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Apresentaremos à seguir o caso clínico de dois irmãos com diferentes apresentações de fenômenos trombóticos, nos quais foi constatado a mutação da protrombina.

Apresentaremos à seguir o caso clínico de dois irmãos com diferentes apresentações de fenômenos trombóticos, nos quais foi constatado a mutação da protrombina. We describe the clinical case of two siblings with different presentations of thrombotic phenomena, in which prothrombin mutation was observed.

As tromboses são eventos de etiopatogênese multifatorial resultantes da interação de fatores genéticos e ambientais, constituindo na atualidade uma das causas mais comuns de morbimortalidade. Uma mutação de ponto no fator V da coagulação, o fator V Leiden (FVL), constitui o defeito genético mais comum associado com trombofilia. No Brasil, o estudo deste fator de risco é relativamente recente e se dispõe de poucos dados na literatura especializada. Este trabalho teve como objetivo determinar a freqüência da mutação do fator V Leiden em 292 indivíduos sob investigação de trombofilia no Hemocentro de Pernambuco. A técnica molecular utilizada foi a RE/PCR (Enzima de Restrição/Reação em Cadeia da Polimerase), usando primers específicos e a enzima MnlI. A freqüência do FVL encontrada foi de 13,3%, sendo 36 heterozigotos e 3 homozigotos. A presença da mutação foi semelhante em indivíduos com idade tanto inferior quanto superior a 45 anos. Os resultados da pesquisa mostraram que a freqüência do FVL na população estudada é semelhante à descrita na literatura científica para indivíduos selecionados com tromboembolismo e confirmam a importância do estudo molecular nas diferentes faixas etárias. Thrombosis is a multifactorial disease involving genetic and environmental factors and constitutes one of the most common causes of morbimortality. A point mutation in coagulation factor V - factor V Leiden (FVL), constitutes the most prevalent genetic defect associated with thrombophilias. The study of this risk factor is relatively recent in Brazil and only a few reports have been published to date. The aim of this study was to determine the frequency of FVL in 292 individuals being investigated for thrombophilia at the Pernambuco State Blood Center. The molecular biology technique used was RE/PCR (Restriction Enzyme / Polymerase Chain Reaction), using specific primers and the MnlI enzyme. The frequency of FVL was 13.3% including 36 heterozygous and 3 homozygous individuals. The presence of the mutation was similar among individuals under and over 45 years old. Our findings are similar to results published for selected patients who suffered from thromboembolism and they confirm the importance of molecular testing at different ages.

Fundamentos: La mutación C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la principal causa de hiperhomocisteinemia moderada en nuestro medio. La hiperhomocisteinemia es un factor reconocido de riesgo para aterotrombosis. Los pacientes con la mutación MTHFR C677T padecen hiperhomocisteinemia moderada en situaciones de carencia de folatos. Métodos: Se revisaron retrospectivamente resultados de los estudios de la mutación C677T MTHFR en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos (ACVA) menores de 50 años y mayores de 50 años sin factores clásicos de riesgo vascular o historia familiar o personal sugerente de trombofilia, en un periodo de 3 años. Se realizaron estudios de la misma mutación en 90 donantes de sangre voluntarios sanos, como grupo control. Se realizó estadística descriptiva en base de datos informatizada. Resultados: Se recogieron muestras de 99 pacientes y de 90 controles. Edad media: 44,3 con desviación estándar de 13,9 años en pacientes y 39,1 con DS de 8,3 años en controles. Encontramos 19 (19,19%) homocigosis MTHFR C677T en el grupo de pacientes y 14 (15,55%) en el grupo de controles . Conclusiones: La homocigosis MTHFR C667T es más frecuente en el grupo de pacientes con ACVA que en los controles, si bien no encontramos diferencias significativas. Sin embargo, sugerimos que, dada la alta prevalencia poblacional encontrada en nuestro medio para la mutación MTHFR C677T, su estudio debe realizarse dentro de los estudios de trombofilia, pues es capaz de identificar pacientes con un factor de riesgo reversible mediante la administración de folatos. Background: Mutation C677T of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is the main cause of mild hyperhomocysteinemia. Hyperhomocysteinemia is a recognized risk factor for aterothrombosis. MTHFR C677T patients have higher levels of homocysteine in absence of dietary folates. Methods: Retrospective study over data from patients studied for MTHFR C677T diagnosed of ischemic stroke (IS) younger 50 or older 50 without classic vascular risk factors or with familiar or personal history suggesting thrombophilia in a period of 3 years. MTHFR C677T was screened in 90 healthy blood donors as a control group. Computer database was used for descriptive statistics. Results: Blood simples from 99 patients and from 90 donors (control). Mean age: 44.3 with Standard desviation (SD) 13.9 years in IS group and 39.1 with SD 8.3 years in control group. We found 19 (19.19%) homozygotes for MTHFR C677T in IS group and 14 (15.55%) in control group. Conclusions: Homozygosis for MTHFR C667T is more frequent in the IS group than in the control one, although there is no significant differences. Anyway, we suggest that, because of the high prevalence of the mutation MTHFR C677T found, screening should be made in the thombophilia studies, so that we could find patients with a risk factor that could be lowered by folates in the diet.

La situación de las embarazadas con trombofilia y en tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) es muy particular y no existen estudios que valoren los niveles de D-dímeros aceptables en estas pacientes cuando cursan el embarazo sin complicaciones. Se trata de un trabajo retrospectivo cuyos objetivos son: a) mostrar los valores esperados de D-dímeros Elisa en los tres trimestres del embarazo de pacientes que siendo tratadas con HBPM por diferentes causas de trombofilia, cursan su gestación sin complicaciones atribuibles a la misma, obteniendo como producto final un recién nacido vivo; b) mostrar la sensibilidad de los mismos en alertar sobre la aparición de complicaciones obstétricas. Material y método: se incluyeron 113 pacientes con trombofilia documentada y malos antecedentes obstétricos que cursaron un nuevo embarazo bajo tratamiento con HBPM sin complicaciones y con recién nacido vivo y cuatro pacientes que a pesar del tratamiento presentaron complicaciones obstétricas. Todas fueron controladas con D-dímeros por ELISA en forma mensual. Los resultados obtenidos muestran que el valor de D-dímero por técnica de ELISA aumenta significativamente a medida que aumenta el embarazo, independientemente del reactivo utilizado. Por otra parte, los valores de corte establecidos en los diferentes "kit" no son muy útiles para evaluar la evolución de la hemostasis en el embarazo, especialmente en el segundo y tercer trimestre, donde un importante porcentaje de mujeres embarazadas tratadas con HBPM pero sin complicaciones superan estos valores de corte. Este trabajo demuestra que es necesario entonces manejar nuevos valores de referencia especiales para esta situación. Se calcularon la mediana y los valores de percentil 10 y 90 para cada reactivo y se realizaron diferentes curvas para conocer la evolución de los valores de D-dímeros durante el embarazo en mujeres tratadas con HBPM. Proponemos utilizar el valor de percentil 90 como valor de corte para cada uno de los reactivos utilizados. Una activación excesiva de la coagulación identificada por los D-dímeros ELISA puede introducir modificaciones terapéuticas que eviten o hagan retroceder una complicación obstétrica como se muestra en cuatro pacientes que excedieron los niveles esperados. Summary The condition of pregnant women with thrombophilia under low molecular weight heparin (HBPM) is special, there are few studies on D-dimer levels in patients cursing pregnancy with no complications. This retrospective study aims at: a) to show expected levels of D-dimer Elisa in women cursing the first three months of pregnancy under HBPM treatment with no complications and successful pregnancy, and b) to show D-dimer Elisa as warning signs of obstetric complications. The study included 113 women with proved trombophile and a risk obstetric history cursing pregnancy under HBPM treatment with no complications and successful pregnancy. They were all monthly controlled with D-dimer ELlSA. Results showed that levels of D-dimer ELlSA significantly increased as pregnancy developed. Cut-points for the different "kit" are useful to assess hemostasis, specially during the second and third months when women under HBPM treatment reached those cut-points. Median and 10 and 90 percentil were calculated for each react, different curves were considered in order to determine D-dimer levels during pregnancy under HBPM treatment. A 90 percentil cut-point is suggested for each react. D-dimer ELlSA high levels might suggest the need of therapeutic measures to prevent obstetric complications as it is seen in four patients discussed in the paper. Résumé La situation des femmes enceintes avec thrombophilie et en traitement avec héparine à bas poids moléculaire (HBPM) est très particulière et il n’existe pas d’études qui évaluent les niveaux de D-dimères acceptables chez ces patientes lorsqu’elles ont une grossesse normale. Il s’agit ici d’un travail rétrospectif ayant pour but: a) montrer les valeurs espérées de D-dimères Elisa pendant les trois trimestres de la grossesse de patientes qui, étant traitées avec HBPM pour de différentes causes de thrombophilie, ont leur gestation sans complications attribuables à celle-là, le produit final étant un nouveau-né vivant. b) montrer leur sensibilité pour alerter sur l’apparition de complica-tions obstétriques. Méthodologie: 113 patientes avec thrombophilie documentée et de mauvais antécédents obstétriques avec une nouvelle grossesse sous traitement avec HBPM sans complications et avec un nouveau-né vivant et 4 patientes qui, malgré le traitement, ont présenté des complications pré et post partum. Toutes ont été contrôlées mensuelle-ment avec D-dimères Elisa. Les résultats obtenus montrent que la valeur de D-dimère par Elisa augmente remarquablement au cours de la grossesse, indépendamment du réactif utilisé. Par ailleurs, les valeurs de coupe établies aux différents "kit" sont très utiles afin d’évaluer l’évolution de l’hémostase à la grossesse, surtout pour le 2e et 3e trimestre, où un nombre important de femmes enceintes traitées avec HBPM mais sans complications, surpassent ces valeurs de coupe. Ce travail montre qu’il est donc nécessaire de prévoir de nouvelles valeurs de référence spéciales por cette situation. On calcule la moyenne et les valeurs de percentile 10 et 90 pour chaque réactif. Une cativation excessive de la coagulation identifiée par les D-dimères ELISA peut introduire des modifications thérapeutiques qui fassent reculer une complication obstétrique tel qu’on montre chez quatre patientes ayant surpassé les valeurs espérées.

CONTEXT: Pregnancy and puerperium raise the risk of thromboembolic events, and these risks are increased in women who are carriers of thrombophilia factors. Prothrombin (FII) G20210A and factor V Leiden heterozygous mutations are associated with moderate risk of thrombosis. The association of these thrombophilic conditions is very rare in pregnancy, and the real risk of thrombosis is unknown. CASE REPORT: We describe a case of a pregnant woman who was found to be carrier of heterozygous factor V Leiden and prothrombin (FII) G20210A mutations. Five years before pregnancy she had had an episode of extensive deep venous thrombosis in the ileofemoral region, while using hormonal contraceptives. Anticardiolipin antibody (ACA), lupus anticoagulant and deficiencies of protein C, protein S and antithrombin III were evaluated by means of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), dilute Russell Viper Venom time (dRVVT), coagulometric and chromogenic methods. Deoxyribonucleic acid (DNA) was amplified using the polymerase chain reaction (PCR) to study the factor V Leiden and G20210A mutations in the prothrombin gene and C677T mutation in the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene. In the sixth week of her first pregnancy, she developed another episode of deep venous thrombosis in the femoropopliteal veins of the right leg. She was treated with low-molecular weight heparin (nadroparin) until parturition (0.3 ml or 2,850 UI/day). The pregnancy evolved without any significant obstetric morbidity. The patient delivered a healthy baby by cesarean section. During the puerperium, she used prophylactic doses of nadroparin for (0.3 ml or 2,850 UI/day) six weeks and had no complications. We suggest that women who have an association of thrombophilia factors and a prior episode of venous thromboembolism must have antepartum anticoagulation management using unfractioned or low-molecular weight heparin and postpartum management using low-molecular weight heparin or oral anticoagulants. Anticoagulation is recommended during pregnancy because the real magnitude of the risk of major and life-threatening thromboembolic events in these women is unknown. CONTEXTO: A gravidez e o puerpério aumentam os risco de eventos tromboembólicos, e estes riscos são maiores em mulheres portadoras de trombofilias. As mutações (FII) G20210A do gene da protrombina e a heterozigose da mutação do fator V de Leiden conferem risco moderado de trombose. A associação desses dois fatores é muito rara e o real risco de trombose é desconhecido. RELATO DE CASO: Descrevemos o caso de uma gestante portadora de ambos os fatores. Cinco anos antes da gestação, apresentou um episódio de trombose venosa associada ao uso de contraceptivos orais, e na sexta semana de gestação apresentou novo episódio. Foi tratada desde então com heparina de baixo peso molecular (nadroparina) até o parto. A gestação evoluiu sem nenhuma morbidade obstétrica significativa, e a paciente deu à luz um recém-nascido no termo, de parto cesariana. No puerpério, foi mantida nadroparina por seis semanas, e não ocorreram complicações. Mulheres portadoras de trombofilias e com antecedente de trombose devem ser mantidas em anticoagulação por toda a gestação e puerpério com heparina não-fracionada ou de baixo peso molecular. Recomenda-se a anticoagulação durante a gravidez pois não se conhece a magnitude real do risco de eventos tromboembólicos potencialmente fatais.

Different risk factors for venous thromboembolism (VTE) have been identified, including hereditary abnormalities in the mechanisms of coagulation and fibrinolysis. We investigated five genetic polymorphisms (FVL G1691A, FII G20210A, MTHFR C677T, TAFI A152G and TAFI T1053C) associated with VTE in individuals from the city of Belém in the Brazilian Amazon who had no history of VTE. No significant difference was found between the observed and expected genotype frequencies for the loci analyzed. We found high frequencies of MTHFR C677T (33.9%) and TAFI T1053C (74%) and low frequencies of FVL (1.6%), FII G20210A (0.8%) and TAFI A152G (0.8%). The FVL G1691A, FII G20210A and MTHFR C677T frequencies were similar to those for European populations and populations of European descent living in the city of Ribeirão Preto in the Brazilian state of São Paulo. The frequency of the two TAFI mutations in the Belém individuals was not significantly different from that described for individuals from Ribeirão Preto. We suggest that the risks for VTE in the population of Belém are of the same magnitude as that observed in European populations and in populations with an expressive European contribution.

Fundamentos: La mutación C677T de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la principal causa de hiperhomocisteinemia moderada en nuestro medio. La hiperhomocisteinemia es un factor reconocido de riesgo para aterotrombosis. Los pacientes con la mutación MTHFR C677T padecen hiperhomocisteinemia moderada en situaciones de carencia de folatos. Métodos: Se revisaron retrospectivamente resultados de los estudios de la mutación C677T MTHFR en pacientes con accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos (ACVA) menores de 50 años y mayores de 50 años sin factores clásicos de riesgo vascular o historia familiar o personal sugerente de trombofilia, en un periodo de 3 años. Se realizaron estudios de la misma mutación en 90 donantes de sangre voluntarios sanos, como grupo control. Se realizó estadística descriptiva en base de datos informatizada. Resultados: Se recogieron muestras de 99 pacientes y de 90 controles. Edad media: 44,3 con desviación estándar de 13,9 años en pacientes y 39,1 con DS de 8,3 años en controles. Encontramos 19 (19,19%) homocigosis MTHFR C677T en el grupo de pacientes y 14 (15,55%) en el grupo de controles . Conclusiones: La homocigosis MTHFR C667T es más frecuente en el grupo de pacientes con ACVA que en los controles, si bien no encontramos diferencias significativas. Sin embargo, sugerimos que, dada la alta prevalencia poblacional encontrada en nuestro medio para la mutación MTHFR C677T, su estudio debe realizarse dentro de los estudios de trombofilia, pues es capaz de identificar pacientes con un factor de riesgo reversible mediante la administración de folatos.

Se comentan los aspectos clínicos del tratamiento anticoagulante en la paciente embarazada The clinical aspects of the anticoagulant treatment in pregnant patient are commented

A associação entre pré-eclâmpsia e trombofilia, embora controversa, tem sido descrita em vários estudos. A pré-eclâmpsia mantém-se um desafio para todos os obstetras e apesar dos avanços na investigação nesta área, a sua causa permanece desconhecida. Todos os anos novas formas de trombofilia são identificadas. Neste artigo é efectuada uma revisão do papel da trombofilia na etiopatogenia e investigação da pré-eclâmpsia.

A microangiopatia livedóide é uma síndrome de hialinização segmentar crônica dos vasos da derme, de causa desconhecida, que afeta principalmente os membros inferiores. Histopatologicamente, tanto as lesões iniciais quanto as tardias são caracterizadas por infiltrado com escassas células inflamatórias, mas com importante angiogênese capilar e microtrombos, aglomerados nodulares de pequenos capilares misturados com hemácias e depósitos de hemossiderina na derme. A ausência de infiltrado perivascular suficiente ou leucocitoclasia argumenta contra vasculite, favorecendo mais um processo trombótico. A microangiopatia livedóide acomete principalmente mulheres jovens e de meia idade. Pode ser idiopática, ou estar associada a alterações na coagulação, incluindo mutação no fator V de Leiden, deficiência da proteína C, aumento na homocisteína plasmática, anormalidades na fibrinólise, ativação plaquetária e síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF). Nós apresentamos um caso de uma paciente com microangiopatia livedóide, associada à presença de SAF com múltiplas úlceras em membros inferiores, que só apresentou melhora clínica após a anticoagulação plena com warfarina e posterior associação com danazol. A microangiopatia livedóide pode representar uma manifestação clínica inicial de um grupo de doenças que causam vasculopatia oclusiva. Logo, todo paciente deve ser investigado para presença de anticorpo antifosfolípide ou de outra causa de trombofilia. Livedoid microangiopathy is a chronic segmental hyalinizing syndrome of dermal blood vessels, of unknown origin, that affects mainly the lower limbs. Histopathologically, both initial as well as late lesion are characterized by few inflammatory cells infiltrate, with prevalent capillary angiogenesis and microthrombi, agglomerate of small capillaries, and dermal deposits of hemosiderin. The absence of a substantial perivascular infiltrate or leukocytoclasia argues against vasculitis, favouring a thrombotic process. Livedoid microangiopathy attacks mainly young and middle-aged women; can be idiopathic, or associated with coagulation alterations including the factor V Leiden mutation, protein C deficiency, increased plasmatic homocysteine, fibrinolysis abnormalities, platelet activation and antiphospholipid antibody syndrome (APS). We describe a case of a patient with livedoid microangiopathy associated with the presence of APS with multiple ulcers in the lower limbs who showed a clinical improvement only after total anticoagulation with warfarin and association with danazol. Livedoid vasculitis can represent an initial clinical manifestation of a group of diseases which cause occlusive vasculopathy; so, every patient should be investigated for the presence of antiphospholipid antibody or of another cause of thrombophilia.

A microangiopatia livedóide é uma síndrome de hialinização segmentar crônica dos vasos da derme, de causa desconhecida, que afeta principalmente os membros inferiores. Histopatologicamente, tanto as lesões iniciais quanto as tardias são caracterizadas por infiltrado com escassas células inflamatórias, mas com importante angiogênese capilar e microtrombos, aglomerados nodulares de pequenos capilares misturados com hemácias e depósitos de hemossiderina na derme. A ausência de infiltrado perivascular suficiente ou leucocitoclasia argumenta contra vasculite, favorecendo mais um processo trombótico. A microangiopatia livedóide acomete principalmente mulheres jovens e de meia idade. Pode ser idiopática, ou estar associada a alterações na coagulação, incluindo mutação no fator V de Leiden, deficiência da proteína C, aumento na homocisteína plasmática, anormalidades na fibrinólise, ativação plaquetária e síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF). Nós apresentamos um caso de uma paciente com microangiopatia livedóide, associada à presença de SAF com múltiplas úlceras em membros inferiores, que só apresentou melhora clínica após a anticoagulação plena com warfarina e posterior associação com danazol. A microangiopatia livedóide pode representar uma manifestação clínica inicial de um grupo de doenças que causam vasculopatia oclusiva. Logo, todo paciente deve ser investigado para presença de anticorpo antifosfolípide ou de outra causa de trombofilia.

Se han publicado diferentes casos clínicos de pacientes afectos de trombosis con asociación de factores de riesgo, especialmente estados de hipercoagulabilidad. Sin embargo, no hemos encontrado en la literatura un caso como el que presentamos: una mujer de 75 años, evaluada para trombofilia a raíz de un episodio de trombosis venosa profunda que afectó a su hija, a la que se le ha detectado una acumulación factores de riesgo (13 en total), tanto congénitos como adquiridos, arteriales como venosos que, sorprendentemente, no ha abocado a evento trombótico alguno. Su exposición nos permite incidir sobre los factores de riesgo de la paciente y abrir interrogantes sobre el conocimiento actual de la etiología y etiopatogenia de los fenómenos trombóticos. Some case reports have been published in the literature about thrombosis associated with several risk factors, specially in hypercoagulability state. Nevertheless, we have not found any description of a case like this of hyperthrombophilia status without thrombotic events. We present a 75 years old woman who was assessed for thrombophilia state on occasion of a deep venous thrombosis which affected to her daughter. Many thrombosis risk factors were detected (13 altogether), both inherited and acquired, arterial and venous, that surprisingly, have not led to any thrombosis event. Its description led us to highlight the risk factors of this patient and to open questions about the present knowledge on etiology and etiopathogenesis of thrombotic phenomena.

Submitted by Guilherme Lemeszenski (guilherme@nead.unesp.br) on 2013-08-22T18:40:37Z No. of bitstreams: 1 S1516-84842005000200005.pdf: 213406 bytes, checksum: acf963c6d23df2d75a4471a449d92b8b (MD5) Made available in DSpace on 2013-08-22T18:40:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 S1516-84842005000200005.pdf: 213406 bytes, checksum: acf963c6d23df2d75a4471a449d92b8b (MD5) Previous issue date: 2005-06-01 Made available in DSpace on 2013-09-30T19:26:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-84842005000200005.pdf: 213406 bytes, checksum: acf963c6d23df2d75a4471a449d92b8b (MD5) S1516-84842005000200005.pdf.txt: 17411 bytes, checksum: d5ac6726c5ee28a197477187f8f6685e (MD5) Previous issue date: 2005-06-01 Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-20T15:07:25Z No. of bitstreams: 2 S1516-84842005000200005.pdf: 213406 bytes, checksum: acf963c6d23df2d75a4471a449d92b8b (MD5) S1516-84842005000200005.pdf.txt: 17411 bytes, checksum: d5ac6726c5ee28a197477187f8f6685e (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-20T15:07:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 S1516-84842005000200005.pdf: 213406 bytes, checksum: acf963c6d23df2d75a4471a449d92b8b (MD5) S1516-84842005000200005.pdf.txt: 17411 bytes, checksum: d5ac6726c5ee28a197477187f8f6685e (MD5) Previous issue date: 2005-06-01 O fator de Leiden é uma mutação genética que predispõe seus portadores ao tromboembolismo venoso. O objetivo do estudo foi investigar a distribuição dos alelos em 21 membros da família de três pacientes portadores de trombose com a presença da mutação do fator V de Leiden. A detecção da mutação no gene do fator V foi realizada entre portadores da mutação no estado heterozigoto. Este estudo foi realizado no Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará - Hemoce. Observou-se a presença da mutação no estado heterozigoto na família 1 (83,3%), na família 2 (40%) e na família 3 (50%). No total de 24 membros (pacientes e familiares) analisados, 50% (12/24) apresentaram a mutação, todos no estado heterozigoto, 66,7% (8/12) não apresentaram trombose. A detecção do fator V de Leiden em pacientes portadores de eventos trombóticos é recomendado para esclarecimento das causas e para efetuar o rastreamento em membros de sua família, ainda sem o aparecimento de eventos trombóticos, de forma a avaliar os riscos associados e assim determinar um acompanhamento médico preventivo. Factor V Leiden is a mutation that can cause venous thrombosis. When associated to other risk factors such as the use of contraceptives, important surgical intervention, pregnancy and malignant diseases, the risk for heterozygous carriers increases by three-fold to 10 times or even 80 times for two mutated alleles. The factor V Leiden is found in about 20% of the population with a history of venous thromboembolism. It is present in about 4 to 6% of general population but this percentage changes depending on the ethnicity. This study shows the distribution of alleles in family members of three carriers of factor V Leiden diagnosed with deep venous thrombosis. The mutation investigation of the factor V Leiden gene was performed in 21 family members of 3 heterozygous carriers. The study was performed in the Hematology and Hemotherapy Center from Ceará - Hemoce, Brazil. In this study the V Leiden mutation in its heterozygous form was observed in 83.3% of family 1, 40% of family 2 and 50% of family 3. From the total of 24 members analyzed 50% (12/24) showed the mutation and 66.7% (8/12) did not present the thrombotic disease. An investigation of the factor V Leiden in patients suffering thrombotic events is recommended to explain the etiology and effect of the disease as well as screening of family members so that preventative actions can be adopted. Universidade Federal do Ceará (UFC) Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará Universidade Federal do Ceará (UFC) Depto. de Patologia e Medicina Legal Laboratório de Biologia e Genética Molecular Unesp Departamento de Clínica Médica Unesp Departamento de Clínica Médica

We found 1 article: Rev Neurol. 2005 Apr 16-30;40(8):479-81. [The identification of multiple thrombophilic risk factors in an infant with cerebrovascular accident] [Article in Spanish] Neves J, Costa E, Branca R, Carrilho I, Barbot J, Barbot C. Servicio de Hematología, Hospital de Crianças Maria Pia, 4050-111 Porto, Portugal. Abstract INTRODUCTION: Neonatal stroke (NNS) incidence appears to be increasing over the last years. This is believed to be a consequence of diagnostic accuracy rather than a real amplification of this entity. Nowadays, NNS incidence is estimated to be 1:4000 full newborns. CASE REPORT: Child with left middle cerebral artery territory infarction in which several thromboembolic risk factors were documented both in the child (neonatal sepsis and factor V Leiden) and his mother (lupus anticoagulant, pre-eclampsy and factor V Leiden). CONCLUSIONS: This case supports the increasing evidence in recent reports that association of multiple prothrombotic risk factors (maternal and foetal) is present in NNS genesis. This way the authors agree that wide prothrombotic study may be of crucial interest in identifying subjacent thrombophilic disease, even when an exogenous risk factor is present. PMID: 15861329 [PubMed - indexed for MEDLINE]

La búsqueda de factores pro trombóticos que incidan en la pérdida recurrente de embarazo, ha adquirido en los últimos años un especial interés para hematólogos y obstetras. La identificación progresiva de las diferentes enfermedades trombofílicas constituye un desafío en el diagnóstico de nuevas causas que puedan ser responsables de la pérdida recurrente de la gestación. Se estudió una población de 115 mujeres con pérdida recurrente de embarazo en quienes se descartaron previamente causas hormonales, anatómicas, infecciosas o genéticas. En ellas se buscaron diferentes causas trombofílicas y se comparó con una población control. Dentro de los factores pro trombóticos estudiados se encontró una prevalencia significativamente mayor en los anticuerpos antifosfolípidos/anticoagulante lúpico, (p

As doenças trombóticas constituem um sério problema na saúde mundial. Diversas desordens hereditárias, que afetam o sistema fisiológico anticoagulante, estão atualmente estabelecidas como fatores de risco para a ocorrência do evento trombótico. Dentre estes o fator V Leiden é o mais freqüente. A associação entre alterações no gene do fator V e a ocorrência de eventos trombóticos desencadeou o desenvolvimento de diversas pesquisas. Neste estudo, 100 pacientes portadores de eventos trombóticos, atendidos no ambulatório de Hematologia do Centro de Hematologia e Hemoterapia do Ceará - HEMOCE/SESA/UFC, foram analisados para a detecção da presença do fator V Leiden. O grupo controle consistiu de 110 voluntários sadios. A freqüência encontrada na população controle foi de 2,7% (03/110), enquanto que nos pacientes trombofílicos foi de 9% (09/100). Destes, 77,8% (07/09) eram do sexo feminino e 22,2% (02/09) do sexo masculino e a cor predominante foi a parda [66,7% (06/09)]. A faixa etária mais freqüente foi entre 26 e 33 anos [33,4% (03/09)]. Do total dos pacientes portadores do fator V Leiden, 88,9% (08/09) apresentaram trombose venosa profunda e 11,1% (01/09) trombose arterial com recorrência do evento trombótico de 22,2% (02/09). A correlação entre a presença do evento trombótico/presença do fator V Leiden e o uso de contraceptivo oral foi de 71,4% (05/07). Das pacientes portadoras e que usaram contraceptivo oral não ocorreu o aborto. A localização do primeiro evento trombótico, nos portadores, foi predominantemente nos membros inferiores [88,9% (08/09)] e 11,1% (01/09), nas artérias coronárias. Em 44,4% (04/09) havia um ou mais fatores de risco/morbidade associado. A freqüência da mutação encontrada no estado do Ceará mostrou-se inferior aos dados obtidos na região de Botucatu (SP) - 12% e ao estudo de Benson, em Atlanta (EUA)- 12,4 e ainda menor que os encontrados na região de Campinas (SP)- 20% e à população com ancestral europeu-18%. A diferença entre pacientes trombofílicos e população controle não foi estatisticamente significante (p=0,19), mas o risco estimado para o evento trombótico foi de 2,46.

Els mecanismes patogènics dels fenòmens trombòtics apareguts a la síndrome antifosfolipídica (SAF), la malaltia de Behçet i l'arteritis de Horton no són completament coneguts. En aquestes entitats, la clínica trombòtica i isquèmica té un grau important d'heterogeneïtat en la seva presentació. La possible implicació de la fibrinolisi plasmàtica en aquesta heterogeneïtat clínica, resulta molt atractiva per la important relació existent entre les seves vies d'activació i inhibició i els fenòmens inflamatoris que tenen lloc en les malalties autoimmunes. Per altra part, els nivells de PAI-1 s'han relacionat amb un nou polimorfisme de deleció/inserció d'una base (4G/5G). Aquests antecedents ens han portat a plantejar la possible relació entre aquest polimorfisme 4G/5G del gen del PAI-1 i les manifestacions trombòtiques i isquèmiques a les tres entitats analitzades. Aquesta relació seria secundària a la major resposta d'alliberació de PAI-1 que es produiria en els pacients amb genotip 4G/4G, quan la cèl·lula endotelial s'estimula per les citocines alliberades al procés inflamatori. Així doncs, en aquestes tres entitats hem relacionat aquest polimorfisme i els principals factors de trombofilia amb les manifestacions trombòtiques i isquèmiques. A més, en l'àmbit de la SAF, hem avaluat el paper que la 2glucoproteïna I (2GPI) juga en la interacció plaquetar amb el subendoteli que els anticossos antifosfolipídics (AAF) promouen.El primer estudi l'hem portat a terme en pacients amb SAF, comparant-los amb pacients amb lupus eritematós amb i sense anticossos antifosfolipídics i pacients amb trombosi sense factor de risc identificat. Hem pogut demostrar que no hi havia diferències en la prevalença dels factors causants de trombofília entre els diferents grups de pacients i que la presència de l'al·lel 4G s'associa significativament al desenvolupament de trombosis arterials en pacients amb SAF.En el segon treball i mitjançant els estudis de perfussió i avaluació morfomètrica hem avaluat el paper que la 2GPI juga en la interacció plaquetar amb el subendoteli promoguda pels AAF. Concretament hem comparat 3 anticossos anticardiolipina (aCL) monoclonals amb activitat anti-beta2GPI procedents de pacients amb SAF amb un aCL monoclonal sense activitat anti-beta2GPI, obtingut d'un pacient amb un linfoma sense clínica de SAF. D'aquest estudi es desprèn que la presència de la beta2GPI és necessària per que els anticossos anticardiolipina monoclonals augmentin la interacció plaquetar amb el subendoteli.En el tercer estudi hem comparat els factors de trombofília i els marcadors de l'activació de la coagulació i fibrinolisi plasmàtiques en els pacients amb malaltia de Behçet, trombosis sense trombofília identificada i individus sans. Dels nostres resultats es desprèn que la majoria de les trombosis a la malaltia de Behçet no són degudes a la coexistència dels factors de trombofília i que en aquesta entitat existeix un augment de la generació de trombina amb una fibrinolisi compensadora i una lesió endotelial. A més, l'augment de la generació de trombina és independent de l'activació de les vies intrínseca i extrínseca de la coagulació plasmàtica.Finalment, en el darrer treball, hem avaluat els mateixos paràmetres en pacients amb arteritis de cèl·lules gegants i individus sans. La troballa més important fou que la prevalença dels AAF és més elevada en els pacients que en la població sana però que no es relacionen ni amb els fenòmens isquèmics ni trombòtics de la malaltia.Com a conclusió final, poden dir que a la SAF, a diferència del què succeeix en els malalts afectes de malaltia de Behçet i arteritis de cèl·lules gegants, les alteracions de la fibrinolisi plasmàtica, determinades genèticament, podrien jugar un paper rellevant en el desenvolupament dels fenòmens trombòtics.

Se realiza una revisión que comprende la asociación entre trombofilias maternas y tromboembolismo venoso, aborto, preeclampsia, abruptio, restricción del crecimiento intrauterino y mortinatos. Además, se hace énfasis en los factores predisponentes, los métodos diagnósticos, la vigilancia, la profilaxis y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica. Se hace hincapié en las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) como los medicamentos de elección en la tromboprofilaxis y el tratamiento durante la gestación. Finalmente, se hacen recomendaciones acerca del tratamiento de algunas situaciones especiales en alto riesgo obstétrico: manejo de la mujer embarazada con válvulas cardíacas mecánicas y el manejo de las embarazadas con riesgo incrementado para tromboembolismo venoso y pérdidas gestacionales. This paper reviews the association between maternal thrombophilias and venous thromboembolism, miscarriage, preeclampsia, abruption, intrauterine growth restriction and stillbirths. Emphasis is made on risk factors, diagnostic methods, surveillance, prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Special mention is made to the low molecular weight heparins as the anticoagulants of choice used for thromboprohylaxis and treatment during pregnancy. Finally, recomendations are made for treatment of several special situations in high risk obstetric: management of pregnant women with mechanical heart valves, and management of pregnant patients at increased risk for venous thromboembolism and pregnancy loss.

El propósito del estudio es la detección de trombofilia hereditaria en pacientes con antecedente de trombosis y la evaluación de la profilaxis secundaria con Heparina de bajo peso molecular en el embarazo siguiente, en un diseño observacional prospectivo. Pacientes y Método. En once pacientes con Trombosis reciente se investigó Trombofilias: Antitrombina III, Proteína C, Proteina S, Factor V Leiden (Resistencia a la proteina C activada), Hiperhomocisteinemia (Mutación de la metiltetrahidrofolato reductasa MTHFR del gen C677T), Mutación G20210A de la Protrombina y Sindrome Antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico) mediante determinación plasmática de los factores de coagulación. En el embarazo siguiente fueron tratadas desde el primer trimestre con Dalteparine sódica 2500 - 5000 U sbc/día, en forma continua durante la gestación y en los dos meses de puerperio, con suspensión periparto. Los embarazos fueron vigilados en forma estricta con evaluación clínica, ecográfica y controles de coagulación. Resultados: Se confirmó Trombofilia en todos los casos. Ocho pacientes tuvieron Trombofilia aislada: tres Deficiencia Prot S, dos Def Prot C, dos Factor V de Leiden y un caso de Mutación MTHF Gen C677T. Tres pacientes presentaron Trombofilia combinada: un caso con GenP 20210A + Def Prot S + Mutación MTHF Gen C677T y dos casos con Factor V + Mutación MTHF Gen C677T. En la evolución de la gestación hubo once embarazos de término sin complicaciones obstétricas ni secundarias a la tromboprofilaxis y tres abortos espontáneos. Se concluye que la detección de Trombofilias es muy importante en mujeres en riesgo y que la Dalteparine es segura en la profilaxis de trombosis durante el embarazo. Se discuten los hallazgos clínicos y su significado, el riesgo trombótico y se hacen consideraciones sobre la pesquisa y el tratamiento Detection of inherited thrombophilia in patients with recient thrombosis and evaluation of secondary profilaxis with Low Molecular Weight Heparin in the next gestation, was the proposal of this study in an observational prospective design. Patients and methods: eleven patients with recent thrombosis sent for specialized control were studied for thrombophilia Antithrombin III deficiency, protein S Deficiency, Factor V Leyden, Methylentetrahydrofolate reductase Mutation GenC677T, Hiperhomocysteinemia, Protrombin G20210A Mutation and Antiphospholipid syndrome (anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant) plasmatic determinations of coagulation factors. During the next pregnancy, they were treated with Dalteparine 2500-5000 U each day during gestation and two month after delivery, with strict clinical, ultrasound and hemostatic controls. Results: Thrombophilia was proved in all cases. Eight cases with isolated form: three protein S Deficiency, two protein C Deficiency, two FactorV Leyden and one case of Hypehomocysteinemia. Three patients had a combined form: one with Protrombin G20210A mutation + Def protein C + Mutation Gen C677T and two cases with Factor V Leyden + Mutation Gen C677T. There were eleven healthy and term pregnancy without obstetrical or hemostatic complications and three espontaneous abortion. We discuss clinical events, the trombotic risk and we wake considerations about the detection and meaning of treatment. In conclusion, the detection of thrombophilias is very important in high risk women and Dalteparine is safe in thrombosis prophilaxis during pregnancy

Una de las causas de pérdida gestacional recurrente es la trombofilia, que se define como una tendencia a la trombosis o hipercoagulabilidad, con variabilidad en las manifestaciones clínicas dependiente de la región vascular afectada por la ausencia de flujo sanguíneo. Las trombofilias se pueden clasificar como heredadas y adquiridas de acuerdo con la naturaleza de su causa. Entre las trombofilias heredadas están el factor V Leiden, la protrombina G20210A, la metilentetrahidrofolato reductasa C677T, las deficiencias de los anticoagulantes naturales antitrombina III, proteína C y proteína S, las disfibrinogenemias y la homocistinuria. En el grupo de las trombofilias adquiridas se encuentran el síndrome antifosfolípido, la resistencia a la proteína C activada sin alteraciones en el gen del factor V y la hiperhomocisteinemia leve o moderada. Este artículo es una revisión de la literatura de estudios recientes que han buscado la asociación entre las diferentes trombofilias y la pérdida gestacional recurrente. Se incluyen las recomendaciones diagnósticas, profilácticas y terapéuticas para mujeres con trombofilia y pérdida gestacional. ONE OF THE CAUSES OF RECURRENT PREGNANCY loss is thrombophilia, defined as a tendency to thrombosis or hypercoagulability, with various clinical manifestations dependent on the vascular region affected by the absence of blood flow. Thrombophilias can be classified as inherited or acquired, according to the nature of their cause. The former are factor V Leiden, the prothrombin G20210A, the methilenetetrahydrofolate reductase C677T, deficiencies of the natural anticoagulants antithrombin III, protein C and protein S, dysfibrinogens and homocystinuria. The group of acquired thrombophilias includes antiphospholipid syndrome, activated protein C resistance without alterations in the gene of factor V and mild or moderate hyperhomocysteinemia. This article reviews several recent studies looking for association between different thrombophilias and recurrent pregnancy loss. Also diagnostic, prophylactic and therapeutic recommendations are included, for women with thrombophilia and pregnancy loss.

Los procesos trombóticos juegan un papel fundamental en la etiopatogenia del infarto de miocardio, del ictus isquémico y del tromboembolismo venoso. A pesar de ser causas muy comunes de morbimortalidad, la mayoría sus factores genéticos permanecen sin identificar. Los pacientes con trombofilia debutan a una edad temprana, o recurren con frecuencia, tienen antecedentes familiares, las localizaciones son inhabituales o bien la severidad es desproporcionada al estímulo causal. Los pacientes presentan episodios separados por periodos asintomáticos prolongados. Esto implica que debe existir una cierta base trombofílica y la concurrencia de factores desencadenantes: estímulo directo, deterioro de la resistencia antitrombótica o combinaciones de factores. Existen factores biológicos genéticos o adquiridos que explican en algunos casos la existencia de trombofilia. Los conocidos en la actualidad son la deficiencia de antitrombina, de proteína C, de proteína S, la resistencia a la proteína C activada, la mutación factor V Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina (PTG20210A), la hiperhomocisteinemia y los anticuerpos antifosfolípidos. Con el fin de conocer las prevalencias en nuestro medio de las anomalías trombofílicas en pacientes no seleccionados con tromboembolismo venoso, el perfil clínico habitual de los pacientes según las deficiencias encontradas y las indicaciones del escrutinio de trombofilia, se plantearon diversos estudios cuyos resultados aparecen publicados en los siguientes trabajos:1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyper-homocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.De los datos obtenidos se puede concluir lo que sigue a continuación. Las prevalencias de los defectos trombofílicos en nuestro medio son: déficit de antitrombina 0,47% (0,23-0,86; IC 95%), déficit de proteína C 3,19% (2,48-4,02; IC 95%), déficit de proteína S 7,27% (6,21-8,45; IC 95%), anticuerpos antifosfolípidos 4,08% (3,28-5,01; IC 95%), resistencia a la proteína C activada 12,8% (7,9-12,7; IC 95%), mutación factor V Ledein 9,14 (5,4-14,2; IC 95%), mutación PTG20210A 17,2% (10,4-21,1; IC 95%) e hiperhomocisteinemia 23,4% (13,0-33,8; IC 95%). La probabilidad de encontrar anomalías es mayor en pacientes con menos de 45 años, en pacientes con episodios recurrentes, con antecedentes familiares, o que sus eventos trombóticos fueron espontáneos. La combinación de diversos factores clínicos se traduce en un incremento de la probabilidad de encontrar una deficiencia.De todos los hallazgos, puede concluirse que el escrutinio biológico de trombofilia está indicado en pacientes con trombosis en edad joven, o con episodios idiopáticos, recurrentes, o si existen antecedentes familiares de tromboembolismo, en especial venoso. Las determinaciones que se deben incluir son las siguientes: antitrombina, proteína C, proteína S, resistencia a la proteína C activada, las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A, homocisteína y anticuerpos antifosfolípidos.En el estudio de las familias, se estima que la supervivencia libre de trombosis está acortada en los individuos portadores. El riesgo de trombosis en los familiares afectos es 8,1 veces superior para el déficit de proteína S tipo III, 12,6 veces más alto para el déficit de proteína C, casi 20 veces para el déficit de proteína S tipo I y 21,2 veces para el déficit de antitrombina. Debido a que estas anomalías son hereditarias, es recomendable el estudio de todos los familiares disponibles con el fin de identificar familiares afectos. Esto es útil para estos individuos ya que así es posible recomendar medidas profilácticas óptimas en situaciones de riesgo futuras.Los anticonceptivos hormonales aumentan el riesgo de trombosis en portadoras de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A. De manera general, no está indicado realizar estudio de trombofilia en mujeres antes de ingerir anticonceptivos hormonales, con la excepción de aquéllas que pertenezcan a familias en las que existan antecedentes de trombosis. En estos casos se recomienda la detección del estado de portadora de las mutaciones factor V Leiden y PTG20210A ya que su prevalencia es alta y se ha demostrado que ambas potencian el estado protrombótico causado por los anticonceptivos hormonales.De manera general, existe consenso en que bajo los episodios tromboembólicos venosos idiopáticos, en especial si recurren, puede subyacer una neoplasia hasta ese momento desconocida. Aunque se recomienda su búsqueda, en los pacientes jóvenes la causa más frecuente es la trombofilia, por lo que esta estrategia no está justificada.El hecho de que en los pacientes sin alteraciones biológicas exista una frecuencia superior a la esperada de la combinación de historia familiar, la primera trombosis en edad temprana y las recurrencias, hace pensar que existan otros factores genéticos relacionados con trombofilia. Este hallazgo garantiza la realización de estudios con el fin de localizar estos factores., The thrombotic processes play a major role in the etiology and pathogenesis of myocardial infarction, ischemic stroke and venous thromboembolism. Despite of being common causes of morbidity and mortality, most of the genetic factors remain unidentified. Patients with thrombophilia have thrombosis at a young age; they are prone to recurrences; they have a family history of thrombosis. The localization can be uncommon, or the severity can be higher than expected considering the triggering factors. Patients may have long asymptomatic periods between events. This implies that there is a thrombophilic threshold and triggering factors: such as direct stimulus; transient or permanent impairment oo the natural antithrombotic defenses, or a combination of these factors. Many biological factors, acquired or genetic, can account for thrombophilia. The currently accepted abnormalities causing thrombophilia are: antithrombin deficiency, protein C deficiency, protein S deficiency, activated protein C resistance, the factor V Leiden mutation, the mutation G20210A of the prothrombin gene (PTG20210A), hyperhomocysteinemia, and antiphospholipid antibodies. Knowledge of the prevalence of these thrombophilic factors in Spanish patients with venous thromboembolism was incomplete. In addition, the clinical profile of these patients (i.e., the type of deficiency) was also unknown. Moreover, the indication of thrombophilia screening was not established in this population. With the aim of exploring these questions, several studies were carried out and the major results were published in the following papers: 1) Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 77:444-51.2) Increased risk of venous thrombosis in carriers of natural anticoagulant deficiencies. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998 ; 9: 71-8.3) Patients with venous thromboembolism have a lower APC response than controls. Should this be regarded as a continuous risk factor for venous thrombosis? Haematologica. 1999; 84: 470-2.4) The prothrombin 20210A allele is the most prevalent genetic risk factor for venous thromboembolism in the Spanish population. Thromb Haemost. 1998; 80: 366-9.5) Moderate hyperhomocysteinemia is a highly prevalent defect in Spanish patients with venous thromboembolic disease. Haematologica. 1998; 83: 1126-7.6) Lack of association between venous thrombosis and subsequent malignancy in a retrospective cohort study in young patients. Am J Hematol. 1999; 60: 181-4.7) Activated protein C resistance assay when applied in the general population. Am J Obstet Gynecol. 1997; 176: 358-9.8) Risk of thrombosis associated with oral contraceptives of women from 97 families with inherited thrombophilia: high risk of thrombosis in carriers of the G20210A mutation of the prothrombin gene. Haematologica 2001; 86: 965-971.The main conclusions from these studies are: The prevalences of the thrombophilic defects in the Spanish population are: antithrombin deficiency 0.47% (0.23-0.86; IC 95%), protein C deficiency 3.19% (2.48-4.02; IC 95%), protein S deficiency 7.27% (6.21-8.45; IC 95%), presence of antiphospholipid antibodies 4.08% (3.28-5.01; IC 95%), activated protein C resistance 12.8% (7.9-12.7; IC 95%), factor V Leiden mutation 9.14 (5.4-14.2; IC 95%), PTG20210A mutation 17.2% (10.4-21.1; IC 95%), and hyperhomocysteinemia 23.4% (13.0-33.8; IC 95%). The probability of having one of these abnormalities is higher in patients older than 45 years and in patients with recurrent events, family history, or spontaneous events. The combination of different clinical factors increases the pre-test probability of having a deficiency. Our studies indicate that the screening of thrombophilia should be performed in patients suffering from thrombosis at a young age, with recurrent episodes, family history of thrombosis or spontaneous events. The following measurements should be included: antithrombin, protein C and protein S, activated protein C resistance, antiphospholipid antibodies, homocysteine, and the factor V and PTG20210A mutations. In the family study, a shorter thrombosis-free survival was observed in carriers of thrombophilic defects. The risk of thrombosis in carriers was 8.1 times higher for type-III protein S deficiency, 12.6 times higher for protein C deficiency, 20 times higher for type-I protein S deficiency and 21.2 higher times for antithrombin deficiency. Because these abnormalities have high heritabilities and increased risks for thrombosis, the screening of all relatives in highly recommended. From such screening, asymptomatic carriers can be identified and optimal prophylaxis to prevent future risk situations can be prescribed.Oral hormonal contraceptives increase the risk of thrombosis in carries of the factor V and PTG20210A mutations. In general, the screening of thrombophilic factors in women who take hormonal contraceptives is not recommended, but it should be performed in women belonging to a family with history of thrombosis. In such a cases, the detection of the factor V Leiden and PTG20210A should be performed because of their high prevalence in the Spanish population. Moreover, both mutations increase considerably the prothrombotic state caused by hormonal contraceptives.There is general agreement that the presence of occult cancer in patients with spontaneous venous thrombotic events should be investigated. However, the more frequent cause of spontaneous thrombosis in young people is thrombophilia. For this reason, looking for an occult cancer does not seem to be justified in young patients with spontaneous events in the absence of other symptoms. Another finding was that there was an increased frequency of combination of family history, first event at a younger age, and recurrences in patients without thrombophilic abnormalities. This suggests that there are other genetic factors underlying thrombophilia. Thus, further studies looking for new genetic thrombophilic factors are recommended.

RESUMEN: Una de las causas de pérdida gestacional recurrente es la trombofilia, que se define como una tendencia a la trombosis o hipercoagulabilidad, con variabilidad en las manifestaciones clínicas dependiente de la región vascular afectada por la ausencia de flujo sanguíneo. Las trombofilias se pueden clasificar como heredadas y adquiridas de acuerdo con la naturaleza de su causa. Entre las trombofilias heredadas están el factor V Leiden, la protrombina G20210A, la metilentetrahidrofolato reductasa C677T, las deficiencias de los anticoagulantes naturales antitrombina III, proteína C y proteína S, las disfibrinogenemias y la homocistinuria. En el grupo de las trombofilias adquiridas se encuentran el síndrome antifosfolípido, la resistencia a la proteína C activada sin alteraciones en el gen del factor V y la hiperhomocisteinemia leve o moderada. Este artículo es una revisión de la literatura de estudios recientes que han buscado la asociación entre las diferentes trombofilias y la pérdida gestacional recurrente. Se incluyen las recomendaciones diagnósticas, profilácticas y terapéuticas para mujeres con trombofilia y pérdida gestacional. ABSTRACT: One of the causes of recurrent pregnancy loss is thrombophilia, defined as a tendency to thrombosis or hypercoagulability, with various clinical manifestations dependent on the vascular region affected by the absence of blood flow. Thrombophilias can be classified as inherited or acquired, according to the nature of their cause. The former are factor V Leiden, the prothrombin G20210A, the methilenetetrahydrofolate reductase C677T, deficiencies of the natural anticoagulants antithrombin III, protein C and protein S, dysfibrinogens and homocystinuria. The group of acquired thrombophilias includes antiphospholipid syndrome, activated protein C resistance without alterations in the gene of factor V and mild or moderate hyperhomocysteinemia. This article reviews several recent studies looking for association between different thrombophilias and recurrent pregnancy loss. Also diagnostic, prophylactic and therapeutic recommendations are included, for women with thrombophilia and pregnancy loss.

CONTEXT: Recurrent spontaneous abortion (RSA) has been associated with venous thrombosis in the mother. Acquired and inherited thrombophilia factors are possible causes. OBJECTIVE: To evaluate the association between thrombogenic factors and recurrent spontaneous abortion. TYPE OF STUDY: Case-control study. SETTING: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, Universidade Estadual de Campinas. METHODS: 40 ml of blood was collected from 88 women attending an RSA clinic and 88 fertile women attending a family planning clinic, to evaluate the presence of acquired and inherited thrombophilia factors. Anticardiolipin antibodies (ACA), lupus anticoagulant and deficiencies of proteins C and S and antithrombin III were evaluated by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), dilute Russell Viper Venom time (dRVVT), coagulometric and chromogenic methods. DNA was amplified by the polymerase chain reaction (PCR) to study factor V Leiden and G20210A mutations in the prothrombin gene and C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene. Data were analyzed using odds ratios and a regression model for age adjustment. Fisher’s exact test was used to evaluate statistical relationships between associated factors and RSA. RESULTS: ACA was detected in 11 women with RSA and one fertile woman. Heterozygous C677T was detected in 59 women with RSA and 35 fertile women. Concomitant presence of ACA and C677T was found in eight women with RSA and no fertile women (p < 0.01). DISCUSSION: The meaning of the association between C677T mutation in the MTHFR gene and ACA is still not clear. It is possible that an inherited factor that alone would not strongly predispose a woman to thrombosis could, when associated with an acquired factor, start the process and increase the likelihood of thrombosis expression. CONCLUSIONS: ACA and C677T in the MTHFR gene are statistically associated with RSA. The association of these two conditions is a new finding in thrombogenic factors and RSA. CONTEXTO: O aborto espontâneo recorrente já foi associado a vários fatores etiológicos e à trombose materna. Fatores de trombofilia adquiridos e hereditários podem ser causas destes eventos. OBJETIVO: Avaliar a associação entre fatores de trombofilia e aborto espontâneo recorrente. TIPO DE ESTUDO: Caso-controle. LOCAL: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher, Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil. MÉTODOS: Foram retirados 40 ml de sangue de 88 mulheres com aborto espontâneo recorrente do Ambulatório de Aborto Recorrente e 88 mulheres férteis do Ambulatório de Planejamento Familiar, pareadas por idade e raça, para pesquisar fatores de trombofilia adquiridos e hereditários. O anticorpo anticardiolipina (ACA), anticoagulante lúpico (LA) e a deficiência das proteínas C, S e antitrombina III foram pesquisados por ELISA (enzyme-linkek immunosorbent assay), dRVVT (dilute Russel Viper Venom Time, dRVVT) e métodos coagulométrico e cromogênico. O ácido desoxirribonucléico (DNA) foi amplificado pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) para o estudo das mutações fator V de Leiden, G20210A no gene da protrombina e C677T no gene da enzima metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR). RESULTADOS: O ACA foi encontrado em 11 mulheres com RSA e em uma mulher fértil [OR 12.4 (IC 95% 1.5 a 98.5)]. A mutação C677T heterozigota foi encontrada em 59 mulheres com RSA e em 35 mulheres férteis [OR 3.1 (IC 95% 1.7 a 5.7)]. A presença concomitante do ACA e da mutação C677T heterozigota foi encontrada em oito mulheres com aborto espontâneo recorrente e em nenhuma mulher fértil (p < 0,01). DISCUSSÃO: O significado da associação entre a mutação heterozigota C677T no gene da MTHFR e o anticorpo anticardiolipina não está claro. Pode-se supor que um fator hereditário que, isolado, não predisporia fortemente um indivíduo à trombose poderia, em associação com um fator adquirido, deflagrar o processo e intensificar a expressão da trombose. CONCLUSÕES: O ACA e a mutação C677T heterozigota no gene da MTHFR apresentaram associação estatística com RSA. A concomitância destas duas alterações é um novo achado no estudo de fatores trombogênicos em aborto espontâneo recorrente.

Este estado de hipercoagulabilidad sumado a una trombofilia hereditaria hace que aumente el potencial trombogénico de ésta. Basándose en esta premisa y en que la trombosis útero-placentaria es una característica en las siguientes complicaciones, son numerosos los autores que han relacionado las trombofilias hereditarias con complicaciones obstétricas tales como aborto temprano, pérdida fetal, preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta y restricción del crecimiento intrauterino y, aunque no se ha podido establecer un vínculo causal definitivo entre las trombofilias hereditarias y los resultados adversos del embarazo, son numerosos los estudios que han evaluado si el uso de profilaxis con heparina de bajo peso molecular mejora los resultados obstétricos. HIPÓTESIS DE TRABAJO: La utilización de HBPM durante el embarazo en gestantes diagnosticadas de trombofilia hereditaria, previene la aparición de eventos obstétricos adversos (EOA): aborto precoz y tardío, muerte fetal anteparto, desprendimiento prematuro de placenta normalmente inserta, preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino. OBJETIVO PRINCIPAL: Identificar si la utilización de HBPM en gestantes con trombofilia hereditaria (Factor V de Leiden, mutación G20210A del gen de la protrombina, déficit de antitrombina, déficit de proteína C, déficit de proteína S e hiperhomocisteinemia hereditaria) disminuye la aparición de los citados eventos obstétricos adversos. MATERIAL Y MÉTODOS: - Estudio de cohorte retrospectivo - Embarazadas atendidas en HRU Materno-Infantil de Málaga). - Seguimiento entre el 1 de enero de 2007 y 31 de diciembre de 2013. - Población: Embarazadas diagnosticadas de trombofilia hereditaria. En el estudio han sido incluidas 229 gestaciones (procedentes de 88 mujeres con trombofilia hereditaria). Se han recogido de forma retrospectiva los datos de los embarazos de mujeres con trombofilia hereditaria atendidas en el Hospital Regional Universitario Materno-Infantil de Málaga, mediante la revisión de historias clínicas. RESULTADOS: En el análisis bivariante, se han encontrado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos estudiados: las gestantes con diagnóstico de trombofilia hereditaria que recibieron tratamiento con heparina durante la gestación tuvieron una menor frecuencia de EOA que las no tratadas. Tras realizar un análisis multivariante, no se ha podido descartar que algunas de las variables estudiadas puedan ser factores de confusión en la interpretación del efecto atribuible en nuestro estudio a la heparina, en relación de una disminución de EOA. DISCUSIÓN: En el presente trabajo se partía de la siguiente hipótesis: la utilización de HBPM durante el embarazo en gestantes diagnosticadas de trombofilia hereditaria previene la aparición de eventos obstétricos. Tras realizar un análisis bivariante respecto a la administración o no de tratamiento con heparina se encontró una asociación significativa entre la administración del tratamiento y la menor frecuencia de presentación de EOA: el grupo de gestaciones que recibió el tratamiento tuvo una frecuencia de EOA del 7% mientras que el grupo que no recibió el tratamiento presentó una frecuencia del 42.4% (p 20 semanas), mientras que en el más reciente concluyeron que la heparina no parece reducir el riesgo de recurrencia de las complicaciones mediadas por la placenta en mujeres de riesgo. CONCLUSIONES: - Según los resultados obtenidos en nuestra población de estudio, la heparina de bajo peso molecular administrada en gestantes con trombofilia hereditaria puede prevenir la aparición de EOA. - En nuestra población, el tratamiento anticoagulante influyó positivamente en los resultados perinatales de gestantes con trombofilia hereditaria. - Tras los resultados obtenidos en cuanto a complicaciones maternas (trombopenia, hemorragia anteparto y hemorragia postparto), la heparina ha mostrado ser un fármaco seguro en esta población. - Es posible que la hipercoagulabilidad, en este caso atribuida a las trombofilias hereditarias, no sea el único mecanismo por el que se dan estas complicaciones. - En base a esta última afirmación, sería necesario continuar estudiando los mecanismos por los que la heparina de bajo peso molecular podría prevenir la aparición de eventos obstétricos adversos., Las trombofilias son un grupo de trastornos relacionados con la coagulación que están asociados con grados variables de aumento del riesgo de trombosis arterial o venosa. Implican un exceso de activación del sistema de coagulación sanguínea, ya sea por hiperactividad de los factores procoagulantes o por deficiencia de los sistemas reguladores (inhibidores naturales y/o sistemas fibrinolíticos). Estos estados pueden ser tanto hereditarios como adquiridos. Dentro de las trombofilias hereditarias se incluyen la mutación del gen de la protrombina, la resistencia a la proteína C activada (casi siempre secundaria a la mutación del factor V Leiden), déficit de proteína C, déficit de proteína S y déficit de antitrombina. Las trombofilias adquiridas incluyen aquellas que están asociadas con los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anti-β2 glicoproteína I y el anticoagulante lúpico) y otras situaciones. La hiperhomocisteinemia puede ser hereditaria o adquirida. El embarazo normal se asocia con cambios en todos los aspectos de la hemostasia, con aumentos de varios factores de la coagulación y cambios en los sistemas naturales de anticoagulación y fibrinólisis, en la medida en que el efecto procoagulante se convierte en dominante.