Search

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Polymorfia, DNA:ssa esiintyvä perinnöllinen rakennevaihtelu, on yleinen ilmiö ihmisen geeneissä.Yksinkertaisimmillaan polymorfia merkitsee yhden emäksen vaihtumista toiseksi, ja tällöin populaatiossa tavataan vain kahta vaihtoehtoista muotoa, ts. kahta alleelia. Sytokiinit ovat solujen tuottamia liukoisia välittäjäaineita, jotka aktivoivat kohdesoluja spesifisten reseptoreidensa välityksellä. IL-1 ja IL-6 ovat ns. proinflammatorisia sytokiineja, joilla on merkitystä erityisesti tulehdusreaktion alkuvaiheessa. IL-10 taas puolestaan kuuluu ns. anti-inflammatorisiin sytokiineihin,jotka vaimentavat tulehdusreaktion voimakkuutta. Myös sytokiinigeeneissä on havaittu polymorfiaa ja geenin säätelyalueella sijaitsevan vaihtelun on arveltu voivan vaikuttaa geenin luentaan ja siten geenituotteen tuotantoon. Tutkimuksessa haluttiin selvittää IL-1, IL-6 ja IL-10 geenien säätelyalueella sijaitsevien polymorfisten kohtien esiintymistä terveessä suomalaisessa väestössä. Näiden kohtien mahdollista vaikutusta ko. proteiinin tuotantoon analysoitiin joko sytokiinin plasmatasoja tai in vitro-tasoja mittaamalla. Rakennevaihtelukohtia on myös käytetty erilaisten tautien ennusteen ja/tai sairastumisriskin arvioinnissa. Tässä työssä tautimallina käytettiin Epstein-Barr-virusinfektiota. Koska em. sytokiineilla on tärkeä rooli vasta-ainevälitteisen immuniteetin kehittymiselle, haluttiin lisäksi analysoida geenien periytyvän vaihtelun mahdollista merkitystä vasta-ainevälitteiselle immuniteetille. Tutkimuksessa käytetyt seerumi- ja DNA-näytteet ovat peräisin terveiltä aikuisilta. Vastasyntyneiden vastaavat näytteet on saatu synnytyksen yhteydessä saatavasta napaverestä. Lisäksi tutkittiin seerumi- ja DNA-näytteet 116 lapselta, jotka saapuivat pediatriseen konsultaatioon. Polymorfiakohtien tutkimiseen käytettiin PCR-tekniikkaa ja geelielektroforeesia. Sytokiinitasot, EBV-IgG-luokan vasta-aineet ja anti-hsp60 vasta-aineet määriteltiin ELISA-menetelmällä. Plasman immunoglobuliiniluokat analysoitiin nefelometrisesti. Polymorfiakohtien alleeli- tai haplotyyppifrekvenssit eivät poikenneet aiemmin eurooppalaisperäisissä populaatioissa kuvatuista frekvensseistä. Tiettyjen sytokiinigeenien emäsvaihto-polymorfian ja sytokiinituotannon välillä havaittiin yhteys, mikä voi tarkoittaa sitä, että ko. kohdat ovat tärkeitä tuotantotason säätelyssä. IL-10 geenin polymorfisilla kohdilla voi olla merkitystä EBV-infektioon sairastumisen kannalta. Sytokiinigeenien emäsvaihtopolymorfialla voi olla myös merkitystä vasta-ainevälitteisen immuniteetin säätelyssä. On kuitenkin huomattava, että poikkileikkaustutkimuksen antama informaatio on aina varsin rajallista ja altis sekoittaville tekijöille, ja siten seurantatutkimusten tulisi varmentaa havaitut löydökset. A polymorphism means a common, inherited variation in the DNA sequence and several types of polymorphisms exist in the genome. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) are stable, biallelic, single base pair differences between the DNA sequences of individuals. SNPs are highly abundant and are estimated to occur at an average rate of 1 per 1,000 bases in the human genome. It has been estimated that 1 % of all SNPs alter an amino acid in a protein. Thus, most SNPs do not directly affect protein function. Some SNPs have effects on proteins indirectly. They may change the function of regulatory sequences that control gene expression, or they may alter the stability or the processing of the mRNA of the gene. Cytokines are small, soluble protein molecules that transmit information from one cell to another. Many cytokines are produced by more than one cell type and act on a variety of target cells at different stages of cellular proliferation and differentiation. They all bind to specific receptors expressed on the surface of the target cell. Since each cytokine has many overlapping functions and, furthermore, since each function is potentially mediated by more than one cytokine, it is not simple to classify these molecules. However, functionally inflammatory cytokines may be grouped into proinflammatory, such as IL-1 and IL-6, and anti-inflammatory, such as IL-10, cytokines. Genes of cytokines and cytokine receptors have also been proven to be polymorphic. In this thesis, we studied the allele, haplotype and genotype frequencies of certain inflammatory cytokine (IL-1, IL-6 and IL-10) promoter polymorphisms in healthy Finnish populations. In addition, we were interested in whether these various alleles or haplotypes associate with cytokine baseline levels and/or with cytokine responses in vitro. Whether the effect of distinct alleles in cytokine promoters could also be seen on inducible, systemic cytokine levels was also examined; normal labour-related stress served as an in vivo stimulus. Cytokine SNPs have been analysed to identify potential markers of susceptibility, severity and clinical outcome of human diseases. Here, we used human EBV-infection as a disease model. All cytokines studied appear to play major roles in host defense mechanisms, and one such activity is the ability to mount humoral responses. Thus, we investigated whether the distinct alleles may influence antibody responses in healthy subjects.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Malawi, a small, impoverished country in southeast Africa has some of the worst child health indicators in the world. Among the major child health problems in this country is undernutrition. The present prospective, population-based, cohort study was performed to describe typical growth patterns and occurrence and determinants of undernutrition in under 3-year-old children in Lungwena, rural Malawi. Compared to the international growth reference children in Lungwena were born lighter and shorter. The deficit in growth persisted until 24 months of age and there was no catch up growth. By 36 months of age, the children were 2.3kg lighter and 10.5 cm shorter compared to the reference. Faltering in linear growth was already marked at birth while weight faltering appeared at about 3 months of age. The growth faltering resulted in high prevalence of undernutriton such that at peak levels, up to 70%, 40%, and 6% of the children were moderately stunted, underweight and wasted respectively. The incidence of undernutrition fluctuated according to season. This seasonal pattern was also reflected in weight and height gain whereby periods of best linear growth gain consistently lagged periods of best weight gain by about 3 months after infancy. Such a temporal relationship between weight gain and linear growth was, however, not documented at the individual level. To study the determinants of inci-dence of undernutrition, multivariable models of various forms of undernutrition were constructed. Among the studied correlates of undernutrition, size at birth, maternal HIV, infant morbidity and access to health care independently predicted the occurrence of undernutrition. The high prevalence of moderate undernutrition in the present study necessitated evaluation of the options for management of moderate undernutrition. In Malawi this typically involved dietary supplementation with a micro-nutrient fortified maize / soy flour blend (Likuni Phala) whose effectiveness in promoting growth has been questioned. Apart from its nutrient quality, supplement leakage to nonintended beneficiaries and replacement of the beneficiary s usual dietary in-take were some of the problems associated with this food. The present study tested an energy dense, micronutrient fortified, peanut based spread called Ready to use food (RTUF) on moderately underweight and stunted 3 to 4 year old children. RTUF supplementa-tion resulted in higher energy and nu-trient intakes and less replacement compared to maize / soy flour. However RTUF did not prevent leakage. Both supplements modestly improved weight gain but did not promote height gain. In conclusion, children in rural Malawi showed early growth faltering with no catch up growth. Prevention of undernutriton in this population should start prenatally and continue until after the second year of life. Such interventions, among others, should target reducing intrauterine growth retardation, HIV, and infant morbidity, and improving access to health care. However, effect of season should be taken into account when planning interventions. New strategies for dietary supplementation of moderately undernourished children, such as the use of energy dense spreads, should be evaluated. Preventing child undernutrition in this population may, however, take several generations, as the described growth pattern could also be familial. Malawi, a small, impoverished country in southeast Africa has some of the worst child health indicators in the world. Among the major child health problems in this country is undernutrition. The present prospective, population-based, cohort study was performed to describe typical growth patterns and occurrence and determinants of undernutrition in under 3-year-old children in Lungwena, rural Malawi. Compared to the international growth reference children in Lungwena were born lighter and shorter. The deficit in growth persisted until 24 months of age and there was no catch up growth. By 36 months of age, the children were 2.3kg lighter and 10.5 cm shorter compared to the reference. Faltering in linear growth was already marked at birth while weight faltering appeared at about 3 months of age. The growth faltering resulted in high prevalence of undernutriton such that at peak levels, up to 70%, 40%, and 6% of the children were moderately stunted, underweight and wasted respectively. The incidence of undernutrition fluctuated according to season. This seasonal pattern was also reflected in weight and height gain whereby periods of best linear growth gain consistently lagged periods of best weight gain by about 3 months after infancy. Such a temporal relationship between weight gain and linear growth was, however, not documented at the individual level. To study the determinants of inci-dence of undernutrition, multivariable models of various forms of undernutrition were constructed. Among the studied correlates of undernutrition, size at birth, maternal HIV, infant morbidity and access to health care independently predicted the occurrence of undernutrition. The high prevalence of moderate undernutrition in the present study necessitated evaluation of the options for management of moderate undernutrition. In Malawi this typically involved dietary supplementation with a micro-nutrient fortified maize / soy flour blend (Likuni Phala) whose effectiveness in promoting growth has been questioned. Apart from its nutrient quality, supplement leakage to nonintended beneficiaries and replacement of the beneficiary s usual dietary in-take were some of the problems associated with this food. The present study tested an energy dense, micronutrient fortified, peanut based spread called Ready to use food (RTUF) on moderately underweight and stunted 3 to 4 year old children. RTUF supplementa-tion resulted in higher energy and nu-trient intakes and less replacement compared to maize / soy flour. However RTUF did not prevent leakage. Both supplements modestly improved weight gain but did not promote height gain. In conclusion, children in rural Malawi showed early growth faltering with no catch up growth. Prevention of undernutriton in this population should start prenatally and continue until after the second year of life. Such interventions, among others, should target reducing intrauterine growth retardation, HIV, and infant morbidity, and improving access to health care. However, effect of season should be taken into account when planning interventions. New strategies for dietary supplementation of moderately undernourished children, such as the use of energy dense spreads, should be evaluated. Preventing child undernutrition in this population may, however, take several generations, as the described growth pattern could also be familial.

Valtimonkovettumataudilla eli ateroskleroosilla tarkoitetaan tilaa, jossa valtimoiden seinämiin kertyy rasvaa ja ne kovettuvat iän myötä. Ateroskleroosin yleisimmät kliiniset ilmenemismuodot, sepelvaltimotauti ja aivoverenkierron häiriöt, ovat suomalaisten yleisinpiä kuolinsyitä. Taudin kehittymisnopeuteen vaikuttavat sekä elintavat että perintötekijät. Ateroskleroosin alkuvaiheessa rasvaa kulkeutuu low-density lipoprotein (LDL) partikkelin mukana valtimoiden sisäkerrokseen, rasvan pitoisuus seinämässä nousee ja osa siitä hapettuu. Hapettunut rasva on erityisen haitallista, sillä se nopeuttaa ateroskleroosille tyypillisten muutosten kehittymistä suonen seinämässä. High-density lipoprotein (HDL) pystyy estämään ja hidastamaan hapettumista. Tämä johtuu osittain HDL:n kuljettamasta entsyymistä, paraoksonaasi-1:stä (PON1). PON1:n geenissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka puolestaan vaikuttaa proteiinin rakenteeseen: proteiinin kohdassa 55 voi olla joko metioniini (M) tai leusiini (L) aminohappo ja kohdassa 192 arginiini (R) tai glutamiini (Q). Yksilö voi tätän M ja L alleelien yhdistelmänä periä vanhemmiltaan MM, ML tai LL genotyypin ja R ja Q alleelien yhdistelmänä puolestaan RR, RQ tai QQ genotyypin. M/L55 ja R/Q192 polymorfismit osallistuvat PON1:n aktiivisuuden ja pitoisuuden säätelyyn verenkierrossa ja saattavat siten vaikuttaa rasvojen hapettumisherkkyyteen ja ateroskleroosin kehittymiseen. Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin PON1:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä ateroskleroosin riskitekijöihin, rasvojen hapettumiseen, rasva-aineenvaihduntaan kolesterolia alentavan lääkityksen aikana ja ateroskleroosin eri kehitysvaiheisiin varhaisemmista muutoksista lähtien. Lisäksi tutkittiin miten tupakointi vaikuttaa PON1:n genotyypin ja mitattujen tekijöiden välisiin suhteisiin. Tutkimuksessa käytettiin kolmea kliinistä ja kahta ruumiinavaustutkimussarjaa, joista kaikista määritettiin PON1:n genotyyppi ja joukko ateroskleroosin riskitekijöitä. Ensimmäisessä kliinisessä sarjassa nuorille miehille, joilla oli lievästi kohonnut veren kokonaiskolesterolipitoisuus, annettiin kuuden kuukauden ajan kolesterolia alentavaa pravastatiinilääkettä tai vaihtoehtoisesti lumelääkettä. Miehiltä mitattiin positroniemissiotomografialaitteistolla sepelvaltimoiden toiminta ennen ja jälkeen lääkehoidon. Samoilta henkilöiltä tutkittiin kolesteroli- ja apolipoproteiinipitoisuuksien muutokset lääkityksen aikana ja mitattiin LDL:n hapettumisherkkyys sekä vasta-aineiden määrä hapettunutta LDL partikkelia kohtaan. Toisessa kliinisessä aineistossa tutkittiin hapettumista kuvaavan tekijän määrä virtsassa tyypin 2 diabeetikoilla ja terveillä kontrollihenkilöillä. Kolmannessa tutkimussarjassa keski-ikäisiltä miehiltä mitattiin kaulavaltimon seinämän paksuus ultraäänilaitteella. Ruumiinavaussarjoissa mitattiin sepelvaltimoiden, aortan ja suolilievevaltimoiden ateroskleroottisten muutosten vaikeusaste ja pinta-ala. PON1:n genotyyppi ei ollut johdonmukaisesti yhteydessä veren kolesterolipitoisuuksiin. R192 alleelin kantajat näyttivät kuitenkin erityisesti hyötyvän pravastatiinilääkityksestä, sillä heillä sekä ateroskleroosilta suojaava HDL-kolesteroli että HDL:ään kiinnittynyt apolipoproteiini AI kohosivat kaikkein eniten lääkityksen aikana. R/Q192 genotyyppi vaikutti myös suonen seinämän jännitystilaan lepotilassa. PON1:n LL genotyypin kantajilla oli virtsassaan enemmän hapettumista kuvaavaa tekijää verrattuna M55 alleelin kantajiin. Tulos vahvisti käsitystä siitä, että M55 alleelia kantava PON1 estää tehokkaimmin tiettyjen rasvojen hapettumista. PON1:n genotyyppi ei kuitenkaan vaikuttanut LDL partikkelin hapettumisherkkyyteen tai vasta-aineiden määrään hapettunutta LDL partikkelia vastaan verenkierrossa. L55 alleelin kantajilla oli paksumpi kaulavaltimon seinämä verrattuna MM genotyypin kantajiin. Ruumiinavausaineistoissa M55 alleelin kantajilla oli eniten varhaisia, harmittomia ateroskleroottisia muutoksia. LL genotyypin kantajilla puolestaan oli eniten pidemmälle edenneitä haitallisia muutoksia suolilievevaltimoissa. Samanlaista yhteyttä LL genotyypin ja vakavampien ateroskleroottisien muutosten välillä ei kuitenkaan löydetty sepelvaltimoista tai aortasta. Sepelvaltimoissa ja kaulavaltimoissa tupakointi muutti PON1:n genotyypin ja ateroskleroottisten muutosten välistä yhteyttä. Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että PON1:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa ateroskleroosin kehittymiseen nimenomaan sen alkuvaiheessa. Vaikutus saattaa johtua PON1:n kyvystä estää tiettyjen rasva-aineiden hapettumista. PON1:n osuus ateroskleroosin kehittymisessä näyttää kuitenkin riippuvan paljolti siitä, mitkä ympäristötekijät, kuten tupakointi, kulloinkin vaikuttavat yhtäaikaa geneettisten tekijöiden kanssa. Tulevaisuudessa PON1 genotyypin määritys saattaa osoittautua tärkeäksi ateroskleroosin ennaltaehkäisytoimien kohdistamisessa ja valinnassa, sillä PON1:n genotyyppi näytti muuntelevan hoitovastetta kolesterolia alentavan lääkityksen aikana. Oxidative modification of low-density lipoprotein (LDL) particle in the artery wall is involved with the initiation of atherosclerosis. High-density lipoprotein (HDL) retards the occumulation of lipid peroxides on LDL particles, which is partly related to HDL-bound enzyme, paraoxonase-1 (PON1). The gene of PON1 has two common coding region polymorphisms (M/L55 and R/Q192) that affect enzyme's activity and may modify the risk of coronary heart disease. Three clinical series was used to elucidate the relationship between PON1 genotypes and indices of lipid oxidation and levels of serum lipids and apolipoproteins in subjects with or without pravastatin medication. The association between PON1 genotypes and blood flow measured by positron emission tomography and intima-media thickness of carotid arteries measured by ultrasound was also studied. The association of PON1 genotypes with the areas of atherosclerotic lesions in coronaries, aorta and mesenteric arteries was examined in two autopsy series. PON1 genotypes were not consistently related to lipid or apolipoprotein concentrations. The increases in HDL cholesterol and apolipoprotein AI concentrations during pravastatin therapy were, however, greatest in men carrying the PON1 R192 allele. R/Q192 genotype was also associated with coronary blood flow at rest. Subjects carrying the PON1 LL genotype had higher concentration of an in vivo oxidative stress marker and greater intima-media thickness in their carotid arteries than subjects carrying the M55 allele. There were, however, no differences in in vitro indices of LDL oxidation between genotypes. In autopsy series, non-smoking subjects with the M55 allele had larger areas of fatty streaks in their arteries. LL homozygotes, in turn, had larger areas of advanced lesions in their mesenteric arteries but not in coronaries or aorta. Smoking modified the effect of M/L55 genotype on atherosclerosis. The effects of PON1 genotypes on atherosclerosis are more clearly seen in the development of early fatty streak lesions, which could be due to differential abilities of PON1 isozymes to destroy oxidized LDL species. The impact of PON1 genotypes on atherosclerosis is, however, substantially related to smoking and may not be the same in all arteries. Genotypes of PON1 seem also to modulate the response to pravastatin treatment.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Suomen ensimmäinen lonkan tekonivelleikkaus tehtiin 1967. Tekonivelen lonkkamaljakko- ja reisi-osa kiinnitettiin luusementillä. Erityisesti nuorilla potilailla sementillisten lonkkatekonivelien pitkäaikaistulokset eivät kuitenkaan olleet riittävän hyvät ja syynä ajateltiin olevan sementtikiinnityksen. Tämä johti sementittömien lonkkatekonivelien kehittämiseen. Suomessa otettiin 1980- luvulla käyttöön ensimmäisen polven sementittömät tekonivelet, joissa yleisesti käytettiin sileäpintaisia kierrekuppeja lonkkamaljakko-osana. 1990-luvun alkupuolella käytettiin runsaasti toisen polven sementittömiä tekoniveliä, joissa käytettiin modulaarista poroosipintaista lonkkamaljakkokomponenttia ja 1990-luvun puolivälistä lähtien näistä kehitettyjä kolmannen polven sementittömiä tekoniveliä. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää, mitkä tekijät vaikuttivat sementittömän lonkkatekonivelen tuloksiin. Erityisesti haluttiin selvittää muoviliukupinnan kulumista. Ensimmäisessä ja toisessa osatyössä analysoitiin Suomen tekonivelrekisteriin rekisteröityjen lonkkatekonivelien tuloksia. Lonkan tekonivelleikkausten määrän todettiin lisääntyneen vuosien 1980-1999 aikana. Vuonna 1999 Suomessa tehtiin 4742 lonkan tekonivelen ensileikkausta ja 1158 uusintaleikkausta. Vuonna 1999 ensileikkausten insidenssi oli 93/100000. Vuonna 2020 ensileikkausten määrän ennustetaan olevan 7140 vuodessa. Ensimmäisen ja toisen polven sementittömien tekonivelien tulokset olivat huonommat kuin sementillisten tekonivelien tulokset. Uusintaleikkausten ja ensileikkausten määrän suhde on Suomessa ollut yli kaksinkertainen Ruotsiin verrattuna. Vuonna 1999 Suomessa olisi tehty uusintaleikkauksia vain 472, jos uusintaleikkausten ja ensileikkausten suhde olisi ollut sama 10% kuin Ruotsissa. Jos uusintaleikkauksen hinnaksi arvioidaan 15000 euroa, olisi 686 uusintaleikkauksen vähennyksestä syntynyt 10 miljoonan euron säästö. Sementillisten lonkkatekonivelien 10 vuoden pysyvyys on ollut tasaisesti 88%. Sementittömien lonkkatekonivelien 10 vuoden pysyvyys on parantunut seurantajakson aikana 71 prosentista 81 prosenttiin ollen edelleen huonompi kuin sementillisten lonkkatekonivelien. Kuitenkin viimeisten viiden vuoden aikana sementillisten (94%) ja sementittömien (96%) pysyvyys on ollut samaa luokkaa. Alle 55 vuotta olevien potilaiden tulokset olivat selvästi huonommat kuin vanhempien potilaiden. 10 vuoden pysyvyys oli 72% alle 55 vuotta olevilla potilailla. Yli 70 vuotta olevilla potilailla 10 vuoden pysyvyys oli 90%. Useimmilla vanhemmilla potilailla lonkkatekonivel toimii hyvin koko elämän ajan. Ensimmäisen ja toisen polven sementittömien lonkkatekonivelien huonot tulokset liittyivät kupin huonoon pysyvyyteen. Ensimmäisen polven sileät kierrekupit irtosivat ja toisen polven poroosipintaisten kuppien ongelmana oli liian nopea muovin kuluminen ja siitä seurannut ympäröivän luun syöpyminen (osteolyysi).Uudemmat kolmannen polven sementittömät lonkkatekonivelet näyttävät alustavan 5-7 vuoden seurannan perusteella toimivan hyvin. Kolmannessa ja neljännessä osatyössä arvioitiin toisen polven sementittömän lonkkatekonivelen kliinisiä tuloksia. Muoviliukupinnan kulumista ja osteolyysiä arvioitiin röntgenkuvista. Tutkituissa tekonivelissä todettiin muovin kulumaksi 0,28mm/vuodessa, kun käytettiin 32mm tekonivelen nuppeja ja 0,14mm/vuodessa, kun käytettiin 28mm nuppeja. Regressioanalyysissä nopeaan muovinkulumaan liittyviä tekijöitä olivat 32mm nupin koon lisäksi kupin ruuvikiinnitys. Huolimatta kupin muoviliukupinnan nopeasta kulumisesta, poroosipintaisen sementittömän tekonivelen reisiosan (femurkomponentin) tulokset olivat hyvät. Tekonivelen reisiosa pysyi hyvin kiinni ja sen yläosan poroosipinta näytti estävän muoviliukupinnan kulumisjätteen (polyeteeni debris) aiheuttamaa distaalista osteolyysiä reisiosan puolella. Viidennessä osastyössä tehtiin vaurioanalyysi 20 uusintaleikkauksessa poistetulle tekonivelen lonkkamaljakko-osan muoviliukupinnalle. Merkittävin löydös oli, että pitkä yli 3 vuoden varastointiaika ennen leikkausta lisäsi merkittävästi muovin kulumista. Säilytysaikana muovissa tapahtui hapettumisen aikaansaamia muutoksia, jotka altistivat nopealle kulumiselle. Lonkkamaljakko-osan huono muotoilu aiheutti sen, että muoviliukupinnasta tuli liian ohut ja sen kiinnitys metalliseen kuppiin oli huono. Tutkitun muoviliukupinnan liian nopean kuluman syynä olivat monet muovimateriaaliin ja muotoiluun liittyvät tekijät ja niiden yhteisvaikutus. Olisi suositeltavaa, että uudet tekonivelmallit otettaisiin yleiseen käyttöön vasta kontrolloitujen kliinisten tutkimusten jälkeen. Parasta olisi käyttää vain tekoniveliä, joiden tuloksista on näyttöä. Lonkkatekonivelien tulokset ovat Suomessa koko ajan parantuneet ja tällä hetkellä voidaan suurimmalle osalle potilaista tarjota potilaan loppuiän kestävä tekonivel. Sementillisten lonkkatekonivelien pitkän ajan tulokset yli 70 vuotiailla ovat hyvät. Nuoremmilla alle 55 vuotiailla pitkäaikaistulokset ovat olleet selvästi huonommat. Kolmannen polven sementittömillä proteeseilla 5-7 vuoden tulokset ovat lupaavia. Edelleen uusia parempia tekonivelmalleja sekä vaihtoehtoisia liukupintoja on etsittävä, erityisesti nuorten aktiivisten potilaiden käyttöön. Tulevaisuudessa tekonivelien tarve tulee edelleen lisääntymään väestön ikääntyessä ja väestörakenteen muuttuessa. Näihin lisääntyneen tarpeen aiheuttamiin kustannuksiin tulisi varautua. The purpose of this study was to analyze the factors related to the outcome of cementless total hip prosthesis and especially to wear of the polyethylene liner and its influence on results obtained with cementless THA. In the first study the results of total hip arthroplasties recorded by the Finnish Arthroplasty Register were analyzed. Increasing numbers of both primary and revision hip replacements have been noted. The incidence of primary hip arthroplasties was 93/100000 in 1999; 4742 primary total hip replacement and 1158 revision hip replacements were performed in that year. It is estimated that by 2020 there will be 7140 primary THRs per year in Finland. The use of first- and second-generation cementless implants has yielded poorer results than cemented devices and has a negative effect on the ratio between primary and revision operations. The Finnish revision burden (RB) has been over double compared to that in Sweden. If RB in Finland had been the same 10% as in Sweden, we would have only 472 revisions per year. The costs of a revision operation may be estimated at 15000 euros. This means that 686 revision hip operations fewer per year would save 10 million euros per year in Finland. The survival of cemented hip arthroplasties has remained consistent; ten-year survival was approximately 88% constantly. In contrast, the ten-year survival of cementless hip arthroplasties has improved from 71% to 81%, this being nonetheless inferior to that, of cemented ones. However, the last five years survival was more or less equal, 94% in cemented and 96% in cementless. Survival of hip arthroplasties was clearly poorer in patients younger than 55 years compared to older patients. Ten years survival was 72% in those under 55 and 90% in those older than 70 years. Today we are able to offer life-long THA for almost all elderly people. The third-generation cementless arthroplasties appear to give better results than cemented devices, but long-term results are still lacking. The poor survival of the most commonly used first- and second-generation cementless components seems to be related to the poor survival of the cup. The main reason for revision in the present series was aseptic loosening of the smooth first-generation cups and polyethylene wear and osteolysis of the second-generation porous coated cups. An alarming degree of wear of the polyethylene liner of the cementless porous-coated Biomet Universal cup was noted. The median liner wear rate was 0.17mm/y, 32mm femoral heads showing significantly more wear than 28mm heads. The median linear wear was 0.28mm/year and 0.14mm/year for the 32mm and 28mm heads, respectively. In regression analyses the factors related to the wear rate were the 32m size of the femoral head and screw fixation of the acetabular shell. In the present series we found periacetabular osteolysis in only 9 % of cases, despite the high wear rate. Clinical results with cementless porous coated femoral stems seem to be excellent. The nine years survival of the Bi-Metric femoral stem was 98.5%. The proximal circumferential plasma-sprayed porous coating acts as an excellent barrier against polyethylene debris and it could prevent distal osteolysis on the femoral side In retrieval analyses liners with a shelf-life time of 3 years or more evinced significantly higher volumetric wear than those with a shelf-life time less than 3 years. Infrared spectroscopy and scanning calorimetry show substantial in vivo oxidation and crystallization. The increased OI is a direct consequence of radiation damage and shelf aging due to gamma radiation in air. SEM revealed open pores on the bearing surface related to incomplete fusion of polyethylene powder particles. Both microscopy findings also demonstrated the presence of degenerative aging in UHMWPE. Oxidative aging of polyethylene renders the polyethylene liner susceptible to severe wear. Poor acetabular design produces excessively thin liners, substandard locking mechanisms and backside wear of the liner. The reason for the catastrophic wear of the modular Hexloc liners was an unfortunate synergism of many inferior material and design factors. New innovations should be adopted for use only after close inquiry. To avoid poor results in the future we should use only prostheses with evidenced based results. Sufficient special training should be ensured before operating arthroplasties. Special qualification or special competence for arthroplasties should be developed. In future the need for joint replacements will increase, as a consequence of aging among the Finnish population. Local authorities should be prepared to cover increasing expenses for joint replacements.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Glutationi on eläinsoluissa yleinen pieni peptidi, glutamylkysteinylglysiini. Sen tiedetään osallistuvan useisiin fysiologisiin tapahtumiin, mutta sen merkitystä keskushermoston ärsykkeiden välityksessä ei ole tiedetty. Väitöstyössä on tutkittu, miten glutationi toimii hermovälittäjäaineena ja hermovälittäjäaineiden toiminnan säätelijänä, neuromodulaattorina. Pelkistynyt glutationi lisäsi kiihottavan aminohappovälittäjäaineen glutamaatin ja sen reseptoreiden agonistin N-metyyli- D- aspartaatin stimuloimaa dopamiinivälittäjäaineen vapautumista aivokudosleikkeistä, kun taas hapettunut glutationi lisäsi toisen glutamaattireseptorityypin agonistin kainaatin stimuloimaa dopamiinin vapatumista. Näin glutationi toimii dopamiinijärjestelmän toiminnan säätelijänä, neuromodulaattorina. Myös glutationin nitrosojohdos vaikutti glutamaattiärjestelmän toimintaan. Glutationissa oleva glutamaattiryhmä sai aikaan tämän vaikutuksen, sillä sen avulla glutationi syrjäytti glutamaattireseptoreiden agonisteja kainaattia ja N-metyyli-D-aspartaattia. Glutamaatin nitrosojohdoksesta vapautuva typpioksidi ja sen reaktiotuotteet ilmeisesti muuttavat solukalvojen kysteiiniryhmien hapetustilaa. Glutationin rakenneosa kysteiini on toksinen hermosoluille suurina pitoisuuksina. Se kiihdyttää kalsiumionien virtaa soluun, mikä poistaa N-metyyli-D-aspartaattireseptorien salpauksen. Näin glutamaattijärjestelmä aktivoituu liikaa ja se edelleen kiihdyttää kalsiumionivirtaa hermosoluihin ja aiheuttaa niiden kuoleman. Nämä ilmiöt ovat osa jo aikaisemmin tunnettua liiallisen glutamaattipitoisuuden hermotoksisuutta. Glutationilla osoitettiin olevan myös aivan omia synaptisia reseptoreita. Glutationi sitoutuu näihin reseptoreihin sisältämänsä kysteiiniryhmän avulla. Sitoutumiseen osallistuvat solukalvojen disulfidirakenteet ja todennäköisesti myös kalvojen arginiini- ja lysiiniryhmät. Tutkimus osoitti, että glutationireseptorit eivät ole samoja kuin mitkään tähän asti tunnetut kiihottavat tai estävät reseptorit. Ne voivat toimia sekä hermovälittäjäreseptoreina että neuromodulaattorikohtina. Tuloksilla on merkitystä sunniteltaessa neurodegenaratiivisten sairauksien uusia hoitostrategioita. Glutathione (g-glutamylcysteinylglycine, reduced glutathione, GSH) is the most abundant thiol-containing peptide in the central nervous system. It is an ancient multifunctional molecule e.g., redox agent and free radical scavenger. Since the three constituent amino acids of glutathione molecule are neuroactive (of them glutamate and glycine are neurotransmitters) it was reasonable to investigate its possible role in glutamate neurotransmission. In this thesis additional evidence is presented for the neuromodulatory behavior of glutathione. Moreover, neurotransmitter characteristics of GSH are also evinced. In superfusion experiments on brain slices, GSH strongly enhanced the dopamine release evoked by glutamate and N-methyl-D-aspartate (NMDA), whereas the release evoked by kainate is affected by oxidized glutathione but not by GSH. GSH by regulating the release of dopamine acts as a neuromodulator. The well-established binding assays were used to elucidate that glutathione-NO (GSNO) interacts with ionotropic glutamate receptors. The interaction is likely to be mediated by the g-glutamyl moiety of the peptide. GSNO effectively displaces specific NMDA and kainate receptor ligands. The binding of GSNO to plasma membranes involves liberation of NO derivatives, which may induce specific effects by interacting with the cysteine residues in membrane proteins. GSNO may act as a neuromodulator also by means of these two mechanisms, nitrosation and glutathiolation. Due to the breakdown of glutathione, the constituent amino acid cysteine may work independently, being even toxic in excess. Cysteine increases Ca2+ flux evoked by glutamate and NMDA into cerebellar granular cells. It relieves the block of NMDA receptors induced by Zn+. Cysteine alone slightly elevates the levels of free intracellular Ca2+. It also strongly potentiates the increase in intracellular Ca2+ evoked by glutamate. These effects of cysteine may contribute to cysteine toxicity. Cysteine may also contribute to glutamate neurotoxicity by inducing glutamate release from nerve endings. GSH has receptors of its own in cortical synaptic plasma membranes, high- and low-affinity. The cysteinyl moiety in the molecule is essential for the binding of GSH to these receptors. According to our results, these specific binding sites for GSH differ from any known excitatory or inhibitory receptor. GSH with the specific receptor may act not only as a neuromodulator but also as a neurotransmitter in the central nervous system. On the basis of the results from chemical modification of amino-acid side chains in the membrane we assume that glutathione binds to disulfides and free thiol groups in synaptic plasma membranes. The arginyl and lysyl residues are probably also involved in the binding of GSH. Our results may contribute to the development of new strategies for therapy of certain neurodegenerative disorders.

Syventävä työ ei kirjastossa

Verisuonikirurgian tärkeimmät tehtävät ovat verenkiertohäiriöistä johtuvien amputaatioiden ja kaulavaltimoahtaumasta johtuvien aivohalvausten ja kuolemien ehkäisy sekä vatsa-aortan pullistuman repeämästä johtuvan kuoleman estäminen. Optimaalisen hoidon tulee perustua tietoon. Tässä tutkimuksessa on selvitetty verisuonikirurgisen hoidon tuloksellisuutta ja toteutumista rajatulla alueella 1990-luvulla. Keskeiset asiat ovat verisuonikirurgisen työmäärän kehittyminen 1990-luvulla, väestön ikääntymisen vaikutus verisuonikirurgisten palvelujen tarpeeseen tulevina vuosina, niistä saatava hyöty sekä perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon välinen yhteistyö. Lisäksi on selvitetty, vastaavatko leikkausindikaatiot näyttöön perustuvia suosituksia ja monikeskustutkimuksista saadun tiedon käyttökelpoisuutta ja toteutumista käytännön työssä. Tutkimusalueena on Pirkanmaan sairaanhoitopiiri, jossa on noin 440 000 asukasta. Alueen kaikki valtimoihin kohdustuvat toimenpiteet tehdään Tampereen yliopistollisessa sairaalassa. Potilastiedot kerättiin paikallisesta verisuonitoimenpiteiden rekisteristä, alueen sairaaloiden potilasrekistereistä sekä Tilastokeskuksen kuolemansyyrekisteristä. Ennuste tehtiin Tilastokeskuksen väkilukuennustetta käyttäen. Krooninen alaraajaiskemia muodostaa yli puolet verisuonikirurgisen yksikön työmäärästä. 1990-luvulla kroonisen alaraajaiskemian takia erikoissairaanhoitoon lähetettyjen potilaiden määrä kaksinkertaistui. Samaan aikaan alaraajaa uhkaavan verenkiertohäiriön osuus lisääntyi ja lievemmän muodon, katkokävelyn, osuus väheni. 1990-luvun toimenpidemäärien perusteella lasketussa ennusteessa verisuonikirurgisten toimenpiteiden määrä lisääntyy 40 % seuraavan 20-vuoden aikana. Voimakkaimmin lisääntyy kriittinen alaraajaiskemia. Noin 10 % kaulavaltimoahtauman leikkausaiheista ei perustunut näyttöön ja noin puolella se perustui mahdolliseen näyttöön. Laajojen monikeskustutkimusten tulokset saattavat jättää pienen alaryhmän optimaalisen hoidon ulkopuolelle. Tästä esimerkkinä tutkimuksessa esiin tullut vatsa-aortan pullistuman suurempi repeämisen vaara naisilla kuin miehillä: joka viides naisilla esiintyneistä revenneistä aneurysmista ei olisi tämän hetkisen elektiivisen leikkausaiheen mukaan tullut leikatuksi. Suurin osa potilaista saa asianmukaisen hoidon riittävässa ajassa. Yksittäisiä potilaita voi kuitenkin jäädä järjestelmän ulkopuolella, minkä johdosta leikkausjonojen toimivuutta ja hoitoon pääsyä on jatkuvasti valvottava. Edelleen havaittiin potilaan lähettämisessä erikoissairaanhoitoon suuria alueellisia eroja. Näyttäisi siltä että alueilla joista tulee paljon potilaita verisuonikirurgiseen arvioon kriittisen alaraajaiskemian johdosta on keskimääräistä pienempi amputaatiotiheys ja päinvastoin. The three main goals of vascular surgical activity are to obviate the need for amputations and prevent strokes and ruptures of abdominal aortic aneurysms. This study was undertaken to review the function of the vascular surgical service during the last decade and to map out the prospects of the service during the next two decades. Attention was also paid to the co-operation between primary and special health care, to the appropriateness of surgical indications and also the success of the evidence-based guidelines based on large multicenter studies to cover all patient groups. Study region was Pirkanmaa hospital district with about 440 000 inhabitants. All the vascular surgical procedures takes place in Tampere University Hospital. Study data were collected from local vascular surgical registry, hospital discharge registers and Cause-of-death register of Statistics Finland. Population projection by Statistics Finland was used when the need of vascular service during the next two years was calculated. Chronic lower limb ischaemia comprises over 50 % of the total vascular surgical workload. The number of patients referred to the vascular surgical unit due to chronic lower limb ischaemia nearly doubled during the 1990s. In the same time, the proportion of procedures for critical limb ischaemia increased compared to those made for less severe form of chronic limb ischaemia, claudication. According to the calculation, the need of vascular surgical procedures increases 40 % during the next two decades and the most significantly increases the treatment of critical limb ischaemia. About 10 % of the indications for carotid endarterectomy were inappropriate and in half of the cases indication was uncertain. Large multicentre studies may not recognize small subgroups whose evidence-based treatment may differ from the main group as exemplified by the high proportion of women with ruptured AAA and aortic diameter under 5.5 cm. The vascular surgical service was able to provide the intended treatment by and large as scheduled, but unfortunately in an extensive organization the individual patient may not obtain intended treatment in an appropriate time. An evaluation of success in achieving intended treatment in the health care organization is important to ensure minimal mortality or morbidity due to underlying vascular disease among patients awaiting intended treatment. There was considerable regional variation in the utilization of the vascular surgical service. A reflection of this is the variability in outcome of critical lower limb ischaemia and amputation rate between regions.

Kohonnut verenpaine on yleisin riskitekijä sydäninfarktille, aivohalvaukselle ja loppuvaiheen munuaistaudille. Lähes neljänneksellä koko teollistuneen maailman väestöstä ja yli puolella 65-vuotiaista on kohonnut verenpaine. Loppuvaiheen munuaistautia sairastavien potilaiden yleisimmät kuolinsyyt ovat sydäninfarkti ja aivohalvaus. Lisäksi uremiasta kärsivien potilaiden taudinkuvaa pahentavat kardiovaskulaariset komplikaatioit, joita ovat sydämen vasemman kammion liikakasvu ja kardiomyopatia sekä valtimoiden ateroskleroosi ja arterioskleroosi. Verisuonten endoteeli säätelee valtimoiden sileän lihaksen tonusta vapauttamalla valtimoita laajentavia ja supistavia tekijöitä. Siten endoteeli on tärkeä verenkierron paikallinen ja ääreisvastuksen säätelijä. Erityisesti pienten valtimoiden (läpimitta Ravinnon kalsiumin on havaittu alentavan verenpainetta niin verenpainepotilailla kuin erityisesti kokeellisessa verenpainetaudissa. Lopullinen mekanismi kalsiumin verenpainetta alentavalle vaikutukselle on yhä selvittämättä. Munuaispotilaiden hoidossa käytetään ravinnon kalsiumlisää fosforin sitomiseen ja sekundaarisen hyperparatyreoosin kontrolloimiseen. Ravinnon kalsiumlisän vaikutuksia valtimoiden toimintaan munuaisten vajaatoiminnassa ei ole tutkittu. Tämä tutkimustyö suunniteltiin tutkimaan valtimoiden toimintaa kokeellisessa verenpainetaudissa ja munuaisten vajaatoiminnassa. Ravinnon kalsiumlisän sekä D-vitamiinin aiheuttaman hyperkalsemian vaikutusta valtimoiden toimintaan tutkittiin kokeellisessa verenpainetaudissa. Lisäksi pienten valtimoiden toimintaa tutkittiin munuaisten vajaatoiminnassa sekä kalsiumin vaikutusta fosforin sitojana verisuonitonukseen pidemmälle edenneessä kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Tutkimuksessa havaittiin molemmissa käytetyissä kokeellisissa verenpainetaudin malleissa (typpioksidin puutos ja ravinnon suolalisä) merkittävät valtimoverisuonitoiminnan häiriöt valtimoiden laajenemisherkkyydessä. Nämä vasodilatataatiohäiriöt kokeellisessa verenpainetaudissa näyttivät selittyvät erityisesti heikentyneellä endoteeliperäisellä sileän lihaksen hyperpolarisaatiolla. Lisäksi valtimoiden sileän lihaksen herkkyys relaksoitua typpioksidin vaikutuksesta oli heikentynyt. Molemmissa kokeellisen verenpainetaudin malleissa ravinnon kalsiumlisä alensi merkittävästi verenpainetta sekä paransi todettuja verisuonitoiminnan häiriöitä. Kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa havaittiin häiriö valtimoiden laajenemis-herkkyydessä, joka näytti selittyvän endoteeliperäisen sileän lihaksen hyperpolarisaation heikkenemisellä. Lisäksi endoteelistä riippumaton valtimon sileän lihaksen relaksaatio ß-adrenergisten reseptorien välityksellä oli heikentynyt niin suurissa kuin pienissä resistanssivaltimoissa. Pidemmälle kehittyneessä kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa havaittiin myös heikentynyt K+-kanavavälitteinen resistanssisuonten sileän lihaksen hyperpolarisaatio. Tätä valtimotonuksen säätelyhäiriötä paransi merkittävästi ravinnon kalsiumlisä, joka myös esti sekundaarisen hyperparatyreoosin kehittymisen. Parantunut pienten valtimoiden toiminta liittyi myös alentuneisiin plasman lisäkilpirauhashormoni- ja fosfaattitasoihin sekä kohonneeseen plasman ionisoituun kalsiumpitoisuuteen. Väitöskirjatyö toi uutta tietoa kokeellisen verenpainetaudin ja munuaisten vajaatoiminnan vaikutuksista verisuonten endoteelin ja sileän lihaksen toimintaan. Lisäksi tulokset kalsiumaineenvaihdunnan vaikutuksesta verenpaineeseen ja verisuonitonuksen säätelyyn sekä kokeellisessa verenpainetaudissa että munuaisten vajaatoiminnassa auttavat tutkijoita löytämään keinoja näiden sairauksien kardiovaskuularisten komplikaatioiden ehkäisyyn. The most common risk factor for myocardial infarction, cerebral stroke, and end-stage renal disease is elevated blood pressure. Almost one fourth of the entire population in industrialised societies and more than half of the population aged over 65 years have elevated blood pressure. Moreover, the leading cause of mortality in patients with end-stage renal disease are cardiovascular disease and stroke. Cardiovascular disease in uraemia includes disorders of the heart (left ventricular hypertrophy, cardiomyopathy) and vascular system (atherosclerosis, arteriosclerosis). The vascular endothelium regulates the contractile state of the underlying smooth muscle by releasing relaxing and contracting factors. The endothelium is therefore an important regulator of local blood flow and peripheral arterial resistance. Small arteries are the main regulators of peripheral vascular resistance and blood pressure and are therefore often referred to as resistance vessels. Endothelial dysfunction is a sensitive indicator of cardiovascular disease, predicts its prognosis, and is closely associated with the development of arteriosclerosis. Abnormal endothelium-dependent vasodilatation of small and large arteries has been observed in patients with essential hypertension, and there is accumulating evidence suggesting that chronic renal failure is also associated with impaired endothelial function. High dietary calcium has been shown to lower blood pressure both in hypertensive humans and especially in experimental hypertension. Multiple mechanisms have been postulated to explain how positive calcium balance results in lower blood pressure, yet the final conclusion remains unclear. Oral calcium carbonate is also used as a phosphate binding agent in renal failure to reduce the elevated circulating levels of phosphate and parathyroid hormone, but the effect of high calcium diet on vascular function during impaired kidney function has not been studied. The present study was designed to examine the vascular reactivity in experimental hypertension and renal failure. The vascular effects of long-term calcium supplementation and vitamin D-induced hypercalcaemia were evaluated in experimental hypertension. Moreover, the reactivity of resistance arteries, as well as the influences of phosphate binding by high calcium intake on the control of microvascular tone in renal failure were studied. In this study, both models of experimental hypertension (nitric oxide deficiency and high sodium chloride intake) were associated with significant impairments in vascular function. These alterations of vascular tone in experimental hypertension seemed to result from attenuated endothelium-mediated smooth muscle hyperpolarization. Moreover, the sensitivity of the arteries to exogenous nitric oxide in experimental hypertension was reduced. High dietary calcium significantly lowered the blood pressure of hypertensive animals and improved the detected impairments in vascular function. Experimental renal failure was associated with impaired vascular function, that seemed to result from reduced endothelium-mediated smooth muscle hyperpolarization. In addition, the endothelium-independent vascular smooth muscle relaxation via the ß-adreneric receptors was impaired in both large and small arteries. In the longer continued model of renal failure an impaired potassium-channel mediated vascular smooth muscle hyperpolarization of resistance vessels was also detected. This impairment in the control of arterial tone was significantly improved by high dietary calcium, which also controlled the development of secondary hyperparathyroidism. The augmented small artery function was also associated with lower plasma parathyroid hormone and phosphate levels and increased plasma ionized calcium. This study presents new results about the effects of experimental hypertension and renal failure on the endothelial and vascular smooth muscle function. Furthermore, the findings regarding the impact of calcium metabolism on blood pressure and the control of arterial tone provide novel information that may help to prevent cardiovascular complications in experimental hypertension and renal failure.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

ASA:n vaikutus raskausmyrkytykseen, sikiön kasvunhidastumaan sekä prostanoidisynteesiin Doppler-tutkimuksen avulla valikoiduissa riskiraskauksissa Raskausmyrkytys on raskauden jälkipuoliskolle painottuva häiriö, jonka klassiset oireet ovat verenpaineen nousu, turvotukset ja valkuaisvirtsaisuus, ja joka saattaa johtaa kouristuksiin. Yleismaailmallisesti ajatellen se on yleisin äidin ja sikiön kuolinsyy. Raskausmyrkytys käsitetään istukasta johtuvaksi sairaudeksi, jossa verisuonia laajentavan prostasykliinin tuotanto on alentunut, ja verihiutaleista tulevan tromboksaanin tuotanto on puolestaan lisääntynyt, mikä johtaa verihiutaleiden kokkaroitumiseen ja pienten verisuonten supistumiseen. Nämä havainnot ovat johtaneet ajatukseen, että verihiutaleiden toimintaa estävillä lääkkeillä kuten asetyylisalisyylihapolla (ASA) saatettaisiin estää tai hidastaa taudin puhkeamista. Aikaisemmat ristiriitaiset tulokset ASA:n tehosta raskausmyrkytyksen estossa ovat saattaneet johtua eroista potilasvalinnassa. Hoidon aloitusajankohta ja käytetty ASA-annos ovat myös vaihdelleet suuresti. Aluksi selvitimme ASA:n annoksen merkitystä prostanoidien muodostumiselle sekä raskauden aikana että muulloin. Annostasoilla 0,5 ­ 2 mg/kg/vrk saavutettiin kaikilla tromboksaanin tuotannon väheneminen ilman haitallista vaikutusta prostasykliinin tuotantoon. Tämän vuoksi jatkotutukimuksiin valittiin pienin annos eli 0,5 mg/kg/vrk. Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 120 raskaana olevalle naiselle, joilla esitietojen perusteella katsottiin olevan suurentunut riski raskaudenaikaiseen verenpainetautiin tai sikiön kasvunhidastumaan tehtiin 12-14 raskausviikolla kohtuvaltimoiden ultraäänitutkimus (Doppler). Naiset, joilla oli poikkeava virtauskuvio molemmissa kohtuvaltimoissa satunnaistettiin ASA- ja lumeryhmiin. Käytettyä 0,5 mg/kg ASA:n vuorokausannosta nostettiin, mikäli äidin raskauden aikainen painonnousu oli yli 10% lähtöpainosta. ASA-hoito ehkäisi merkitsevästi raskauteen liittyvän verenpainetaudin, etenkin varhaisen ennen 37 raskausviikkoa ilmaantuvan taudin ja raskausmyrkytyksen kehittymistä. Sikiön kasvunhidastuman esiintymiseen ASA-hoidolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta. Tutkimuksemme perusteella kohtuvaltimoiden Doppler-tutkimuksella voidaan jo 12-14 raskausviikolla riskiraskauksien joukosta löytää ne raskaudet, jotka vaativat huolellista seurantaa, ja joissa on suurentunut riski raskaudenaikaiseen verenpaineen nousuun ja raskausmyrkytykseen. Toisaalta normaali virtauskuvio kohtuvaltimoissa alkuraskaudessa poissulkee suurelta osin verenpaineen nousuun liittyvät vaikeat raskauskomplikaatiot. Kohtuvaltimoiden virtausmittaukseen liittyvien väärien positiivisten löydösten määrän vähentämiseksi tulisi tulevaisuudessa kehittää jokin menetelmä. ASA-hoito ehkäisee raskauteen liittyvää verenpaineen nousua ja raskausmyrkytystä, kun hoito kohdistetaan korkean riskin omaaviin raskaana oleviin naisiin ja hoito aloitetaan jo 12-14 raskausviikolla. The aim of the study was to evaluate the efficacy of low-dose acetylsalicylic acid (ASA) in the prevention of pregnancy-induced hypertension (PIH) or intrauterine growth restriction (IUGR) in high-risk women screened by Doppler ultrasound at 12-14 weeks of gestation. It was found that, within a dose range of 0.5-2.0 mg/kg/day, ASA has a favourable effect on the ratio of prostacyclin to thromboxane A2 in hypertensive pregnant women. Thereafter, 120 women with anamnestic risk factors for hypertensive disorders of pregnancy were screened by Doppler ultrasound at 12-14 weeks of gestation. Ninety women with bilateral notches in the uterine arteries were randomised to ASA (0.5mg/kg/day) (n = 45) and placebo (n = 45) groups. Forty-three in both groups were successfully followed up. Outcome data was also obtained on 29 of the 30 women without bilateral notches. Five women allocated to ASA had PIH versus 16 of those on placebo (RR 0.31, 95% CI 0.13-0.78). The PIH was proteinuric in two pregnancies in the ASA group as contrasted to ten in the placebo group (RR = 0.20, 95% CI 0.05-0.86). The hypertension developed before 37 gestational weeks in two women randomised to ASA and in nine randomised to placebo (RR = 0.22, 95% CI 0.05-0.97). Two women in the placebo group had pre-eclampsia and one had PIH concomitant with IUGR. In the ASA group there was no IUGR concomitant with PIH. Studying bilateral notches in the uterine arteries at 12-14 weeks of gestation in high-risk pregnancies turned out to be a sensitive screening test (sensitivity 75-84%) in predicting PIH or IUGR, but it had a rather low specificity (41-50%). With advancing pregnancy, the sensitivity decreased to 35% at 32-34 weeks of gestation, while the specificity and the positive predictive value increased to 94% and 59%, respectively. The women in the placebo group had significantly lower excretion of the metabolite of PGI2 at 12-14 weeks in pregnancies destined to develop pre-eclampsia than in other pregnancies. In pregnancies complicated with PIH before 37 weeks of gestation, the balance of PGI2 and TxA2 was shifted in favour of TxA2. High-risk pregnancies with bilateral notches in the uterine arteries were associated with significantly higher urinary levels of 9a, 11b -prostaglandin F2 than normal pregnancies at both 12-14 and 32-34 weeks of gestation. In conclusion, ASA given to pregnant women at high risk of gestational hypertension significantly reduces the incidence of PIH and especially early-onset pre-eclampsia, when the treatment is started at 12-14 weeks of gestation. The occurrence of bilateral notching in the uterine arteries at 12-14 weeks of gestation is a very sensitive predictor of hypertensive disorders of pregnancy in high-risk women.

Syventävä työ ei kirjastossa

α6-Alayksikön sisältävien GABAA-reseptorien merkitystä alkoholi- ja lääkekäsittelyjen aiheuttamiin käyttäytymisvaikutuksiin tutkittiin käyttäen kahta erilaista geneettistä jyrsijämallia. Näille reseptorialatyypeille ei ole selektiivisiä ligandeja joten geneettistä muokkausta käytettiin alayksikön merkityksen selvittämiseksi. a6-Alayksikkö ilmenee ainoastaan pikkuaivojen jyvässoluissa ja sen sisältämät reseptorit ovat epäherkkiä bentsodiatsepiinien sitoutumispaikan agonisteille kuten diatsepaamille, ainakin in vitro. Tämä helpottaa tulosten tulkintaa arvioitaessa tämän reseptorialatyypin roolia käyttäytymisessä. Pistemutaatio rottamallissa (ANT/AT rotat) tekee normaalisti bentsodiatsepiiniagonisti-epäherkistä a6-alayksikön sisältävistä GABAA-reseptoreista herkkiä bentsodiatsepiiniagonisteille. a6-Poistogeenisessä hiirikannassa (a6-/-) a6-alayksikköä koodaava geeni on inaktivoitu, joten a6-alayksikköä ei ilmennetä a6-/- hiirissä. a6-Alayksikön puuttuminen ei vaikuttanut hiirten motorisiin toimintoihin lukuunottamatta diatsepaamin aiheuttaman liikesuorituksen heikkenemisen voimistumista. Lisäksi a6-/- hiirten ahdistuneisuuden taso oli lievästi kohonnut ja niiden latenssi korkean lämpötilan aiheuttamalle kivulle pidentynyt. a6-Alayksikön puuttumisella ei ollut vaikutusta toleranssin kehittymiseen alkoholin ja diatsepaamin liikesuoritusta heikentävälle vaikutukselle. Krooninen altistus kohtuullisille alkoholiannoksille ei vaikuttanut a6-geenin transkription säätelyyn. Poistogeeninen a6-/- hiirikanta ja mutantti rottamalli eroavat luonnostaan toisistaan, mahdollistaen siten erilaisten GABAA-reseptori-alatyyppien merkityksen tutkimisen pikkuaivojen fysiologiassa. a6-Alayksikön sisältävien GABAA-reseptorien farmakologista aktivointia tulisi välttää jotta rajoitetaan liikesuorituksen heikkeneminen. Niiden aktivaatio saattaa tosin lievittää ahdistusta. Villityypin a6-alayksikkö reseptorikompleksissa estää epänormaalin voimakkaan diatsepaamiherkkyyden, mutta a6-alayksikkö ei osallistu toleranssin kehittymiseen kroonisissa alkoholi- ja diatsepaamikäsittelyissä. The role of a6 subunit-containing GABAA receptors in behavioral effects of alcohol and drug treatments was studied by using two different genetic rodent models. The shortage of selective ligands to probe these receptors in vivo forces to use genetic modifications to identify significance of the subunit. Well-known localization of the a6 subunit expression in the cerebellar and cochlear nucleus granule cells and its pharmacological insensitivity to diazepam, a benzodiazepine (BZ) site agonist, assure interpretation of behavioral results. The point mutation in rat model (ANT/AT rat lines) makes the normally BZ agonist-insensitive a6 subunit-containing GABAA receptors BZ agonist-sensitive. In the a6 knockout mouse line the a6 subunit gene is inactivated and, consequently, a6 subunit is not produced in the a6-/- mice. The lack of the a6 subunit did not affect the motor functions in mice but exclusively increased motor-impairing effect of diazepam. The slightly increased anxiety level and slowed latency to thermal pain were additional phenotypic features of the a6-/- mice. The lack of the a6 subunit was not crucial for the development of tolerance to motor-impairing effects of ethanol and diazepam. Chronic administration of moderate ethanol doses did not affect the transcriptional control of the a6 subunit gene. Moreover, the knockout mouse and mutant rat models are inherently distinct and allow studying different aspects of cerebellar GABAA receptor function. Thus, the activation of a6 subunit-containing GABAA receptors should be avoided to limit impairment of motor performance, although this action might contribute to anxiolysis. The presence of the wild-type a6 subunit staves off abnormally strong diazepam sensitivity, although this subunit does not participate in tolerance development to chronic ethanol and diazepam administrations.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Oireeton keliakia voidaan määritellä keliakian tautimuodoksi, jossa henkilöllä on keliakialle tyypillinen ohutsuolinukan vaurio, mutta keliakiaan viittaavia oireita ei esiinny. Taustatekijät, jotka vaikuttavat siihen, esiintyykö keliakia oireisena vai oireettomana, ovat toistaiseksi tuntemattomia. Ilman aktiivista vasta-ainein tapahtuvaa seulontaa oireeton keliakia jää usein diagnosoimatta. Gluteenittomasta ruokavaliosta aiheutuvat hyödyt oireettomassa keliakiassa ovat toistaiseksi vielä puutteellisesti tutkittuja. Tässä tutkimuksessa oireettoman keliakian esiintyvyyttä selvitettiin 3654 koululaisen valikoimattomassa aineistossa sekä keliakian riskiryhmässä, joka muodostui 466:sta keliakiaa sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisista. Seulontamenetelminä käytettiin endomysium ja kudostrasglutaminaasi vasta-aineita. Keliakia diagnoosit varmennettiin ohutsuoli koepalasta niissä tapauksissa, joissa potilas suostui maha-suolikanavan tähystykseen. Niiltä henkilöiltä, joilla todettiin keliakiaan viittaavia vasta-aineita, tutkittiin myös keliakian perinnölliset riskitekijät HLA-DQ2 ja -DQ8. Näiden keliakialle altistavien riskitekijöiden vaikutusta keliakian taudinkuvaan tutkittiin vertailemalla kudostyyppejä 28 sisarusparilla. Näissä sisaruspareissa toinen sairasti keliakian oireista ja toinen oireetonta muotoa. Gluteenittoman dieetin aiheuttamaa hyötyä keliakiassa selvitettiin määrittämällä luuntiheys 19 oireettoman keliakia potilaan reisiluun kaulasta ja selkänikamasta ennen gluteenitonta dieettiä ja vuoden kuluttua dieetin aloittamisesta käyttäen radiologista DEXA-menetelmää. Kontrolleina oli 30 oireiden vuoksi diagnosoitua keliaakikkoa. Keliaakikkojen luuntiheys arvoja verrattiin samaa sukupuolta olevien nuorten aikuisten luuntiheyksiin. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin gluteenittoman ruokavalion vaikutusta 19 oireettomana todetun keliaakikon elämänlaatuun. Mittareina käytettiin kahta kyselykaavaketta, joista toinen on yleistä hyvinvointia mittaava PGWB-kaavake ja toinen mahasuolikanavan oireita mittaava GSRS-kaavake. Tämä tutkimus osoitti selvästi, että keliakia on oletettua yleisempi sairaus. Seulotussa valikoimattomassa koululaisaineistossa ohutsuolinäytteestä todetun keliakian yleisyys oli 1:99. Osalla vasta-aine positiivisista henkilöistä oli lisäksi ohutsuolinäytteissä viitteitä alkavasta keliakiasta vaikka keliakialle tyypillistä ohutsuolinukan vauriota ei ollut todettavissa. Näiden henkilöiden perimä oli myös keliakiaan sopiva. Mikäli nämä henkilöt lasketaan mukaan esiintyvyyslukuun, saadaan keliakian yleisyydeksi 1:67. Jopa kolmannes kaikista keliaakikoista oli täysin oireettomia. Sama ilmiö todettiin myös keliaakikkojen ensimmäisen asteen sukulaisten joukossa: vaikka nämä perheet olivat hyvin tietoisia keliakiaan viittaavista oireista, 466:n ensimmäisen asteen sukulaisen joukosta löytyi kuitenkin 44 endomysium vasta-aine positiivista henkilöä, joista 28:lla todettiin ohutsuoli koepalalla varmistettu keliakia. Seulontamenetelminä käytettyjen endomysium- ja kudostransglutaminaasi vasta-aineiden tulokset vastasivat hyvin toisiaan ja osoittautuivat luotettaviksi keliakiaan sopivien ohutsuolen limakalvon muutosten ennustajiksi. Lisäksi vasta-aine positiivisilla henkilöillä todettiin poikkeuksetta keliakiaan sopiva perimä, mikä osaltaan lisää vasta-aine testien luotettavuutta keliakian seulonnassa. Kudostyyppi ei näytä olevan merkittävä tekijä keliakian kliinisen taudinkuvan määräytymisessä. Oireettomat ja oireiset keliaakikot eivät poikkea toisistaan tunnettujen perintötekijäiden suhteen, vaan taudinkuvaan vaikuttavat todennäköisesti muut, toistaiseksi tuntemattomat tekijät tai mahdollisesti myös ympäristötekijät. Oireettomien ja oireisten keliaakikkojen luuntiheymittaukset osoittivat, että taudin toteamisvaiheessa luuntiheys on alentunut molemmilla ryhmillä verrattuna terveisiin verrokkeihin. Gluteeniton dieetti paransi sekä oireettomien että oireisten keliakia potilaiden luuntiheyttä merkittävästi jo vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta, mutta tämän tutkimuksen perusteella ei voida sanoa väheneekö luuntiheyden paranemisen myötä myös murtumien vaara merkittävästi. Myös keliaakikkojen elämänlaatu näyttää paranevan gluteenittoman dieetin myötä sekä oireisilla, että yllättäen myös oireettomilla keliaakikoilla. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin elämänlaatua kuitenkin vain vuoden ajan taudin toteamisen jälkeen, joten on epäselvää, jatkuvatko gluteenittoman dieetin aiheuttamat suotuisat vaikutukset myös pidemmällä aikavälillä. Oireettoman keliakian yleisyys puoltaisi jopa väestötason seulontatutkimuksia, koska hoitamattomaan oireettomaan keliakiaan näyttää liittyvän samanlaisia riskejä kuin hoitamattomaan oireiseenkin keliakiaan. Toisaalta oireettoman taudin toteaminen seulonnalla on epäeettistä, ellei hoidolla voida osoittaa olevan selviä positiivisia vaikutuksia henkilön terveyden kannalta. Tämä tutkimus antaa viitteitä siitä, että gluteeniton dieetti on hyödyllinen myös oireettomassa keliakiassa, eikä dieetin noudattaminen näytä heikentävän oireettomienkaan potilaiden elämänlaatua. Gluteenittoman dieetin aiheuttamia hyötyjä ei kuitenkaan ole vielä riittävän selvästi osoitettu, jotta väestötason seulontaa keliakian suhteen voitaisiin pitää suositeltavana. Sen sijaan keliakian riskiryhmien tunnistaminen ja taudin aktiivinen seulonta heidän keskuudessaan on suositeltavaa taudin myöhäisvaikutusten estämiseksi. Silent coeliac disease can be definied as a disorder in which an individual has the typical coeliac disease-specific small-bowel mucosal lesion but clinical symptoms are lacking. The background to the varying clinical pictures of the disease is unknown. Silent coeliac disease remains undiagnosed without active serological screening. The benefits of gluten-free diet treatment in silent coeliac disease have as yet been little investigated. In this study the prevalence of coeliac disease was studied among unselected an population of 3654 schoolchildren and 466 first-degree relatives of coeliac disease patients. The screening methods used were endomysial antibodies as measured by indirect immunofluorescense, and tissue transglutaminase antibodies measured with commercial kits based on the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. Coeliac disease diagnoses were confirmed by small-bowel biopsies whenever the consent of the patient could be obtained. Human leucocyte antigen (HLA)-DQ2 and -DQ8 were determined in all schoolchildren and all newly diagnosed coeliac disease patients among first-degree relatives of coeliac disease patients, and in a group of previously diagnosed coeliac disease patients. The antibody results were correlated to each other and to coeliac disease related HLA haplotypes. In order to establish the possible role of HLA DR-DQ haplotypes in discriminating between the clinically silent and symptomatic forms of coeliac disease, HLA DR-DQ distribution was evaluated between 28 siblings with different forms of the disease. DQB1 typing was based on polymerase chain reaction with allele-specific primers identifying the major DQ allele groups (DQ2-DQ9) and was carried out with a Dynal DQ "low resolution" SSP kit. The benefit of gluten-free diet treatment in silent coeliac disease was assessed by measuring the bone mineral density of the spine and femoral neck of 19 silent coeliac disease patients at time of diagnosis and after one year on a diet. Thirty symptomatic patients served as controls and the baseline bone mineral density data were expressed as t-scores with reference to sex-matched young normal data. Bone mineral density was measured by dual-energy X-ray absorptiometry. Further, changes in the quality of life in 19 silent coeliac disease patients and 21 symptomatic patients were evaluated on a gluten-free diet. Two self- administered questionnaires were used: psychological general well-being (PGWB), and gastrointestinal rating scale (GSRS). Among an unselected sample of schoolchildren 10 coeliac disease cases were diagnosed because of clinical symptoms and 27 biopsy-proven new cases were diagnosed on the basis of serological screening, giving a biopsy-proven prevalence of 1:99. There were altogether 55 individuals in this material fulfilling the criteria for genetic gluten intolerance (autoantibody positivity and coeliac disease associated HLA haplotype), giving a prevalence figure as high as 1:67. One third of the cases were symptomless. Among 466 first-degree relatives of multiple case families, despite a high index of suspicion of the disease, there were still altogether 44 endomysial antibody-positive individuals. All of them carried the coeliac disease associated HLA haplotypes. Twenty-eight out of 31 biopsied subjects showed small-bowel mucosal lesion typical of coeliac disease. The endomysial and tissue transglutaminase antibody results correlated well with each other and with high-risk HLA haplotypes aasociated with coeliac disease. The most potent risk factor for coeliac disease was HLA DR3-DQ2 (Odds ratio 26.45). There were no statistically significant differences in HLA DR-DQ distributions between the sibs with silent coeliac disease and those with the symptomatic form. No difference in the number of homozygous individuals could be shown between the two groups, and in 50% of 28 sib pairs the siblings shared both DR-DQ alleles identical by state. At the time of diagnosis the median t-scores of silent coeliac disease patients were decreased in both spine (-1.9, 95% CI -2.4 to -1.4) and femoral neck -0.9 (95% CI -1.5 to -0.7) revealing that the bone mineral density of these patients was decreased. After one year on a gluten-free diet the spinal bone mineral density was significantly increased in eight and the femoral neck bone mineral density in ten of 19 silent coeliac disease patients. At diagnosis the quality of life scores of silent coeliac disease patients did not diverse from those of non-coeliac controls but in symptomatic patients quality of life of was significantly impaired (p In conclusion, it is obvious that silent coeliac disease is common in the Finnish population: in about one third of screen-detected coeliac disease patients clinical symptoms are lacking. The true prevalence of coeliac disease or genetic gluten intolerance is thus even higher than previously believed. The genetic or environmental factors affecting the clinical picture of the disease remain to be identified. In the case of bone mineral density, however, gluten-free diet treatment would appear to be beneficial for both symptomatic and silent coeliac disease patients and any potential worsening of the quality of life during the diet constitutes no obstacle to the treatment. Many questions remain to be solved before any decision can be made as to whether silent coeliac disease should be commonly screened in the population. The benefits of gluten-free diet treatment should be thoroughly evaluated in the context of all the complications known to be associated with coeliac disease, and cost-benefit calculations should be made before population-based screening can be proposed or rejected. Meanwhile, screening for coeliac disease among risk groups is to be recommended: provided the disease is borne in mind it is easy to find.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Miehen krooninen lantion kiputila eli krooninen eturauhastulehdus on yleinen sairaus ja suomalaisilla miehillä sen esiintyvyys on noin 14 %. Sen syitä ei tiedetä, eikä parantavaa hoitoa ole. Hoito on perinteisesti ollut kokemusperäistä ja vain oireita lievittävää. Väitöskirjatutkimus koostuu viidestä osatyöstä, joista kahdessa ensimmäisessä pyrittiin selvittämään kroonisen eturauhastulehduksen syyksi usein epäiltyä infektiotaustaa. Tutkimuksissa käytettiin herkkää geenimonistusmenetelmää (polymeraasiketjureaktio, PCR) bakteerien ja virusten toteamiseksi eturauhasen kudosnäytteistä. Näytteitä otettiin paikallisen eturauhassyövän takia tehdyn eturauhasen poistoleikkauksen yhteydessä sekä kroonista eturauhastulehdusta potevilta että oireettomilta potilailta. Yhdessäkään näytteessä ei todettu bakteereita tai viruksia, mikä viittaa siihen, että krooninen eturauhastulehdus ei ole infektiosairaus ja että eturauhasessa ei esiinny ns. normaalia mikrobikasvustoa. Tutkimuksen kolmannessa osatyössä tehtiin suomenkielinen käännös oireiden mittaamiseen käytettävästä englanninkielisestä NIH-CPSI ­ oirekyselykaavakkeesta. Suomenkielisen oirekyselyn käyttökelpoisuutta ja ymmärrettävyyttä selvitettiin validointitutkimuksella, jonka tulokset osoittivat, että suomenkielinen NIH-CPSI ­ oirekysely on helppokäyttöinen, ymmärrettävä ja erityisesti kroonisen eturauhastulehduksen oireet selvästi muista kipuoireista erotteleva. Suomenkielinen oirekyselylomake mahdollistaa hoitovasteen luotettavan arvioinnin kroonista eturauhastulehdusta potevilla ja antaa mahdollisuuden kansainvälisiin vertailuihin eturauhastulehdusta koskevissa tieteellisissä tutkimuksissa. Neljäs osatyö oli lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu tutkimus, jossa tutkittiin eturauhasen liikakasvun hoidossa käytettävän, eturauhasen kokoa pienentävän lääkkeen, finasteridin, vaikutusta kroonisen eturauhastulehduksen oireisiin. Oireet lievittyivät sekä finasteridia että lumelääkettä saaneilla, mutta finasteridilla oireet lievittyivät merkittävästi enemmän. Tämän havainnon perusteella finasteridihoitoa voidaan pitää hyödyllisenä ainakin osalle kroonista eturauhastulehdusta potevista. Viides osatyö oli lumekontrolloitu tutkimus, jolla selvitettiin eturauhasen liikakasvun oireita lievittävän radioaaltohoidon (TUNA) vaikutusta eturauhastulehduksen oireisiin. Sekä radioaaltohoito, että lumehoito lievittivät oireita, mutta koska radioaaltohoidon teho ei ollut lumehoitoa parempi, ei sitä voi suositella kroonisen eturauhastulehduksen rutiinihoidoksi. Yhteenvetona, väitöstutkimuksessa todettiin, että krooninen lantion kiputila eli krooninen eturauhastulehdus ei ole bakteerien tai virusten aiheuttama infektiosairaus. Suomenkielelle käännetty NIH-CPSI -oirekyselylomake on luotettava ja käyttökelpoinen kroonisen eturauhastulehduksen oireiden mittaamisessa. Kroonisen eturauhastulehduksen hoidossa finasteridi on hyödyllinen osalle potilaista, mutta radioaaltohoito on teholtaan lumeen veroinen, eikä sitä voi suositella kroonisen eturauhastulehduksen rutiinihoidoksi. Male chronic pelvic pain syndrome (CPPS) is a common disease affecting 4 to 16% of men, but its cause and pathophysiology are mostly unknown and treatments are still empirical, being targeted at alleviating the symptoms rather than curing the disease. The aim was to determine the role of bacteria or viruses as aetiological factors in CPPS. The presence of microbes in prostate tissue samples obtained by radical prostatectomy from ten patients with localized prostate cancer having moderate to severe symptoms of CPPS and ten non-symptomatic controls was investigated by two broad-range bacterial polymerase chain reaction (PCR) methods to detect bacteria and by viral PCR for herpes simplex viruses (HSV) 1 and 2, cytomegalovirus (CMV) and human papillomaviruses (HPV). Neither clinically relevant bacteria nor viruses were found, suggesting that the prostate does not harbour the normal microbial flora and that a microbial aetiology for CPPS is unlikely. In order to develop a reliable and valid Finnish instrument for measuring the symptoms of CPPS, the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) was translated into Finnish using the double-back translation method with interim modifications, and the content and construct validity of the Finnish version was tested by presenting the questionnaire to 155 men with CPPS symptoms and to 12 controls without any prior urological history. Convergent validity testing included symptom evaluation using a visual analogue scale (VAS) and the balancing of this against the NIH-CPSI. The results revealed that the Finnish NIH-CPSI has good content, construct and convergent validity. Furthermore, it is readily understandable and easy to use and enables comparisons of symptom severity to be made between Finnish-speaking men and men speaking other languages using the same validated questionnaire. Owing to its high discriminative power, the NIH-CPSI ought to be used ! as the primary outcome measure in clinical CPPS studies. The effects of finasteride on the symptoms of CPPS were studied in a randomised, parallel, placebo-controlled trial involving 41 men with moderate to severe symptoms of CPPS, 31 of whom were randomised to 12 months of finasteride treatment, while 10 received placebo treatment. The primary outcome measure was the validated Prostatitis Symptom Severity Index (PSSI). The symptoms of CPPS were relieved statistically more markedly in the finasteride group than in the placebo group. Side-effects were few, and treatment with finasteride was well tolerated. The results suggest that finasteride may be beneficial in CPPS, and should be considered as a viable treatment option. The efficacy of transurethral needle ablation (TUNA) for treating CPPS was investigated in a randomised sham-controlled study with 33 men who had moderate to severe symptoms of CPPS. 25 of the participants were randomised to TUNA treatment and 8 to cystoscopy, which was used as a sham treatment. The outcome was evaluated by PSSI at 3, 6 and 12 months after treatment. Equal, statistically significant improvements in symptoms were seen in both groups, and no differences could be detected between them. As the efficacy of TUNA was not superior to that of sham treatment, it cannot be recommended for routine use in cases of CPPS. In conclusion, the results suggest that a microbial aetiology for CPPS is unlikely and that the Finnish NIH-CPSI is a valid and easily comprehensible tool for measuring the symptoms of CPPS and should therefore be used as the primary outcome measure in clinical trials and in practice. Treatment of CPPS with finasteride has a positive effect on the symptoms, whereas the effect of TUNA thermotherapy is not superior to that of a sham treatment.

Tausta: Kurkkumätä eli difteria on Corynebacterium diphtheriae -bakteerin aiheuttama vakava infektiotauti. Sen oireet aiheuttaa bakteerin tuottama myrkky. Yleisin kurkkumädän muoto on ylähengitysteiden tulehdus. Vakavaksi taudin tekee tukehtumisvaara ja sydänlihasvaurio. Difteria on historia suurimpia tappajia. Euroopasta se hävisi toisen maailmansodan jälkeen elintason nousun ja rokotusten myötä. Suomen naapurissa Venäjällä alkoi vuonna 1990 difteriaepidemia, jossa sairastui 150.000 ja kuoli 5.000 henkilöä. Tämä tragedia oli samalla mahdollisuus tutkia hengitystiedifteriaa ensimmäisen kerran puoleen vuosisataan, koska epidemioita ei ollut esiintynyt teollissa maissa 50 vuoteen. Tampereen yliopistollisen sairaalan, Pietarin Jatkokoulutusakatemian (MAPS) ja Pietarin Botkinin infektiosairaalan välillä solmittiin kesällä 1994 tiedeyhteistyösopimus kurkkumädän tutkimiseksi. Tavoitteet: Tutkimussarjalla pyrittiin selvittämään kurkkumädän tartuntatapoja ja leviämiskykyä sekä taudin oireita ja taudin vakavuuteen vaikuttavia tekijöitä. Aineisto ja menetelmät: Aineistona olivat toisaalta kaikki Suomessa Venäjän epidemian seurauksena sairastuneet henkilöt, toisaalta Pietarissa difterian takia sairaalassa hoidetut aikuiset. Suomalaiset kurkkumätäpotilaat saatiin tietoon Kansanterveyslaitokseen tehdyistä tartuntatauti-ilmoituksista. Pietarilaiset potilaat tavoitettiin Botkinin sairaalasta, jossa hoidetaan kaikki pietarilaiset difteriatartunnan saaneet aikuiset. Taudinkuvaa tutkittiin taannehtivasti sairauskertomustietoja käyttäen. Sydänvaurioiden yleisyyttä ja riskitekijöitä selvitettiin ennakkoon suunnitellulla (prospektiivisella) tutkimuksella. Tulokset: Vuosina 1990­2002 kaikkiaan 10 henkilön todettiin saaneen kurkkumätätartunnan matkustettuaan Suomesta Venäjän epidemia-alueelle. Tänä ajanjaksona tehtiin yli 6 miljoonaa matkaa Suomesta Venäjälle. Lisäksi kaksi lasta sai tartunnan Suomessa Venäjältä kyläilemään tulleelta henkilöltä. Neljä tartunnan saaneista sairastui vakavasti ja kaksi heistä kuoli. Kaikilla vakavasti sairastuneilla oli ollut suora sylkikontakti venäläiseen henkilöön. Suomessa 91 terveydenhoitotyöntekijää altistui hoidon aikana difteriapotilaiden hengitystie-eritteille. Viljelyin ei yhdelläkään työntekijällä todettu tartuntaa. Venäjällä tutkittiin 1.860 difteriapotilasta. Kahdella kolmasosalla nielussa ei ollut difterialle tyypillisinä pidettyjä katteita. Vakava toksinen tautimuoto oli 8%:lla. Potilaista kuoli 2%. Neljännes difteriapotilaista sai sydänlihasvaurion. Sydänvaurion riskitekijät olivat vaikea nielutulehdus ja yli 40 vuoden ikä. Kahdella prosentilla lääkärin mielestä oireista päätellen difteriaa sairastaneista oli nielussa vain sellainen difteria-bakteerikanta, joka ei tuottanut myrkkyä. Näistä potilaista kolme (3%) kuoli. Ruumiinavauksissa kaikilla kuolleista todettiin elinmuutoksia, jotka ovat tyypillisiä toksiselle difterialle. Johtopäätökset: Hengitysteiden kurkkumätä ei ole historiallisesti huonosta maineestaan huolimatta erityisen tarttuva tauti. Sen tärkein tartuntatien on todennäköisesti suora kontakti bakteeria kantavan henkilön hengitystie-eritteisiin. Tartunta väentungoksessa tai epäsuorasti saastuneiden astioiden tai muiden esineiden välityksellä on hyvin harvinainen. Sairaalassa työntekijöiden infektioriski on vähäinen, jos noudatetaan tavallisia sairaalahygieenisiä käytäntöjä, joita suositetaan muutenkin kaikkien potilaiden hodossa. Difteria on tautina hyvin saman kaltainen kuin edellisissä epidemioissa puoli vuosisataa sitten. Kuolleisuus väestön laajuisessa epidemiassa on kuitenkin nykyään pienempi. Kurkkumädän diagnoosi perustuu myrkkyä tuottavan difteria-bakteerin eristämiseen. Bakteerikannan toksiinintuottoa ei kuitenkaan aina kyetä osoittamaan laboratoriossa. Päätös siitä annetaanko sairastuneelle hoidon alussa difteriavastamyrkkyä (antitoksiinia) on tehtävä tapahtumatietojen ja taudinkuvan perusteella odottamatta tietoa bakteeriviljelystä ja bakteeriannan toksiinin tuosta. Jatkotutkimukset: Suomalais-Venäläinen tutkimusryhmä jatkaa tutkimuksia selvittämällä difterialta suojaavia tekijöitä, kuten suojaavia vasta-ainetasoja. Näillä tutkimuksilla pyritään saamaan uutta tietoa rokostuskäytäntöjen perustaksi ja siten väestön suojaamiseksi tulevaisuudessa kurkkumätäepidemioilta. Background: Diphtheria in an infectious disease caused by a toxin produced by Corynebacterium diphtheriae. It is one of the biggest killers in the history of mankind. Diphtheria disappeared from Europe after the World War II along with increasing standard of living and immunization campaigns. An epidemic of respiratory tract diphtheria started in Russia in 1990. All together 150 000 persons fell ill and 5 000 died. This was a tragedy but gave a possibility to study scientifically respiratory tract diphtheria first time in half of a century. Aims: This series of studies was designed to investigate the mode of transmission of diphtheria and its potency to spread in the population as well as the clinical characteristics of the disease. Subject and methods: The subjects were on the one hand Finnish persons infected as a consequence of the Russian epidemic and on the other hand patients treated in St. Petersburg for diphtheria. Finnish patients were identified from the registers of the National Public Health Institute. The Russian patients were enrolled among adults treated in Botkin Hospital with a suspicion of diphtheria. Data on the clinical characteristics were collected retrospectively from patient hospital records. The incidence and the risk factors of diphtheritic cardiac damage were studied in a prospective trial. Results: Ten Finnish persons were infected after a trip to the epidemic area in Russia between years 1990 and 2000. This was the consequence of more than 6 million trips from Finland to Russia. In addition to the 10 cases, two children were infected in Finland after a visit of Russian friends to their home. Four on the altogether 12 infections were severe and two patients died. All persons with a severe disease had a direct saliva contact to Russian persons. In Finland 91 health care workers were exposed to the respiratory tract secretions of diphtheria patients. Using throat cultures, none were found infected. Two thirds of 1 860 adult diphtheria patients treated in hospital in St. Petersburg had a mild non-membraneous infection. Eight percent of the patients had a severe toxic disease and 2% died. In a prospective trial of 122 patients, a quarter of the patients acquired diphtheritic heart complications observed by serial electrocardiographic recordins. The risk factors for cardiac damage were a severe acute respiratory tract inflammation and an age of 40 years or more. Two percent of patients admitted to the hospital with the clinical diagnosis of diphtheria had only a non-toxin producing strain C. diphtheriae isolated. Three out of these 112 patients died. In autopsy, in all three organ damage typical for toxic diphtheria were observed. Conclusions: Respiratory tract diphtheria is not especially contagious. It has low potency to spread in countries like Finland with good coverage of childhood immunizations against diphtheria but no regular booster vaccinations for adults. The most important mode transmission of diphtheria is probably direct contact to respiratory tract secretions of those carrying the bacillus. The risk of nosocomial diphtheria is low if the recommended general hygienic measures in hospitals are complied with. As a clinical disease diphtheria is today very similar to what it was 50 years ago. However, in a nation wide epidemic the mortality is lower. The bases of the specific diagnosis of diphtheria is the isolation of a toxin producing strain of C. diphtheriae. The production of toxin is, however, not always demonstrated by in vitro methods. The decision whether to threat the patient with diphtheria antitoxin has to be done with the knowledge of patient history and the clinical findings without waiting for microbiological results. Future reports of this Finnish-Russian Diphtheria Study Group will present data on the protective level for antitoxin antibodies in individual patients. The data will hopefully contribute to vaccination policies and in prevention of further diphtheria epidemics.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Myyräkuume on hantavirusten ryhmään kuuluvan Puumala-viruksen aiheuttama akuutti infektiotauti. Puumala-virus tarttuu ihmiseen metsämyyrän eritteistä ilmeisesti hengitysteiden kautta. Myyräkuumeen tavallisimmat oireet ovat äkillinen kuume, päänsärky, pahoinvointi, vatsa- ja selkäkivut sekä ohimenevät näköhäiriöt. Sairaala-aineistoissa useimmilla potilailla todetaan ohimenevä, vaikeusasteeltaan vaihteleva munuaisten vajaatoiminta ja joskus joudutaan turvautumaan keinomunuaishoitoon. Poikkeavina laboratoriolöydöksinä havaitaan valkuais- ja verivirtsaisuutta, veren kreatiniinipitoisuuden nousua sekä verihiutaleiden vähyyttä. Taudinkuva vaihtelee oireettomasta vaikeaan ja kuolemantapauksiakin on kuvattu. Aikaisemmin on havaittu, että kudossopeutuvuusjärjestelmän alleelit HLA-B8 ja HLA-DRB1*0301(DR3) assosioituvat vaikeaan myyräkuumeeseen, joten geneettisillä tekijöillä ajatellaan olevan vaikutusta taudin kulkuun. Sytokiinigeeneissä on polymorfiaa (DNA:ssa esiintyvää perinnöllistä rakennevaihtelua), joka saattaa vaikuttaa kyseisen sytokiinin tuotantoon, ja sitä kautta taudin vaikeusasteeseen. Sytokiinit ovat solujen tuottamia liukoisia välittäjäaineita, ja niillä on merkitystä tulehdusreaktioissa. Tutkimuksessa määritettiin 87 myyräkuumepotilaan sytokiinigeenien (tuumori nekroosi tekijä alpha (TNF), interleukiini(IL)-1-alpha, IL-1-beta ja IL-1 reseptori antagonisti) genotyypit PCR-tekniikalla verinäytteistä. Kontrolleina käytettiin terveiltä verenluovuttajilta saatuja näytteitä. Osoittautui, että TNF:n (polymorfismi paikassa ­308) 2-alleelin kantajilla oli vaikeampi tauti kuin niillä henkilöillä, joilla tätä alleelia ei ollut. Kuitenkin tiedetään, että yksilö perii usein laajentuneen haplotyypin, joka sisältää sekä TNF:n 2-alleelin että HLA-B8 ja -DR3 alleelit. Niinpä jatkotutkimuksessa selvitettiin myyräkuumeen kliinisen kuvan yhteyttä HLA-B, HLA-DRB1 ja TNF(-308) alleeleihin 116 potilaalla, jotka olivat joutuneet hakeutumaan sairaalahoitoon myyräkuumeen vuoksi. HLA-B8-DR3 haplotyypin todettiin liittyvän vaikeaan tautiin ja TNF:n 2-alleelin vaikutus tuli näkyviin vain em. laajentuneen haplotyypin kautta. Lisäksi selvitettiin sytokiinien osuutta myyräkuumeen akuutin vaiheen munuaislöydöksissä. Tutkimuksessa määritettiin sytokiinipitoisuuksia (TNF, IL-6, IL-1-beta, IL-1 reseptori antagonisti) 70 potilaan veri- ja virtsanäytteistä ELISA-menetelmällä. Havaittiin, että erityisesti IL-6:n ilmeneminen lisääntyi sekä veressä että virtsassa akuutin infektion aikana. Virtsan IL-6 eritys korreloi voimakkaasti virtsan albumiinin eritykseen. Tutkimuksessa selvitettiin myös myyräkuumeen sairastaneiden henkilöiden pitkäaikaisennustetta. Tutkimukseen osallistui 46 myyräkuumeen keskimäärin 5 vuotta aikaisemmin sairastanutta henkilöä ja 38 tervettä verrokkia. Myyräkuumeen sairastaneilla havaittiin korkeampi systolinen verenpaine ja syketaso verenpaineen vuorokausirekisteröinnissä, suurempi glomerulussuodos (määritettynä 51CrEDTA-menetelmällä) ja enemmän proteiinin erittymistä virtsaan vuorokausikeräyksessä kuin terveillä verrokeilla. Lisäksi kuvattiin viisi potilasta, joille ilmaantui histologisesti varmistettu mesangiokapillaarinen glomerulonefriitti myyräkuumeen toipumisvaiheessa. Tutkimuksessa vahvistui aikaisempi havainto perintötekijöiden merkityksestä myyräkuumeen taudinkulkuun. Erityisesti HLA-B8-DRB1*0301-yhdistelmä liittyi vaikeaan tautiin. Sytokiini IL-6:n eritys virtsaan oli lisääntynyt akuutin infektion aikana viitaten sytokiinin lisääntyneeseen paikallistuotantoon munuaisissa. Löydöksen patogeneettinen merkitys vaatii jatkotutkimuksia. Myyräkuumeen ennuste on hyvä, mutta joillekin taudin sairastaneille henkilöille saattaa kehittyä lieviä munuaisten toiminnanhäiriöitä ja kohonnut verenpaine. Nephropathia epidemica (NE) is a mild type of hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Puumala hantavirus. NE presents with fever, headache, gastrointestinal symptoms, and impaired renal function. The course of NE varies from asymptomatic to fatal. The tumor necrosis factor alpha (TNF)(-308) allele 2 (TNF2) is known to be in linkage disequilibrium with the HLA-B8-DRB1*0301(DR3) haplotype. Both factors have previously been associated with severe NE. To examine which part of this extended haplotype might show the strongest association with the outcome of NE, the HLA-B, -DRB1 and TNF(-308) alleles were analyzed in 116 hospital-treated patients. The findings pointing to clinically severe disease were strongly associated with HLA-B8-DR3 haplotype. There was also a trend towards a severe disease in TNF2-carriers. This was probably due to linkage disequilibrium with B8-DR3, since there were no differences in the clinical severity when TNF2-positive/B8-DR3-negatives were compared to TNF2-negative/B8-DR3-negatives. The genotypes of the genes of TNF, interleukin-1alpha (IL-1-alpha), IL-1-beta and IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) were analyzed by PCR in 87 hospital-treated patients with NE to establish whether gene polymorphisms are associated with susceptibility to NE. The frequency of non-carriers of IL-1Ra allele 2/IL-1-beta(-511) allele 2 was shown to be increased in patients compared to seronegative controls. Further, the plasma levels and overnight urinary excretions of IL-1-beta, IL-1Ra, IL-6 and TNF were observed to be markedly increased in 70 hospitalized NE patients. Urinary IL-6 showed a positive correlation with urinary albumin, but none with plasma IL-6. 46 previously healthy subjects who had suffered NE 3-7 years previously were studied to establish the long-term prognosis of NE. The patients evinced higher mean ambulatory systolic blood pressure, higher GFR (determined by 51CrEDTA clearance), and more proteinuria than the seronegative controls. Five patients who developed mesangiocapillary glomerulonephritis during the convalescent phase of NE were also described. In conclusion, the HLA-B8-DR3 haplotype is associated with a severe clinical course of NE. The urinary cytokines, notably IL-6, might be locally produced in the kidneys during acute infection. The prognosis of NE is favorable. Nevertheless, the infection may cause mild tubular lesions and hypertension in some patients.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa

Pitkittynyt tulehdus on keskeinen tekijä monissa keuhkosairauksissa, kuten astmassa, keuhkoahtauma- taudissa ja alveoliiteissa. Toistaiseksi yleisessä käytössä ei ole ollut helppoa menetelmää keuhkotulehduksen mittaamiseen vaan tulehduksellisten keuhkosairauksien toteaminen on perustunut keuhkojen toiminnassa myöhemmin kehittyvien muutosten havaitsemiseen. Koska astma ja keuhkoahtaumatauti yleistyvät jatkuvasti, tarvitaan uusia helppoja menetelmiä keuhkotulehduksen mittaamiseen. Typpioksidi on elimistön kaasumainen viestimolekyyli. Normaalisti keuhkoissa tuotetaan vähän typpioksidia solutason säätelymekanismien tarpeeseen. Tulehduksessa keuhkojen typpioksidituotanto lisääntyy huomattavasti ja keuhkotulehdus voidaan havaita uloshengitysilman kohonneen typpioksidipitoisuuden perusteella. Aiemmin uloshengitysilman typpioksidimittaus on tehty yhdellä uloshengitysnopeudella. Näin voidaan uloshengitysilman kohonneen typpioksidipitoisuuden perusteella todeta keuhkotulehdus mutta ei voida tarkemmin määrittää missä keuhkojen osassa tulehdus on. Tässä tutkimuksessa selvitettiin voisiko keuhkojen typpioksididynamiikkaa kuvaavan matemaattisen mallin avulla erottaa toisistaan keuhkoputkiston ja varsinaisen keuhkokudoksen tulehduksen käyttämällä useita erisuuruisia uloshengitysnopeuksia typpioksidimittauksessa. Tutkimuksessa mitattiin keuhkoputkiston ja keuhkokudoksen typpioksidituottoa astmapotilailla (keuhkoputkiston tulehdus), alveoliittipotilailla (keuhkokudoksen tulehdus) ja terveillä henkilöillä. Astmapotilailla oli suurentunut keuhkoputkiston typpioksidituotto, kun taas alveoliittipotilailla oli suurentunut keuhkokudoksen typpioksidituotto. Typpioksidituoton suuruus oli yhteydessä taudin vaikeusasteeseen sekä astmassa että alveoliitissa. Tulehdusta lievittävä lääkehoito vähensi keuhkoputkiston typpioksidituottoa astmapotilailla ja keuhkokudoksen typpioksidituottoa alveoliittipotilailla samanaikaisesti taudin helpottumisen kanssa. Tällä menetelmällä voitiin myös todeta yöllisiin astmaoireisiin liittyvä pienten ilmateiden tulehdus. Tutkimuksen perusteella uloshengitysilman typpioksidimittauksella voidaan arvioida tulehdusprosessin voimakkuutta erikseen keuhkoputkistossa ja keuhkokudoksessa, jos käytetään useita eri uloshengitysnopeuksia. Suora keuhkotulehduksen mittaus uloshengitysilmasta tarjoaa mahdollisuuden esim. astmatulehduksen entistä varhaisempaan toteamiseen. Sen avulla voidaan myös tutkia tulehdusta lievittävän lääkehoidon tehoa ja tulevaisuudessa mahdollisesti löytää kullekin potilaalle juuri oikean suuruinen lääkeannos keuhkotulehduksen hoitoon. Chronic inflammation is a key feature in many lung diseases, for example asthma. Currently, the diagnosis and follow-up of inflammatory lung diseases are based largely on radiography and measurements of lung function. However, these methods do not measure the inflammatory process but secondary changes caused by it. Direct measures of inflammation would therefore provide more precise information on the underlying pathogenetic process and the activity of the disease. Nitric oxide (NO) is an endogenous signalling molecule in the lungs, produced in small amounts in the physiological state. In inflammatory lung diseases, pulmonary NO production increases and inflammation can be detected based on an increased concentration of NO in exhaled breath. Exhaled NO concentration is usually measured at repeated exhalations at a single low flow rate. This method can be used to detect pulmonary inflammation, but it cannot discriminate between alveolar and bronchial contributions to exhaled NO, and therefore cannot differentiate between alveolar and bronchial components in the inflammatory process. Mathematical models of pulmonary NO dynamics suggest that the alveolar and bronchial contributions to exhaled NO concentration can be calculated on the basis of exhaled NO measurements at multiple different exhalation flow rates. The aim of the present study was to establish whether assessment of alveolar and bronchial NO output could be used to differentiat! e between alveolar and bronchial inflammation. Alveolar NO concentration and bronchial NO flux were calculated in steroid-naïve patients with asthma, patients with alveolitis, and healthy subjects. Asthmatics had increased bronchial NO flux but on average normal alveolar NO concentration, whereas patients with alveolitis showed increased alveolar NO concentration but normal bronchial NO flux. In asthma and alveolitis, bronchial NO flux and alveolar NO concentration, respectively, correlated with markers of disease severity. Anti-inflammatory treatment reduced the bronchial NO flux in asthma and the alveolar NO concentration in alveolitis simultaneously with improvement of the disease state. Alveolar NO concentration was also increased in asthmatics with nocturnal symptoms, which is consistent with the peripheral inflammation detected in nocturnal asthma. Alveolar and bronchial NO output were also increased in subjects presenting with asthmatic symptoms but not fulfilling the lung function criteria for asthma. It is concluded that assessment of alveolar and bronchial NO output by measuring exhaled NO concentration at multiple exhalation flow rates can be used to differentiate between the alveolar and bronchial components of pulmonary inflammation. Exhaled NO measurement at multiple flow rates provides more detailed information on the inflammatory process than the currently recommended single flow rate method.

Syventävä työ ei kirjastossa

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lasten akuutin lymfoblastileukemian (ALL) hoidon vaikutuksia verensokerin säätelyyn ja maksaan. Akuutin lymfoblastileukemian ylläpitohoitoa saavien lasten paastonsietokykyä tutkittiin yön yli kestävällä, enintään 16 tunnin mittaisella paastokokeella. 54%:lla (19/35) tutkituista todettiin matala verensokeri eli hypoglykemia ylläpitohoidon aikana tehdyssä paastokokeessa. 3-4 kk kuluttua hoidon päättymisestä paastonsietokyky oli jo parantunut. Tutkimus osoitti, että yöpaaston jälkeinen matala verensokeri on leukemian ylläpitohoidon mahdollinen sivuvaikutus. Suurin riski matalaan verenoskeriin on alle 6-vuotiailla. Toisena tutkimuslinjana oli selvittää akuutin lymfoblastileukemian nykyhoidon vaikutuksia maksaan. Hoidon aiheuttamaa maksaärsytystä tutkittiin verikokein ja ottamalla maksasta koepala hoidon päättyessä. Kohonneita maksaentsyymiarvoja verikokeissa esiintyi useimmilla lapsilla hoidon aikana. Hoidon loputtua maksa-arvot kuitenkin normaalistuivat. Pääasialliset muutokset maksan koepaloissa hoidon lopussa olivat rasvamuutokset ja rautakuorma. Rautakuorma on seurausta hoidon aikana annetuista punasolusiirroista. Rasvamuutoksia, jotka kokemuksen mukaan ovat yleensä ohimeneviä, oli 93%:lla (25/27),ja rautakuormaa 70%:lla (19/27)tutkituista. Rautakuorman kohtaloa tutkittiin mittaamalla verikokein rautaparametreja 1-3 vuotta hoidon loppumisesta. Useimmilla lapsilla rautaparametrit olivat tuolloin normaalit, mutta 14%:lla (3/22) oli verikokeissa rautaylimäärää. The aims of the present study were to investigate glucose homeostasis and fasting tolerance during therapy, and to evaluate the severity of liver disease and iron overload after therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia (ALL). To study fasting tolerance an overnight fasting test lasting for up to 16 hours was performed on 35 children and adolescents receiving maintenance therapy (MT) for standard risk and intemediate risk ALL. The MT consisted of daily oral mercaptopurine and weekly oral methotrexate. Nineteen out of 35 patients reached ketotic hypoglycaemia during 11 to 16 hours of fasting. Children under the age of 6 years were especially prone to hypoglycaemia. Reduced plasma levels of alanine and abnormal liver tests were associated with hypoglycaemia. No exact single etiological mechanism was revealed. Three to 4 months after cessation of chemotherapy the tendency for fasting hypoglycaemia was improved. In conclusion, hypoglycaemia after prolonged overnight fasting is a potential and insidious adverse effect during MT for ALL. However, it is reversibe, and can be prevented. Liver disease after modern ALL therapy was studied by obtaining a liver biopsy and by measuring serum liver tests at the end of therapy in 27 children and adolescents with ALL. The main liver histological findings were microvesicular fatty change and siderosis, which occurred in 93% and 70% of the patients respectively. Liver siderosis was most often grade II/IV or III/IV. Liver fibrosis was detected less frequently than expected, in only 11% of the patients. Serum alanine aminotransferase (liver enzyme) levels reached temporarily high levels in most patients during therapy. The long-term sequelaeof liver microvesicular fatty change and siderosis, which could be associated with more severe liver histopathology like steatohepatitis and fibrosis, were not ascertained in the present study. Iron overload was evaluated histologically from liver biopsy specimens taken from 30 patients at the end of ALL therapy, and by measuring serum iron status at the end of therapy, and 1 to 3years after cessation of therapy. At the end of therapy mild, moderate and severe liver iron overload were detected in 10%, 40% and 23% of the patients respectively. In most cases iron overload seemed to be reversible. However, it was long-term in 14% of the re-studied patients. Serum ferritin was a good marker for iron overload. We recommend that serum iron status is measured at the end of ALL therapy, and followed up whenever iron overload is detected. In cases of severe iron overload treatment should be considered.

Syventävä työ ei kirjastossa

Syventävä työ ei kirjastossa