imbalance in the tonic/phasic ratio. By simulating a stimulus-response task, we observe ADHD-like symptoms among virtual patients with dopamine imbalance. Finally, the response to methylphenidate resulting from dopamine recapture inhibition, through different learning scenarios, was also studied. The development of a metric allowed us to differentiate responders from non-responders, and thus to highlight the possible implication of excessive learning in non-responders. A better understanding of methylphenidate response would help avoid overmedication in non-responders and assist clinicians in their practice. Despite the complexity of the dopaminergic system and its associated therapies, this thesis is a step forward in understanding the underlying mechanisms and their involvement in pharmacotherapy. These advances were achieved by adopting a quantitative systems pharmacology approach, combined with neurocomputational modeling borrowed from the electrical engineering field, and complemented by a translational bedside aspect. It is only by transcending disciplinary boundaries and adopting such an integrative approach that this ultimate goal of having a real impact on the multifaceted health system is possible.

Resume Un effet benefique de la reeducation physique est actuellement admis chez les patients parkinsoniens. Elle peut ameliorer les signes moteurs de la maladie, la marche, l’equilibre, la posture, la motricite et reduire le risque de chutes. Elle peut aussi ameliorer les signes non moteurs comme les troubles cognitifs, la depression, les troubles du sommeil, la fatigue ainsi que la qualite de vie. Cette activite physique est conseillee des le debut de la maladie et doit etre poursuivie tout au long de son evolution. Pour etre pleinement efficace, elle necessite une participation active du patient et du therapeute. C’est la clef de son efficacite ! L’intensite des efforts, la regularite des seances : plusieurs fois par semaine pendant plusieurs semaines, la continuite des seances dans le temps, la diversite et l’association des differentes methodes sont les grands principes de cette reeducation. Si un contact physique est hautement souhaitable, une auto-reeducation peut etre conseillee notamment au debut et, dans certaines situations grâce aux nouveaux supports technologiques, une reeducation a distance peut meme etre envisagee. Un effet neuroprotecteur de l’activite physique intensive est possible mais reste a demontrer.

Les maladies neurologiques représentent aujourd'hui la principale cause d'invalidité et la deuxième cause de décès dans le monde. L'objectif de ce travail était de recueillir les habitudes de prise en charge des médecins généraliste (MG) picard de leurs patients présentant une maladie de Parkinson puis dans un second temps d'évaluer leurs connaissances ainsi que le partenariat MG/neurologue. Nous avons réalisé une étude observationnelle descriptive quantitative par auto questionnaires adressés par courrier d'octobre 2018 à janvier 2019 sur l'ensemble de l'ex région Picardie où 769 MG ont été inclus de façon aléatoire. L'analyse des résultats a été effectuée avec le logiciel Sphinx IQ2. Cent-soixante-neuf MG ont répondu soit 22% d'entre eux. Ils étaient 97,5% à adresser le patient chez le neurologue devant la suspicion d'une MP dont 49% sans traitement ni examen complémentaire. Ils étaient 93,3% à déclarer rechercher de façon systématique une cause iatrogène. Plus de la moitié des MG ne faisaient pas l'annonce du diagnostic sans l'avis du neurologue. La majorité des MG ne connaissaient pas les modalités des traitements de 2e ligne. Pour 85,2% d'entre eux, le centre expert Parkinson (CEP) leur était inconnu. Si les MG picards suivent majoritairement bien les recommandations actuelles de prise en charge des patients souffrant de la maladie de Parkinson, il est cependant parfois difficile pour eux de s'y retrouver dans les traitements. Il serait intéressant que le CEP communique d'avantage sur l'offre de soins et de prise en charge qu'il peut proposer.

EPIQUE, LYON, FRANCE, 09-/07/2019 - 12/07/2019; La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer. Cette maladie entraine des modifications cérébrales (e.g. perte de la substance blanche, volume du cortex antérieur) qui sont associées aux troubles moteurs et cognitifs pouvant apparaître dès les premières années de la maladie. Ceux-ci peuvent avoir des retentissements sur certaines activités de la vie quotidienne, comme la marche, pouvant conduire à un risque de chute important. Les conséquences d'une chute, en termes de vie sociale, de traumatismes psychologiques, de mobilité et de qualité de vie sont majeures. Pour pouvoir prévenir ce risque, il importe de mieux comprendre les facteurs (e.g. cognitifs, neurophysiologiques) les plus prédictifs d'une marche dégradée chez des personnes atteintes de la MP. En particulier, un déficit au niveau des fonctions exécutives peut perturber la marche. Au niveau cérébral, les fonctions exécutives relèvent notamment du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL). L'objectif de cette recherche préliminaire est d'étudier l'activité cérébrale au niveau du CPFDL pendant la marche chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson par rapport à des personnes âgées, sans troubles neurologiques. A ce jour, 10 personnes atteintes de la maladie de Parkinson et 10 personnes âgées ont participé à cette étude dans laquelle une batterie de tests neuropsychologiques a été proposée pour mesurer les fonctions cognitives des participants. Ils ont également réalisé une tâche de marche comprenant 3 conditions : (1) marche simple (2) soustraction en position debout (3) double tâche (marcher et soustraire en même temps). Lors de ces conditions, les participants étaient équipés de la spectroscopie proche infrarouge fonctionnelle (fNIRS) portable qui mesurait les changements de concentration en hémoglobine oxygénée (?HbO2) pendant la tâche (une augmentation de ?HbO2 signifie une plus forte activité cognitive). Des capteurs enregistraient différents paramètres de marche tels que la vitesse de marche, la cadence et la longueur d'enjambée. Une augmentation de l'activité corticale au niveau du CPFDL est attendue, même dans une tâche de marche seule chez les patients comparativement aux personnes âgées. Les résultats, en cours d'analyse, nous permettront de mieux comprendre les changements au niveau de l'activité corticale pendant la marche et les relations entre l'activité corticale du CPFDL et les performances comportementales (tâches cognitives et tâche de marche) chez des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. A terme, ces résultats pourraient être utiles pour identifier au plus tôt des troubles de la marche et proposer une prise en charge de la maladie de Parkinson plus précocement.

Today, Parkinson Disease (PD) is a real public health issue as the number of patients supported by a physiotherapist (PT) is quite low. 37% of patients with PD don’t follow physiotherapy sessions. Furthermore, parkinsonians receive care too late in their condition, missing the optimal care period. The objective of this work is to raise obstacles to the early management of patients with Parkinson's disease.Obstacles have been identified from four main actors: on the one hand, the patient and his context of life. On the other hand, medical professionals (general practitioners, neurologists) and paramedical (PT): the lack of initial and continuous training depending on the year of the certificate or thesis, ignorance of the interest of physiotherapy in the early stage of the disease, disorders in inter-professional collaboration generating not optimal management for the patient.Several areas of improvement to confront the obstacles raised are accessible to all actors in the care. In the future, it is important that care be optimal and equal for all patients with Parkinson's disease.; La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative affectant les neurones dopaminergiques qui permettent les mouvements automatiques. Aujourd’hui, la prise en charge des patients atteints de la MPI est un vrai problème de santé publique. Le nombre de patients pris en charge par un masseur-kinésithérapeute reste faible. Encore 37 % des patients atteints de la MPI ne suivent pas de séance de kinésithérapie. De plus, la délivrance d’un soin optimal auprès des patients Parkinsoniens reste difficile car la prise en charge est encore trop tardive.Des obstacles ont été retenus provenant de quatre acteurs principaux : d’un côté, le patient et son contexte de vie. De l’autre côté, les professionnels médicaux (médecin généraliste, neurologues) et paramédicaux (MK) : le manque de formation initiale et continue en fonction de l’année de diplôme ou de thèse, l’ignorance de l’intérêt de la kinésithérapie en phase précoce de la maladie, les troubles dans la collaboration interprofessionnelle entrainant une prise en charge non-optimale pour le patient.Plusieurs axes d’améliorations pour affronter les freins soulevés sont accessibles à tous les acteurs de la prise en charge. Dans le futur, il est important que les soins soient optimaux et égaux pour tous les patients atteints de la maladie de Parkinson.

International audience; Les modifications de la voix, connues sous le terme de dysarthrie hypokinétique, sont un des premiers symptômes à apparaître dans la maladie de Parkinson. Les corrélations entre des paramètres vocaux et les atteintes du système dopaminergique mises en évidence parla 123-IIoflupane tomoscintigraphie d'émission monophotonique (DAT) ou l'IRM sensible à la neuromélanine n'ont à notre connaissance jamais été étudiées. Dans ce but nous avons enregistré et analysé la voix de 103 sujets atteints de maladie de Parkinson à un stade débutant et 39 sujets sains. Nous avons ensuite étudié les corrélations entre d'une part les paramètres vocaux et d'autre part des données cliniques (des scores issus de tests moteurs) et des données de neuroimagerie (DAT et IRM sensible à la neuromélanine). Nous avons au final pu identifier un set de paramètres vocaux permettant de prédire linéairement de façon significative les résultats moteurs et d'imagerie. Ces paramètres vocaux pourraient à terme être utilisés comme biomarqueurs, parmi d'autres, de détection précoce et de suivi de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte le système neuro-moteur. Une grande variété de troubles de la parole, généralement regroupés sous les termes de dysarthrie hypokinétique, peuvent apparaitre. Dans cette contribution, nous présentons les résultats d’une étude acoustique comparative de la production de voyelles par 63 locuteurs MP dysarthriques et non dysarthriques, avec 35 locuteurs sains. Notre objectif est d’étudier la production de voyelles isolées afin de répondre à la question : l’imprécision dans la production des voyelles peut-elle être considérée comme un marqueur infraclinique de la dysarthrie ?

International audience

Resume Introduction L’administration continue sous-cutanee d’apomorphine est une option therapeutique chez les patients au stade avance de la maladie de Parkinson. Cette initiation necessite une augmentation progressive des doses pour stabiliser au mieux les symptomes moteurs et non moteurs des patients. Apres le sejour hospitalier, la majorite des patients necessite un passage infirmier liberal a domicile pendant toute la duree du traitement. Au sein d’un centre expert pour la maladie de Parkinson, nous avons mis en place un programme de soins pour les patients eligibles a la pompe a apomorphine, afin de permettre une autonomisation precoce des patients. Objectif L’objectif de cet article est de presenter ce programme et les resultats preliminaires de sa mise en place. Patients et methodes Le parcours etait centre sur la coordination pluri-professionnelle ville-hopital et l’education therapeutique permettant une autonomisation precoce des patients. Nous avons pris en charge des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade des fluctuations motrices eligibles au traitement par apomorphine en perfusion continue, au sein du centre expert pour la maladie de Parkinson, entre septembre 2017 et decembre 2018. Le critere d’evaluation principal etait le maintien de l’autonomie caracterise par l’absence de passage infirmier quotidien a domicile six mois apres la mise en place de la pompe. Resultats Vingt-cinq patients ont pu beneficier de ce nouveau parcours. Six mois apres l’initiation, 15 patients etaient autonomes (60 %), trois patients non autonomes (12 %) et sept patients n’etaient plus sous pompe apomorphine a cause d’effets indesirables (28 %). Conclusion Les resultats illustrent la faisabilite de la demarche et nous permettent d’envisager un essai multicentrique pour obtenir des preuves d’efficacite a plus grande echelle.

Resume L’atteinte respiratoire fait partie des aspects les moins etudies dans la maladie de Parkinson, qu’il s’agisse de la plainte fonctionnelle (en l’occurrence la dyspnee) ou de la dynamique ventilatoire objectivee par des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR). Pourtant, l’inconfort respiratoire, ou dyspnee, est frequemment rapporte par les patients. Une meilleure analyse semiologique de ce symptome pourrait permettre de determiner certains mecanismes sous-jacents, notamment de distinguer la part perceptive et emotionnelle de la dyspnee, et donc d’orienter au mieux la prise en charge neurologique, psychologique et meme orthophonique ou kinesitherapeutique. L’existence ou non d’une atteinte de la musculature respiratoire ou des volumes pulmonaires dans la maladie de Parkinson fait encore debat mais l’etude objective de la fonction ventilatoire pourrait aider a ameliorer certains symptomes de la maladie comme la dysarthrie ou la dysphagie.

Introduction. La télé-expertise est avant tout un moyen qui permet à un médecin de demander à un autre médecin un avis à propos d’un patient via un contact sécurisé. Depuis le 10 février 2019, les actes de télé-expertise sont rémunérés par l’Assurance maladie dans certaines conditions. Les patients ayant la maladie de Parkinson sont concernés par cette réforme. Leurs symptômes moteurs et non-moteurs peuvent compliquer l’accès à un avis spécialisé. La télé-expertise pourrait pallier leurs difficultés de déplacement et favoriser leur prise en charge neurologique, dont l’impact positif sur la qualité de vie des patients a été démontré. L’adhésion des patients est indispensable à la mise en place d’un tel dispositif. Le but de cette étude était d’évaluer si les patients sont prêts à intégrer la télé-expertise dans leur parcours de soins et ce qu’ils en attendent. Méthodes. Une étude qualitative incluant 15 patients ayant la maladie de Parkinson sans démence ni dysarthrie, a été réalisé par entretiens téléphoniques audio-enregistrés. Les données ont été transcrites ad integrum, triangulées et analysées à l’aide du logiciel NVivo12®. Résultats. Les patients considéraient la télé-expertise comme un moyen d’améliorer la qualité et la rapidité d’accès aux soins. La communication entre médecin généraliste et neurologue ou autre spécialiste permet l’accompagnement approprié et centré sur la personne. Ils craignent cependant une perte de contact humain et l’émergence d’une médecine paternaliste. Ils soulignaient aussi les difficultés techniques et organisationnelles d’un tel dispositif. Conclusion. Les patients semblaient prêts à intégrer la télé-expertise dans leurs parcours de soins, sans pour autant se substituer totalement aux consultations en présentiel. Elle représente un moyen novateur pour éviter la rupture de la continuité des soins lorsque les délais de rendez-vous avec un médecin spécialiste sont de plusieurs mois, et favorise la prise de décision collégiale. Reste à démocratiser cette technologie dans le milieu médical et à développer une collaboration interprofessionnelle.