Search

Sinonasal inverted papilloma (SNIP) is a benign epithelial neoplasm of the nasal cavity and paranasal sinus, and the most common nasal papilloma. Despite its generally benign nature, SNIP is characterized by a locally aggressive growth pattern, high tendency to recur and potential for malignant transformation. Thus, treatment is complete removal of the tumor. Patients with SNIP require frequent follow-up and repeated otorhinolaryngologist visits. Factors contributing to the etiology, pathogenesis, recurrence, and malignant transformation of SNIP are incompletely understood. Furthermore, studies focusing on the effects of SNIP and its treatment on patients’ health-related quality of life (HRQoL) and symptoms are scarce. This thesis aimed to enhance knowledge on the etiology and pathogenesis of SNIP, especially the factors contributing to the recurrence and malignant transformation of SNIP. Moreover, the objective was to study how the treatment of SNIP has evolved at the Department of Otorhinolaryngology – Head and Neck Surgery, Helsinki University Hospital (HUH) over time and how the treatment affects patients’ own perception of their symptoms and HRQoL. Study I prospectively evaluated human papilloma virus (HPV) occurrence in SNIP and factors related to HPV positivity and recurrence of SNIP. HPV positivity and surgery without an attachment-oriented resection were associated with an increased recurrence risk of SNIP. Smoking was associated with HPV positivity in patients with SNIP. Prevalence of high-risk HPV in SNIP samples was rare. Study II prospectively explored somatic mutations associated with malignant transformation of SNIP and sinonasal squamous cell carcinoma (SNSCC) without preceding SNIP. Seven of the most commonly mutated genes in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and SNSCC according to the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) database expressed mutations in our data. We found two mutated genes that were associated with malignant transformation of SNIP and 22 mutated genes that were linked to SNSCC without preceding SNIP. In total, 23 genes previously not associated with SNSCC were identified and 20 of the mutations in these genes were novel, i.e., not reported in the COSMIC database. Study III retrospectively analyzed patients treated for SNIP at HUH. The malignant transformation rate was lower than previously reported. Patients were not susceptible to HPV-related non-sinonasal malignancies. Endoscopic approach and attachment-oriented resection have become predominant strategies in the surgical treatment of SNIP at HUH and the total number of recurrences has decreased. In Study IV, HRQoL and symptoms before and after surgical treatment of patients with SNIP were prospectively examined. The mean score for discomfort and symptoms (one of the dimensions measured by the 15D HRQoL questionnaire) deteriorated during follow-up. Frequency of epistaxis, nasal obstruction, weakened sense of smell, headache, tinnitus and epiphora decreased, while frequency of numbness of the face or mouth increased during the follow-up. This thesis supplements the data on molecular and clinical characteristics of SNIP. HPV and surgery without an attachment-oriented resection were related to a higher risk of SNIP recurrence. Two mutated genes potentially driving malignant transformation of SNIP were introduced. Trends in surgical treatment of SNIP have changed between 1984 and 2014, as endoscopic approach and attachment-oriented surgery have become the principal methods. Surgical treatment of SNIP relieved many symptoms, but the possibility of postoperative morbidity should be remembered when operating on a benign tumor. Invertti papillooma on nenän ja nenän sivuonteloiden (sinonasaalialue) hyvänlaatuinen epiteeliperäinen kasvain ja tavallisin sinonasaalialueen papilloomista. Se on lähtökohtaisesti hyvänlaatuinen, mutta voi tuhota ympäröiviä kudoksia ja muuttua joskus syöväksi. Invertti papillooma myös uusiutuu herkästi hoidon jälkeen. Hoitona on kasvaimen täydellinen poisto leikkaamalla – ja potilaat vaativat tarkkaa seurantaa korva-, nenä- ja kurkkutautien yksikössä. Aiemmista tutkimuksista huolimatta on edelleen epäselvää, mitkä kaikki tekijät johtavat invertin papillooman syntyyn, uusimiseen tai sen muuttumiseen syöväksi. Kasvaimen ja sen hoidon vaikutuksista potilaiden oireisiin ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun on hyvin vähän tutkimuksia. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää invertin papillooman etiologiaa ja patogeneesia. Halusimme erityisesti selvittää riskitekijöitä, jotka johtavat kasvaimen uusimiseen ja muuttumiseen syöväksi. Lisäksi tavoitteemme oli selvittää, kuinka invertin papillooman hoito on kehittynyt vuosien aikana Helsingin yliopistollisen sairaalan korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikassa ja kuinka hoito vaikuttaa potilaiden kokemiin oireisiin ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun. Väitöskirjan ensimmäisessä prospektiivisessa osatyössä tarkasteltiin ihmisen papilloomaviruksen (HPV) esiintyvyyttä invertissä papilloomassa sekä HPV-positiivisuuteen ja kasvaimen uusimiseen vaikuttavia tekijöitä. HPV-positiivisuus ja kirurgia ilman kasvaimen kiinnityskohdan käsittelyä olivat yhteydessä kohonneeseen uusimisriskiin. Tupakoinnilla oli yhteys kasvainnäytteiden HPV-positiivisuuteen invertti papillooma -potilailla. Korkean riskin HPV-tyypit olivat harvinaisia potilaiden kasvainnäytteissä. Toisessa prospektiivisessa osatyössä selvitettiin somaattisia mutaatioita, joilla oli yhteys invertin papillooman muuttumiseen syöväksi tai joilla oli yhteys sinonasaalialueen syöpään ilman edeltävää inverttiä papilloomaa. Aineistossamme geenivirheitä löytyi seitsemässä geenissä, joissa yleisimmin todetaan mutaatioita pään ja kaulan alueen ja sinonasaalialueen syöpänäytteissä (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) -tietokannan listaamat yleisimmät mutaatiot). Löysimme kaksi mutatoitunutta geeniä, joilla oli yhteys invertin papillooman muuttumiseen syöväksi ja 22 mutatoitunutta geeniä, joilla oli yhteys sinonasaalisyöpään ilman edeltävää inverttiä papilloomaa. Löytämistämme geeneistä 23:a ei ole ennen liitetty sinonasaalisyöpään. Näissä geeneissä oli yhteensä 20 uutta mutaatiota, joita ei ole aiemmin raportoitu COSMIC-tietokannassa. Kolmannessa osatyössä tarkasteltiin retrospektiivisesti Helsingin yliopistollisessa sairaalassa hoidettuja invertti papillooma -potilaita. Nenän ja sivuonteloiden syövän kehittyminen inverttiä papilloomaa sairastavalle potilaalle oli harvinaisempaa, kuin kirjallisuudessa on aiemmin kuvattu. Potilaat eivät olleet alttiita sairastumaan sinonasaalialueen ulkopuolisiin HPV:n aiheuttamiin syöpiin. Endoskooppisesta, kasvaimen kiinnityskohdan käsittelyyn keskittyvästä kirurgiasta on tullut pääasiallinen hoitomuoto. Kasvaimen uusimiset ovat lukumäärällisesti vähentyneet. Neljännessä osatyössä selvitettiin prospektiivisesti invertti papillooma -potilaiden terveyteen liittyvää elämänlaatua ja oireita. Terveyteen liittyvää elämänlaatua mittaavan 15D -kyselyn perusteella potilaiden ”vaivat ja oireet” pahenivat seurannassa. Kirurgisen hoidon jälkeen nenäverenvuoto, nenäntukkoisuus, alentunut hajuaisti, päänsärky, tinnitus ja lisääntynyt kyynelvuoto vähenivät. Sen sijaan kasvojen ja suun alueen tunnottomuutta raportoitiin seurannassa enemmän. Tässä tutkimuksessa saimme lisää kliinistä ja molekyylitason tietoa invertistä papilloomasta. HPV-positiivisuus ja kirurgia ilman kasvaimen kiinnityskohdan käsittelyä olivat yhteydessä kasvaimen uusimiseen. Löysimme geenejä, joiden mutaatiot saattavat altistaa nenän ja sivuonteloiden syövälle. Invertin papillooman kirurginen hoito on muuttunut vuosien 1984-2014 aikana. Endoskooppinen kirurgia on lisääntynyt suhteessa avokirurgiaan ja leikkauksissa keskitytään yhä enemmän kasvaimen kiinnityskohdan käsittelyyn. Monet potilaiden raportoimista oireista vähenivät leikkaushoidon jälkeen. Kirurgia voi kuitenkin aiheuttaa myös haittaa, mikä on tärkeää huomioida varsinkin hoidettaessa lähtökohtaisesti hyvänlaatuista kasvainta.

Laryngeal cancer is, worldwide, the 22nd most common cancer. In Finland, those diagnosed with laryngeal cancer account annually for approximately 130 patients. The most common histological subtype is squamous cell carcinoma (SCC), covering over 95% of cases. Approximately 70% of laryngeal squamous cell carcinomas (LSCC) are glottic; the other subtypes are supraglottic and subglottic. This thesis focuses on T1 glottic LSCC, in which recurrences are rarer than at advanced stages, developing in approximately 10% of cases. The early diagnosis of recurrence is essential; delay can cause major functional deficit or mortality. Treatment of T1 glottic LSCC with transoral laser microsurgery (TLM) or radiotherapy (RT) shows a favorable outcome. This thesis study examined the treatment, follow-up, and prognosis of T1 glottic LSCC patients at five Finnish university hospitals between 2003 and 2015. The patient total was 303. The primary treatment modality (surgery vs. RT) did not show any association with improved laryngeal preservation or 5-year disease-specific survival (DSS). The majority of the 38 recurrences were detectable during a routine follow-up visit, and of those 38, 21 (55%) of the recurrences were asymptomatic, and 15 of the recurrences were detectable more than 2 years following diagnosis of the primary LSCC. Routine post-treatment follow-up of T1 glottic LSCC seems beneficial. Furthermore, to examine the prognosis of T1a glottic LSCC in a randomized study, we recruited 56 male patients with T1a glottic LSCC. Of these 56, 31 we randomized for TLM, and 25 for RT. The prognoses in both treatment groups of T1a glottic LSCC were similar. Five-year recurrence-free survival (RFS) in patients treated with TLM was 81%, DSS 97%, and overall survival (OS) 87%. In patients treated with RT, five-year RFS was 88%, DSS 100%, and OS 92%. The laryngeal preservation rate in both treatment groups (TLM 97% vs. RT 92%) were similar. Studies comparing treatment modalities and prognosis of T1a glottic LSCC have been mainly retrospective. This study showed similar results in a randomized study setting. Immunological changes in the tumor microenvironment affect enormously both tumorigenesis and tumor spread. Programmed death-ligand 1 (PD-L1) is a transmembrane protein, the overexpression of which in tumor cells can lead to T cell exhaustion and immune escape. High tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) density is associated in many solid tumors with improved prognosis. We investigated PD-L1 expression, stromal and intratumoral TIL density, and toll-like receptors (TLRs) 4 and 5 expression in T1 glottic LSCC patients treated at five Finnish university hospitals; these totaled 174. Over half the patients had positive PD-L1 expression, yet PD-L1 showed no prognostic relevance. Low stromal TIL density was associated with local recurrence and new primary tumors of the larynx. TLR4 and TLR5 expression were not connected with survival. Matrix metalloproteinases (MMPs) are zinc-dependent endopeptidases that remodel the extracellular matrix. Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) can deactivate MMPs. MMPs play several roles in tumorigenesis, and MMP-8 has both tumor-promoting and tumor-suppressing effects. This study included 55 recurrent respiratory papillomatosis (RRP) patients and 59 with T1-T4 LSCC. Five of the RRP patients developed LSCC during follow-up. LSCC patients and RRP patients with malignant transformation had higher S-MMP-8 levels than did RRP patients without malignant transformation. High S-MMP-8 levels predicted malignant RRP transformation. In LSCC patients, an elevated level of S-TIMP-1 was associated with poorer RFS and OS. Kurkunpäänsyöpä on 22:ksi yleisin syöpä maailmassa ja Suomessa diagnosoidaan vuosittain noin 130 kurkunpäänsyöpää. Kurkunpäänsyövän yleisin histologinen alatyyppi on levyepiteelikarsinooma ja se todetaan yli 95 %:lla potilaista. Yli 70 % kurkunpäänsyövistä sijaitsee äänihuulissa ja loput supra- ja subglottisesti. Tämä väitöskirja keskittyy erityisesti varhaisiin T1-äänihuulisyöpiin. Vaikka tautiuusiutumat eli residiivit eivät ole yhtä yleisiä T1-äänihuulisyövissä kuin suuremissa kasvaimissa, niitä todetaan seurannassa yli 10 %:lla potilaista. Residiivin varhainen tunnistaminen on tärkeää, sillä diagnoosin viivästyminen voi aiheuttaa merkittävää toiminnallista haittaa ja lisätä kuolleisuutta. T1-äänihuulisyöpää voidaan hoitaa kirurgisesti tai sädehoidolla ja molemmilla hoitomuodoilla ennuste on erinomainen. Väitöskirjatutkimuksessa tarkasteltiin 303 T1-äänihuulisyöpä-potilaan hoitoa, seurantaa ja ennustetta viidessä suomalaisessa yliopistosairaalassa vuosina 2003-2015. Hoitomuoto (kirurgia vs. sädehoito) ei vaikuttanut kurkunpään säilymiseen tai tautikohtaiseen eloonjäämiseen viiden vuoden seurannassa. Suurin osa 38:sta residiivistä todettiin rutiinikontrollikäynnillä ja yli puolella potilaista ei ollut uusia oireita residiivin toteamishetkellä. 15 residiiviä todettiin yli 2 vuotta primäärikasvaimen diagnosoi-misen jälkeen. Tulosten perusteella T1-äänihuulisyövän rutiiniseuranta vaikuttaa hyödylliseltä. T1a-äänihuulisyövän ennustetta selvitettiin myös satunnaistetussa tutkimusasetelmassa. Tutkimukseen otettiin mukaan 56 miespotilasta, joilla oli diagnosoitu T1a-äänihuulisyöpä. 31 potilasta satunnaistettiin kirurgisesti hoidettavien ja 25 sädehoidettavien ryhmään. Ennuste oli samanlainen molemmissa hoitoryhmissä. Kirurgisesti hoidetuilla potilailla viiden vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen oli 81 %, tautikohtainen eloonjääminen 97 % ja kokonaiseloonjääminen 87 %. Vastaavat tulokset sädehoidetuilla potilailla olivat 88 %, 100 % ja 92 %. Hoitoryhmien välillä ei ollut eroa kurkunpään säilymisessä (kirurgia 97 % vs. sädehoito 92 %). Aiemmin T1a-äänihuulisyövän hoitoa ja ennustetta on selvitetty pääasiassa retrospektiivisissä tutkimuksissa. Tämä tutkimus osoitti, että tulokset ovat vastaavat myös satunnaistetussa tutkimusasetelmassa. Syövän mikroympäristössä immuunipuolustusjärjestelmän muutokset vaikuttavat syövän kehittymiseen ja leviämiseen. PD-L1 on solukalvon proteiini, jonka yli-ilmentyminen syöpäsolussa voi johtaa T-solujen uupumiseen. Kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien eli TIL-solujen korkea määrä on yhdistetty parempaan ennusteeseen useissa eri syövissä. Tutkimuksessa selvitimme PD-L1:n, TIL-solujen ja tollin kaltaisten reseptoreiden (TLR) 4 ja 5 esiintymistä 174:llä T1-äänihuulisyöpäpotilaalla, jotka oli hoidettu viidessä suomalaisessa yliopistosairaalassa. Yli puolella potilaista kasvainkudoksen PD-L1 oli positiivinen, mutta PD-L1:llä ei ollut vaikutusta taudin ennusteeseen. Matala stromaalinen TIL-solujen määrä oli yhteydessä paikallisiin residiiveihin ja kurkunpään uusiin primäärikasvaimiin. TLR4:n ja TLR5:n esiintymisellä ei todettu olevan yhteyttä ennusteeseen. Matriksin metalloproteinaasit (MMP) ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja, jotka hajottavat soluväliainetta. MMP:n estäjät (TIMP) voivat vähentää MMP:n aktiivisuutta. MMP:t osallistuvat monella tavalla syövän kehittymiseen ja MMP-8:lla on sekä syövän kehittymistä edistäviä että estäviä vaikutuksia. Tutkimukseen otettiin mukaan 55 toistuvaa kurkunpään papillomatoosia (RRP) sairastavaa potilasta ja 59 T1-T4-kurkunpäänsyöpäpotilasta. Viidelle RRP-potilaalle kehittyi kurkunpäänsyöpä seurannan aikana. Kurkuunpäänsyöpäpotilailla ja RRP-potilailla, joille kehittyi kurkunpäänsyöpä, todettiin korkeampi S-MMP-8-pitoisuus verrattuna RRP-potilaisiin, joille ei kehittynyt kurkunpäänsyöpää. Korkea S-MMP-8-pitoisuus ennusti myös RRP:n malignisoitumista. Lisäksi korkea S-TIMP-1-pitoisuus oli yhteydessä kurkunpäänsyöpäpotilaiden alentuneeseen uusiutumisvapaaseen eloonjäämiseen ja kokonaiseloonjäämiseen.

Background: Patients admitted to the hospital during the weekend have been found to have a higher risk of mortality than those admitted during the week. This weekend effect phenomenon has been widely investigated and the reasons for it extensively discussed. The existence of the weekend effect was examined by specialty at the university hospital and six secondary hospitals in the greater Helsinki area during a 14-year period. The majority of ear, nose and throat (ENT), as well as orthopedic and hand (OHS), day surgery procedures are performed under local or regional anesthesia in Finland. However, this is not true of many other countries. Associations and background factors for overstay, readmission and contacts were investigated at Helsinki University Hospital. Methods: Data for all inpatients during the years 2000-2013 in the Helsinki and Uusimaa Hospital District were selected retrospectively: for the university hospital, all those treated at some point at the university hospital; for the secondary hospitals, those inpatients only treated in secondary hospitals. Urgency and specialty of care were used to group the weekend effect study population. Associations between variables were analyzed. Patients undergoing ENT (n=1,011) or OHS (n=542) day surgery from January 1 to March 31, 2015 were collected retrospectively from the hospital’s surgery database (GE Healthcare Centricity Opera OR Management Software). The 15 most common procedures were selected for both ENT and OHS day surgery. Data was collected on all-cause overstays, readmissions and contacts during the 30-day follow-up period. For ENT patients, American Society of Anesthesiologists (ASA) class, age, sex, type of procedure and anesthesia comprised the multivariable logistic regression model. For OHS patients, diverse factors related to patient characteristics and anesthesia were scrutinized for their effect on these outcomes using Pearson chi-square test, Fischer’s exact test and multivariate logistic regression. For OHS patients, anesthesia charts were also examined and associations between variables were studied using risk profiles. Results: For the university hospital, data for 1,542,230 inpatients were collected retrospectively for the weekend effect study. Of these, 853,268 were emergency patients. Deaths in hospital or within 30 days of discharge numbered 47,122. In in-hospital mortality, a significant weekend effect was found in 7 of 12 specialties for emergency admissions and 4 of 12 specialties for elective admissions. In 30-day post-discharge mortality, a significant weekend effect was found in 1 of 12 specialties for emergency admissions and 2 of 12 specialties for elective admissions. For the six secondary hospitals, data for 456,676 inpatients were selected retrospectively for the weekend effect study. Of these, 292,399 were emergency patients. Deaths in hospital or within 30 days of discharge numbered 17,231. In in-hospital mortality, a significant weekend effect was found in 1 of 7 specialties for emergency admissions and 4 of 8 specialties for elective admissions. In 30-day post-discharge mortality, a significant weekend effect was found in 1 of 7 specialties for emergency admissions and 3 of 8 specialties for elective admissions. The specialties most sensitive to the phenomenon in both the university and the secondary hospitals were surgery, internal medicine, and gynecology and obstetrics. In addition, neurology was also sensitive to the phenomenon in the university hospital. For ENT patients, sex, age and type of procedure proved to be significant factors on the study outcomes of overstay, readmission and contact. General anesthesia patients had an overstay or readmission 3.2% (n=23) of the time, while local anesthesia patients only 1.4% (n=4) of the time. The majority of study outcomes occurred in tonsil surgery, which was only carried out under general anesthesia. For OHS patients, statistically significant factors related to outcomes of overstay, readmission or contact were female sex, total amount of fentanyl, use of remifentanil, other pain medication during procedure and administration of antiemetic medication. General anesthesia and plexus block, total amount of oxycodone and postoperative pain medication emerged as borderline significant factors on outcome after day surgery. Combination analysis was then performed to find risk profiles for outcomes. Conclusion: In the university hospital, a weekend effect for many specialties for both emergency and elective admissions was observed. In the secondary hospitals, elective patients had a weekend effect for many specialties. Weekend elective procedures must be restricted to only those necessary to be performed on the weekend and guidelines for patient selection are needed. Before staffing is adjusted, more disease-specific research is needed to find which patients would benefit most. ASA class and type of anesthesia did not affect the risk of outcomes in ENT day surgery but sex, type of procedure and age did. Female OHS patients with procedures under general anesthesia and requiring greater amounts of opioids in conjunction with surgery were undoubtedly linked with study outcomes. As type of anesthesia had no effect on study outcomes in ENT and OHS day surgery, local and regional anesthesia should be used when medically and procedurally possible. Overstay, readmission and contact rates were the same, or lower, than other international studies. Tausta: Hoidon laadun seuraaminen lääketieteessä on hyvin tärkeää. Potilasturvallisuusongelmia voidaan parantaa tutkimalla vältettävissä olevia sairaalakuolemia ja kehittämällä toimintatapoja. Sitä kautta saadaan vihiä organisaatiotason ongelmista. Suurin osa hoidon laatuongelmista ei kuitenkaan aiheuta kuolemaa eikä suurin osa kuolemista johdu epäonnistuneesta hoidosta. Kaikista sairaalassa olevista potilaista kuolee 5-10 % ja 95-98 % kuolemista johtuu sairauksien luonnollisesta kulusta. Sairaalakuolleisuuteen voi vaikuttaa jopa hoidon viikonpäivä, ns. viikonloppuilmiö (englanniksi weekend effect). Se tarkoittaa, että potilailla, jotka tulevat sairaalaan viikonloppuna, on suurempi kuolleisuus kuin arkipäivänä sisäänkirjoitetuilla. Suomessa on tutkittu viikonloppuilmiötä mm. tehohoitopotilailla, joilla esiintyi selvä viikonloppuilmiö, kun taas aivoinfarktipotilaiden liuotushoidossa tätä ei ole havaittu. Sairaalakuolleisuuteen liittyviä tekijöitä ei ole Suomessa aiemmin merkittävässä määrin tutkittu. Korva-, nenä ja kurkkutautien erikoisalalla toimenpiteet ovat pääosin päiväkirurgisia. Yhdessä ortopedian ja käsikirurgian kanssa erikoisalat edustavat yli puolta päiväkirurgisista toimenpiteistä. Toimenpide sopii päiväkirurgiseksi, jos alle 3 % potilaista joutuu jäämään osastolle. Mikäli potilas ei kotiudu suunnitellusti toimenpiteen jälkeen, vaan joutuu jäämään osastolle (englanniksi overstay), potilaan valinta päiväkirurgiseen toimintaan katsotaan epäonnistuneeksi. Toisinaan potilas voi joutua tulemaan sairaalaan kotiutumiseen jälkeen, joko päivystykseen tai jopa osastohoitoon (englanniksi readmission). Näitä ns. readmissioita seurataan hoidon onnistumisen ja potilasturvallisuuden mittareina. Tutkimalla näitä readmissioita voidaan selvittää, onko päiväkirurgia laadukasta ja pyrkiä löytämään ne potilasryhmät, joiden hoidon turvallisuutta voisi vielä parantaa. Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli selvittää potilasturvallisuutta Suomen suurimmassa sairaanhoitopiirissä. Tutkimuksessa käytettiin kahta potilasturvallisuuden arvioinnissa hyvin tunnettua ja tutkittua indikaattoria, sairaalakuolleisuutta sekä readmissiota. Näiden indikaattorien seuraaminen antaa tietoa potilasturvallisuuden tasosta ja sitä kautta voidaan pyrkiä alentamaan kuolleisuutta sekä potilaiden haittatapahtumia sekä lisätä hoidon vaikuttavuutta. Metodit: Kahdessa ensimmäisessä osatyössä tutkittiin sairaalakuolleisuuden ja ensimmäisen 30 kotiuttamisvuorokauden kuolleisuuden vaihtelua viikonpäivän mukaan Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) alueella erikoisaloittain sekä elektiivisessä että päivystystoiminnassa vuosina 2000-2013. Nämä retrospektiiviset rekisteritutkimukset kattoivat kaiken kaikkiaan 1 998 906 osastohoidossa ollutta potilasta. Kolmannessa ja neljännessä osatyössä tarkasteltiin päivystyskäyntejä ja osastohoitojaksoja 30 vuorokauden aikana päiväkirurgisen leikkauksen jälkeen sekä korva-, nenä- ja kurkkutautien että ortopedian ja käsikirurgian erikoisaloilla. Kaikista tammi-maaliskuun 2015 aikana Helsingin yliopistollisen sairaalan Korvaklinikan ja Herttoniemen sairaalan päiväkirurgisissa yksiköissä leikatuista potilaista kerättiin sähköisestä potilasjärjestelmästä seuraavat tiedot: ikä, sukupuoli, ASA-luokka, anestesiamuoto ja toimenpideryhmä. Kummankin yksikön 15 yleisintä toimenpidettä sisällytettiin tutkimukseen. Ortopedian ja käsikirurgian potilaista myös kerättiin perussairaudet, omat lääkitykset, painoindeksi, tupakointistatus ja leikkaukseen liittyvä lääkitys ja tiedot. Tulokset: Sairaalakuolleisuuden viikonloppuilmiö havaittiin sisätautien, kirurgian ja naistentautien erikoisaloilla sekä yliopistollisessa että reunasairaaloissa. Lisäksi yliopistollisessa sairaalassa neurologian erikoisalalla oli nähtävissä viikonloppuilmiö. Viikonloppuilmiö havaittiin monella erikoisalalla elektiivisessä toiminnassa. Korva-, nenä- ja kurkkutautien päiväkirurgisten toimenpiteiden jälkeen ”overstayn” tai readmission riskiä nostivat naissukupuoli, 16-64 -vuoden ikä ja nielu- tai kitarisatoimenpide. Näiden tapahtumien yleisimmät syyt olivat leikkausalueen verenvuoto sekä pahoinvointi tai oksentelu. Ortopedian ja käsikirurgian päiväkirurgisten potilaiden toimenpiteiden jälkeen ”overstayn” riskitekijöiksi nousivat yleisanestesia ja vahvojen kipulääkkeiden suuri tarve. Suunnittelemattomien päivystyskäyntien ja readmissioiden riskiä nostivat naissukupuoli, vahvojen kipulääkkeiden määrä ja pahoinvointilääkkeen tarve. Näiden tapahtumien yleisimmät syyt olivat leikkausalueen tulehdus sekä pahoinvointi tai oksentelu. Johtopäätökset: Yliopistosairaalassa viikonloppuilmiö esiintyi monella erikoisalalla, sekä päivystyspotilailla että elektiivisillä potilailla. Reunasairaaloissa ilmiö havaittiin usealla erikoisalalla elektiivisillä potilailla. On tarpeellista rajoittaa elektiivisiä toimenpiteitä viikonloppuisin ja potilasvalintakriteereitä olisi hyödyllistä tarkentaa. Ennen henkilöresurssien lisäämistä tautikohtainen tutkimus on tarpeen sen selvittämiseksi, mitkä potilaat hyötyisivät eniten resurssimuutoksista. ASA-luokka ja anestesiamuoto eivät lisänneet haittatapahtumien riskiä korva-, nenä-ja kurkkutautien päiväkirurgiassa, mutta sukupuoli, toimeenpiteen tyyppi ja ikä lisäsivät. Naispotilailla, joille tehtiin ortopedian tai käsikirurgian päiväkirurgiaa yleisanestesiassa ja jotka tarvitsivat suuria määriä opioideja leikkauksen yhteydessä, on selvästi enemmän haittatapahtumia. Paikallispuudutusta ja regionaalista anestesiaa pitäisi käyttää mahdollisuuksien mukaan, koska anestesiamuoto ei lisännyt haittatapahtumien riskiä. ”Overstay”:den, readmissioiden ja kontaktien määrät olivat samalla, tai alemmalla, tasolla kuin kansainvälisissä tutkimuksissa.

Globus, a non-painful sensation of a lump in the throat, is a common symptom; however, little is known about the etiology, and the causes have remained controversial. Dysphagia is a multifaceted symptom. Identifying the stage of the swallowing process at which the problem occurs directs us to possible further investigations in dysphagia diagnostics. The aim of this thesis was to investigate the etiology of globus, to clarify globus and dysphagia diagnostics, and to describe the natural course of these symptoms. In the first study, we examined the esophageal background of globus with transnasal esophagoscopy, high-resolution manometry, and 24-hour multichannel intraluminal impedance and pH monitoring. We had 30 globus patients and, as controls, 24 patients who were referred to the Department of Abdominal Surgery for evaluation of operative treatment because of difficult reflux symptoms. The study indicated that globus patients without reflux symptoms did not have acid or non-acid gastroesophageal reflux disease, the upper esophageal sphincter pressure was not elevated, and esophageal motor disorders diagnosed were mainly minor, a finding evident in healthy subjects, as well. However, globus patients had supragastric belching more often than controls with reflux. In the second study, we observed that globus patients felt symptom relief in the Reflux Symptom Index and Deglutition Handicap Index after a four-month follow-up without any treatment. None of the videolaryngoscopies revealed a laryngopharyngeal reflux using the Reflux Finding Score. A speech and language pathologist examined globus patients after four months and found six patients with simultaneous functional voice problems, possibly associated with persistent globus. In the third and fourth study, we searched from the hospital database all globus (n=76) and dysphagia (n=303) patients, respectively, who were referred to our clinic in 2009. From the medical records, we surveyed patients symptoms, investigations, findings, and treatment. From the Finnish Cancer Registry (FCR) database, we recorded all of these patients cancer diagnoses at the end of 2012. In the third study, the questionnaire concerning the globus patients present symptoms indicated that three and six years after their initial visit half of the globus patients were asymptomatic or had fewer symptoms, whereas the rest suffered persistent symptoms. Videofluorography and neck ultrasound showed no benefit in globus diagnostics. The FCR data revealed no malignancies associated with globus during the follow-up to the end of 2012. In the fourth study, dysphagia patients received a questionnaire about their current symptoms three years after their visit to our clinic. It showed that almost half of the dysphagia patients were asymptomatic or had milder symptoms, implying that spontaneous recovery may occur. Based on the case records, most dysphagia diagnoses remained unspecific dysphagia (55%) despite performing many investigations. All patients with a malignant disease either already had a positive finding at the ear, nose, and throat examination or suffered from alarming signs leading to gastroscopy, which revealed the diagnosis. The FCR data indicated no additional malignant cases during the three-year follow-up. Our study clarifies the esophageal background of globus, but also offers some new insights into possible causes. The study updates globus and dysphagia diagnostics and presents the natural course of these symptoms. According to our study, many swallowing difficulties are mild and no specific cause can be identified. Our results emphasize the importance of a careful clinical evaluation to find possible malignancies and to determine whether further investigations in dysphagia diagnostics are necessary. Palantunne ja nielemisvaikeus ovat yleisiä, perusterveydenhuollossa vastaantulevia, potilaita huolestuttavia oireita, jotka johtavat usein erikoissairaanhoidon konsultointiin. Vaikka palantunne on yleinen vaiva, sen aiheuttajista tiedetään vain vähän. Nielemisvaikeus taas on useita erikoisaloja koskettava oire, ja siitä kärsivää potilasta tutkittaessa onkin tärkeää selvittää, mihin nielemisen vaiheeseen ongelma liittyy. Väitöskirjassa tutkittiin palantunteen ruokatorviperäisiä syitä nenän kautta tehtävällä ruokatorven tähystyksellä (transnasal esophagoscopy), tarkkuusmanometrialla (high-resolution manometry) sekä impedanssin ja pH:n pitkäaikaisrekisteröinnillä (24-hour multichannel intraluminal impedance and pH monitoring). Tutkimuksessa oli 30 HYKS:n korvaklinikkaan lähetettyä palantunnepotilasta, ja kontrolliryhmänä 24 hankalasta refluksista kärsivää, HYKS:n vatsaelinkirurgian klinikkaan lähetettyä potilasta. Niillä palantunnepotilailla, jotka eivät kärsineet närästyksestä, ei todettu hapanta tai ei-hapanta refluksitautia ja ruokatorven yläsulkijan paine oli normaali. Myös todetut ruokatorven liikehäiriöt olivat pääosin lieviä, joiden kaltaisia voidaan löytää myös terveillä henkilöillä. Kuitenkin palantunnepotilailla oli ruokatorviröyhtäilyä yleisemmin kuin refluksista kärsivillä kontrolleilla. Palantunnepotilaiden neljän kuukauden seuranta osoitti, että oireet voivat lievittyä jo lyhyessä ajassa ilman hoitoa. Puheterapeutti löysi kuudelta potilaalta ääneen liittyviä ongelmia, jotka voivat olla myötävaikuttava tekijä palantunteen jatkumiselle. Väitöskirjatyössä kerättiin lisäksi kaikkien vuonna 2009 HYKS:n korvaklinikkaan lähetettyjen palantunne- ja nielemisvaikeuspotilaiden tiedot (oireet, tutkimukset, löydökset, hoito). Videofluorografia ja kaulan ultraääni eivät olleet hyödyllisiä palantunnepotilaiden diagnostiikassa. Palantunnepotilaille lähetetyt kyselyt kolme ja kuusi vuotta ensikäynnistä osoittivat, että puolet potilaista oli oireettomia tai heidän oireensa olivat lievittyneet, kun taas loput kärsivät edelleen palantunteesta. Syöpärekisterin tiedot vahvistivat, ettei kenenkään palantunnepotilaan oire ollut kehittynyt syöväksi kolmen vuoden seurannassa. Yli puolessa tapauksista nielemisvaikeuspotilaan diagnoosi jäi epäselväksi, vaikka potilaita tutkittiin melko paljon. Potilaille lähetetty kysely kolme vuotta ensikäynnin jälkeen kuitenkin osoitti, että puolet vastanneista oli oireettomia tai heidän oireensa olivat lievittyneet. Kaikilla potilailla, joilla nielemisvaikeuden syy oli syöpä, löydös oli ollut nähtävissä jo korva-, nenä- ja kurkkualueen tutkimuksessa tai potilaan hälyttävien oireiden vuoksi tehdyssä gastroskopiassa. Syöpärekisterin mukaan kenellekään muulle nielemisvaikeuspotilaalle ei kehittynyt tähän oireeseen liittyvää syöpää kolmen vuoden seurannassa. Tutkimuksemme osoittaa, että usein palantunteen taustalla epäilty refluksitauti ei ole syy, ellei potilas kärsi närästyksestä. Vaikka palantunne saattaa lievittyä jo lyhyessä seurannassa, osalla potilaista vaiva on pitkäkestoinen. Monet nielemisvaikeudet taas ovat lieviä, eikä oireelle löydy erityistä syytä. Tuloksemme painottavat potilaan esitietojen ja huolellisen kliinisen tutkimuksen tärkeyttä sekä palantunteen että nielemisvaikeuden diagnostiikassa. Jatkotutkimusten tarve harkitaan erityisesti sen perusteella, onko potilaalla huolestuttavia oireita tai löydöksiä.

TOWARDS BETTER PATIENT SAFETY: The WHO Surgical Checklist in Otorhinolaryngology More than one-half of adverse events in health care are related to surgery. Surgical patient injuries account for about 80% of patient injuries in otorhinolaryngology (ORL). The World Health Organisation (WHO) has developed a Surgical Safety Checklist to prevent errors in the operating theatre. Its use has been shown to reduce complications and mortality. The aims of the present study were to identify errors that may underlie those patient injuries that occur in operative ORL, to assess the effects of the WHO checklist on working processes in the operating theatre, including compliance, and to evaluate how it would fit into the specialty. Data of the patient injuries that were sustained during treatment by the ORL specialty between the years 2001 and 2011 were obtained from a search of the Finnish Patient Insurance Centre registry. The causes of the injuries were analysed, and whether the WHO checklist could have prevented the error was evaluated. The checklist was implemented in four Finnish hospitals as a pilot in 2009. A prospective before-versus-after-intervention study was conducted with a questionnaire for OT personnel in these four hospitals to evaluate the checklist. The checklist was subsequently implemented for regular use in the operative unit of the Department of Otorhinolaryngology of Helsinki University Central Hospital. After one-year of use, compliance and user attitudes were analysed by using data obtained from the operations database and a survey of operative ORL personnel. In the 10-year study period, 188 patient injuries were associated with operative ORL. A total of 142 (75.5%) of these injuries occurred due to errors that were made in the operating theatre, and in 125 cases (66.5%) a manual error in performing the surgery was the primary cause of the injury. Six injuries (3.2%) were caused by wrong site surgery. An error had some degree correspondence with a WHO checklist item for 18 injuries (9.6%) and it was determined that 9 of these injuries (4.8%) could have been prevented had the checklist been correctly used. The implementation of the checklist enhanced the communication between the surgical team members, improved verification of the patient s identity and of the correct operation site. Checklist compliance was 62.3% during first year of use. It was considered easy to use and the Safety Attitude Scores of the personnel were found to be on a high level. All check items on the list were considered important for ORL. However, a more compact checklist for outpatient surgery was requested. Patient injuries in ORL were strongly related to surgery. The WHO Surgical Safety Checklist seems to be a beneficial tool for preventing errors ORL and is highly relevant for the specialty. KOHTI PAREMPAA POTILASTURVALLISUUTTA: WHO:n kirurginen tarkistuslista korva-, nenä- ja kurkkutautien kirurgiassa Maailman terveysjärjestö WHO on kehittänyt leikkaussalikäyttöön kolmivaiheisen tarkistuslistan, jonka tarkoitus on ehkäistä virheitä leikkaussalityöskentelyssä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli kuvata ja analysoida korva-, nenä- ja kurkkutautien alan kirurgisesta hoidosta aiheutuneita potilasvahinkoja ja niihin johtaneita mekanismeja. Tavoitteena oli myös arvioida WHO:n tarkistuslistan käyttöönoton vaikutuksia leikkaussalityöhön, listan käyttömyöntyvyyttä sekä sisällön soveltuvuutta erikoisalalle. Tutkimuksessa analysoitiin Potilasvakuutuskeskuksen korvaamat potilasvahingot korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoisalalta vuosilta 2001-2011. Samalla arvioitiin, olisiko kirurginen tarkistuslista voinut estää vahingon. WHO:n tarkistuslista otettiin pilottikäyttöön neljässä suomalaisessa sairaalassa vuonna 2009, samalla toteutettiin vertaileva tutkimus listan käyttöönoton vaikutuksista leikkaussalitoimintaan. Tarkistuslista otettiin vakituiseen käyttöön Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalan korva-, nenä- ja kurkkutautien leikkausyksikössä vuonna 2010. Ensimmäisen käyttövuoden jälkeen analysoitiin listan käyttöaktiivisuutta sekä toteutettiin kyselytutkimus leikkaussalihenkilökunnalle. Kymmenen vuoden aikana Suomessa korvattiin 188 korva-, nenä- ja kurkkutautien alan leikkauksiin liittyvää potilasvahinkoa. Vahinkoon johtaneista virheistä 142 (75,6 %) tapahtui leikkaussalissa. Kaikkiaan 125 (66,5 %) vahinkoa aiheutui virheestä leikkauksen teknisessä suorituksessa. Kuusi (3,2 %) vahinkoa johtui väärän puolen tai kohteen leikkauksesta. Yhteensä 18 (9,6 %) tapauksessa virhe liittyi WHO:n tarkistuslistassa käsiteltyihin asioihin ja arviomme mukaan yhdeksän (4,8 %) vahinkoa olisi ollut estettävissä asianmukaisesti käytetyn tarkistuslistan avulla. Tarkistuslistan käyttöönoton todettiin parantavan leikkaustiimin kommunikaatiota, lisäävän potilaan henkilöllisyyden varmistamista sekä tietoa leikkauskohteesta. Ensimmäisenä käyttövuonna listaa käytettiin keskimäärin 62,3 %:ssa leikkauksista. Tarkistuslista koettiin helpoksi käyttää eikä sen koettu hidastavan työskentelyä. Listan sisällön arvioitiin sopivan hyvin korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoisalalle, joskin päiväkirurgisiin toimenpiteisiin toivottiin lyhyempää listaa.

Some manifestations of human papillomavirus (HPV) infection are indolent and self-limiting, while others cause considerable morbidity. In recurrent respiratory papillomatosis (RRP), low-risk HPV types within the respiratory tract cause wart-like lesions, typically on vocal folds. The most common symptom is hoarseness, but stridor may also occur due to airway obstruction. In a minority of patients, the disease becomes aggressive and may undergo malignant transformation. Medical records were reviewed from all patients (n=32) treated for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis (JORRP) between 1975 and 1994 at Helsinki University Hospital. Eighteen patients participated in a study assessing the effect of JORRP on adult voice quality and health-related quality of life (HRQOL). Compared to age- and gender-matched controls with similar smoking habits, the quality of voice in these adult patients with a history of JORRP was significantly lower in both acoustic and perceptual analyses. Significant differences emerged neither in HRQOL, nor in subjective voice-related handicap. Despite the viral etiology, treatment of RRP is based on surgery. Patients with frequently relapsing or otherwise aggressive disease may benefit from adjuvant medical therapies, such as local injections of cidofovir. Cidofovir is an antiviral medicine officially indicated for intravenous treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis in patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Its intravenous administration has caused nephrotoxic side-effects and neutropenia. Animal studies have raised suspicions of its carcinogenicity. According to its manufacturer, patients treated either by off-label indications, or by an unapproved route of administration (intraocular or topical) have developed severe side-effects. An international multicenter study collected data from 635 RRP patients, 275 of which were treated with cidofovir. Mean follow-up after the first cidofovir injection was 3.3 years. Differences in incidence of upper respiratory tract and tracheal malignancies were non-significant between patients treated with and without cidofovir. After local administration of cidofovir, no clinical evidence emerged for nephrotoxicity or neutropenia. Between 1975 and 2011, a total of 324 RRP patients underwent treatment at Helsinki University Hospital for laryngeal papillomas (LPs). Nine patients (2.8%) developed laryngeal squamous cell carcinoma (SCC). Expression of toll-like receptors (TLRs) 2, 4, and 9 were analyzed in laryngeal tissue specimens from these patients by immunohistochemistry (IHC). Controls were 9 RRP patients without malignant transformation, 23 patients clinically presenting with chronic laryngitis, and 19 laryngeal SCC patients without pre-existing RRP. Compared to specimens from those with chronic laryngitis and laryngeal SCC, expression of cytoplasmic TLR4 and TLR9 was significantly lower in LPs. Nuclear TLR4 staining was significantly lower in LPs undergoing transformation into laryngeal SCC, than in LPs without malignant conversion. In laryngeal SCCs, high cytoplasmic staining for TLR4 was associated with higher grade and advanced T stage. HPV infections are spread through direct contact from skin or mucosa during sexual contact, and from mother to child during labor. Five RRP patients and five patients with genital warts participated with six physicians and twelve nurses in a study investigating transmission of HPV from patients to the oral mucosa and surgical gloves and masks of health care personnel during carbon dioxide (CO2) laser treatment. HPV deoxyribonucleic acid (DNA) was detected by polymerase chain reaction (PCR) on the surgical gloves, but not on the surgical masks or oral mucosa of health care personnel. Provided that protection is sufficient during CO2 laser treatment, the risk for HPV transmission to health care personnel seems low. Osa ihmisen papilloomaviruksen (engl. human papillomavirus, HPV) aiheuttamista infektioista on luonteeltaan hyvänlaatuisia ja itsestään rajoittuvia, kun taas osa tuottaa potilaille merkittävää haittaa. Hengitysteissä ns. matalan syöpäriskin HPV-tyypit aiheuttavat taudin, jossa tyypillisesti äänihuulissa esiintyy toistuvasti hyvänlaatuisia papilloomia (engl. recurrent respiratory papillomatosis, RRP). Äänenkäheys on tavallisin oire, mutta myös myös hengenahdistusta voi esiintyä, jos papilloomat ahtauttavat ilmatien. Pienellä osalla potilaista tauti on aggressiivinen ja voi muuttua pahanlaatuiseksi. Tässä väitöskirjatyössä käytiin läpi kaikkien niiden potilaiden (n=32) sairauskertomukset, joita oli hoidettu lapsuusiällä alkaneen kurkunpään papillomatoosin takia HYKS korvaklinikalla vuosina 1975-1994. Kahdeksantoista potilasta osallistui tutkimukseen, jossa selvitettiin taudin vaikutuksia aikuisiän äänen- ja elämänlaatuun. Potilaiden akustisesti - ja aistinvaraisesti arvioitu äänen laatu oli merkittävästi heikompi kuin ikä-, tupakointi- ja sukupuolivakioitujen verrokkien. Subjektiivisesti arvioitu terveyteen liittyvä elämänlaatu ja äänihäiriön aiheuttama haitta ei poikennut merkittävästi potilaiden ja verrokkien välillä. Hengitysteiden papilloomia hoidetaan kirurgisesti vaikka tauti on viruksen aiheuttama. Usein toistuvassa tai muuten aggressiivisessa taudissa joudutaan turvautumaan ns. liitännäishoitoihin, kuten paikallisiin sidofoviiri-injektioihin. Sidofoviiri on antiviraalinen lääkeaine, jota annetaan virallisen käyttöaiheen mukaan suonensisäisenä infuusiona sytomegaloviruksen aiheuttamaan verkkokalvontulehdukseen AIDS-potilailla. Suonensisäisessä käytössä sidofoviirin on todettu aiheuttavan munuaishaittoja ja neutropeniaa. Epäilyt sidofoviirin karsinogeenisuudesta perustuvat lähinnä eläinkokeisiin. Lääkkeen valmistaja on raportoinut hankalia sivuvaikutuksia potilailla, joilla sidofoviiria on annosteltu vastoin alkuperäistä indikaatiota, kuten silmään tai iholle. Kansainväliseen monikeskustutkimukseen kerättiin retrospektiivisesti tiedot 635:stä hengitysteiden papillomatoosia sairastavasta potilaasta. Näistä 275 oli saanut sidofoviiria. Sidofoviiripotilaiden seuranta-ajan keskiarvo oli 3.3 vuotta ensimmäisen injektion jälkeen. Sidofoviiria saaneilla papilloomapotilailla ei todettu enempää ylähengitysteiden - tai henkitorven pahanlaatuisia kasvaimia kuin niillä potilailla, joiden papilloomia hoidettiin ilman sidofoviiria. Tutkimuksessa ei saatu lisänäyttöä siitä, että sidofoviiri aiheuttaisi munuaisvaurioita tai neutropeniaa ylähengitysteiden papilloomien paikallisissa injektioissa. HYKS korvaklinikalla hoidettiin vuosina 1975-2011 yhteensä 324 kurkunpään papillomatoosia sairastavaa potilasta, joista yhdeksälle (2.8%) kehittyi kurkunpään levyepiteelisyöpä. Tutkimuksessa analysoitiin tollin kaltaisten reseptorien (engl. toll-like receptors, TLR) 2, -4 ja -9 immunoekspressiota näiden potilaiden papillooma- ja syöpäkudoksessa. Verrokkeina oli yhdeksän kurkunpään papilloomaa jotka eivät pahanlaatuistuneet, 23 näytettä kroonista laryngiittia sairastavilta potilailta, sekä 19 näytettä kurkunpään levyepiteelisyövistä joita ei edeltänyt papillomatoosi. Sytoplasminen TLR4- ja TLR9-ekspressio oli merkittävästi matalampi kurkunpään papilloomissa kuin kroonisissa laryngiiteissa tai kurkunpääsyövissä. Tuman TLR4-ekspressio oli merkittävästi matalampi niissä papilloomissa jotka muuttuivat pahanlaatuisiksi verrattuna ei-malignisoituneisiin papilloomiin. Kurkunpään levyepiteelisyövissä korkea sytoplasman TLR4-ekspressio oli yhteydessä kohtalaiseen - tai huonoon erilaistumisasteeseen, sekä pidemmälle edenneeseen tautiin. HPV:n tiedetään tarttuvan iholta tai limakalvolta seksikontakteissa ja mm. synnytyksen yhteydessä äidiltä lapselle. Tässä tutkimuksessa analysoitiin PCR-menetelmällä HPV DNA:n leviämistä hoitohenkilökunnan suun limakalvoille, sekä leikkauskäsineisiin ja maskeihin, kun he hoitivat hiilidioksidilaserilla potilaiden kurkunpään papilloomia ja genitaalialueen kondyloomia. Tutkimukseen osallistui viisi kurkunpään papilloomien - ja viisi genitaalialueen kondyloomien takia hoidettavaa potilasta, sekä kuusi lääkäriä ja 12 hoitajaa. HPV DNA:ta löytyi hoitohenkilökunnan hanskoista, mutta ei maskeista eikä suun limakalvoilta. Löydökset viittaavat siihen, että hoitohenkilökunnan riski saada HPV-tartunta potilaalta hiilidioksidilaserhoidon yhteydessä on vähäinen, kun asianmukaisia suojavarusteita käytetään.

The aim of this work was to examine how breathing, swallowing and voicing are affected in different laryngeal disorders. For this purpose, we examined four different patient groups: patients who had undergone total laryngectomy, anterior cervical decompression (ACD), or injection laryngoplasty with autologous fascia (ILAF), and patients with dyspnea during exercise. We studied the problems and benefits related to the automatic speech valve used for the rehabilitation of speech in laryngectomized patients. The device was given to 14 total laryngectomized patients who used the traditional valve especially well. The usefulness of voice and intelligibility of speech were assessed by speech pathologists. The results demonstrated better performance with the traditional valve in both dimensions. Most of the patients considered the automatic valve a helpful additional device but because of heavier breathing and the greater work needed for speech production, it was not suitable as a sole device in speech rehabilitation. Dysphonia and dysphagia are known complications of ACD. These symptoms are caused due to the stretching of tissue needed during the surgery, but the extent and the recovery from them was not well known before our study. We studied two patient groups, an early group with 50 patients who were examined immediately before and after the surgery and a late group with 64 patients who were examined 3 9 months postoperatively. Altogether, 60% reported dysphonia and 69% dysphagia immediately after the operation. Even though dysphagia and dysphonia often appeared after surgery, permanent problems seldom occurred. Six (12 %) cases of transient and two (3 %) permanent vocal cord paresis were detected. In our third study, the long-term results of ILAF in 43 patients with unilateral vocal cord paralysis were examined. The mean follow-up was 5.8 years (range 3 10). Perceptual evaluation demonstrated improved results for voice quality, and videostroboscopy revealed complete or partial glottal closure in 83% of the patients. Fascia showed to be a stable injection material with good vocal results. In our final study we developed a new diagnostic method for exertional laryngeal dyspnea by combining a cardiovascular exercise test with simultaneous fiberoptic observation of the larynx. With this method, it is possible to visualize paradoxal closure of the vocal cords during inspiration, which is a diagnostic criterion for vocal cord dysfunction (VCD). We examined 30 patients referred to our hospital because of suspicion of exercise-induced vocal cord dysfunction (EIVCD). Twenty seven out of thirty patients were able to perform the test. Dyspnea was induced in 15 patients, and of them five had EIVCD and four high suspicion of EIVCD. With our test it is possible to set an accurate diagnosis for exertional laryngeal dyspnea. Moreover, the often seen unnecessary use of asthma drugs among these patients can be avoided. Hengityksen, äänentuoton ja nielemisen häiriintymättömän toiminnan kannalta kurkunpään merkitys on keskeinen. Tässä kurkunpään sairauksia käsittelevässä väitöskirjatyössä tutkittiin näitä toimintoja neljässä eri potilasryhmässä. Kurkunpään poistoleikkauksessa (laryngektomia) ääntä tuottavat rakenteet poistetaan, ja potilaalle tehdään hengitysavanne. Ääni tuotetaan leikkauksen jälkeen henkitorven ja ruokatorven väliin asetetun ääniproteesin avulla. Perinteinen ääniproteesi vaatii toimiakseen hengitysavanteen sulun sormin. Äänen tuoton apuvälineeksi on kehitetty automaattinen puheläppä, joka mahdollistaa puheen ilman sormisulkua. Laitteen käyttökelpoisuudesta puheen kuntoutuksessa ei ole aiemmin ollut riittävästi tietoa. Tutkimuksessamme automaattinen puheläppä annettiin 14 potilaalle, jotka käyttivät perinteistä puheläppää ongelmitta. Automaattinen puheläppä osoittautui hyödylliseksi puheentuoton apuvälineeksi, mutta jopa näiden valikoitujen potilaiden mukaan hengitys ja puhuminen oli raskaampaa automaattisella puheläpällä kuin perinteisellä puheläpällä. Kaularankaleikkaus on yleinen toimenpide välilevypullistuman ja nikamasiirtymän hoidossa. Recurrens- hermon vaurio on tunnettu kaularankakirurgian komplikaatio, joka aiheuttaa käheyttä ja nielemisvaikeutta. Tarkkoja tietoja sen yleisyydestä, vaurion pysyvyydestä tai potilaalle aiheutuvasta haitasta ei ole aiemmin tunnettu. Lähes 70 %:lla potilaista oli ääni- ja nielemisvaikeuksia heti leikkauksen jälkeen, mutta melkein kaikki potilaat toipuivat 3kk seurannan aikana. Ohimeneviä äänihuulihalvauksia todettiin 12 %:lla ja pysyviä halvauksia 3 %:lla potilaista. Tutkimustulosten perusteella potilaille voidaan kertoa odotettavissa olevista ääni- ja nielemisvaikeuksista sekä niistä toipumisesta aiempaa tarkemmin. Äänihuulihalvaus syntyy recurrens- hermon vaurioituessa esimerkiksi kirurgisen komplikaation seurauksena, ja osa potilaista tarvitsee äänikirurgiaa vaikean käheyden korjaamiseksi. Leikkauksessa halvaantunut äänihuuli yleensä medialisoidaan eli tuodaan keskiviivaan, jolloin liikkuva äänihuuli saa siihen taas kontaktin ja soinnikas ääni palautuu. Faskiainjektiossa reiden fascia latasta irrotettava lihaskalvo (faskia) pilkotaan massaksi, joka ruiskutetaan mikroskooppitarkkailussa halvaantuneeseen äänihuulilihakseen sen medialisoimiseksi. Tutkimuksessamme äänihuulten täydellinen tai osittainen sulku voitiin todeta 83 %:lla potilaista, ja 56 % heistä ilmoitti äänen olevan normaali tai lähes normaali kun faskiainjektiosta oli kulunut 3-10 vuotta. Tulokset osoittivat faskiainjektion turvalliseksi, käyttökelpoiseksi ja pysyväksi lievien ja keskivaikeiden äänihuulihalvausten kirurgiseksi hoitomenetelmäksi. Toiminnallisella äänihuulisalpauksella tarkoitetaan kurkunpään toimintahäiriötä, jossa äänihuulet paradoksaalisesti lähentyvät toisiaan sisäänhengityksen aikana. Tämä aiheuttaa sisäänhengitysvaikeutta ja hengityksen vinkunaa. Rasituksessa oireilevat potilaat voidaan tutkia kehittämämme menetelmän, rasituslaryngoskopian, avulla. Siinä ergometrirasitus yhdistetään taipuisan tähystimen avulla nenän kautta tehtävään kurkunpään tarkkailuun. Hengenahdistus ilmaantui testin aikana viidelletoista (56%) potilaalle ja heistä viidellä (33 %) todettiin toiminnallinen äänihuulihalvaus ja neljällä (27 %) vahva epäilys siitä. Testin avulla rasitushengenahdistusoireita voidaan diagnosoida entistä tarkemmin. Toiminnallinen äänihuulisalpaus sekoitetaan helposti rasitusastmaan, joten parantunut diagnostiikka auttaa välttämään turhaa astmalääkitystä.

The purpose of this dissertation was to study the applicability of minced autologous fascia graft for injection laryngoplasty of unilateral vocal fold paralysis (UVFP). Permanence of augmentation and host versus graft tissue reactions were of special interest. The topic deals with phonosurgery, which is a subdivision of the Ear, Nose and Throat-speciality of medicine. UVFP results from an injury to the recurrent or the vagal nerve. The main symptom is a hoarse and weak voice. Surgery is warranted for patients in whom spontaneous reinnervation and a course of voice therapy fails to improve the voice. Injection laryngoplasty is a widespread surgical technique which aims to restore glottic closure by augmenting the atrophied vocal muscle, and also by turning the paralyzed vocal fold towards midline. Currently, there exists a great diversity of synthetic, xenologous, homologous, and autologous substances available for injection. An autologous graft is perfect in terms of biocompatibility. Free fascia grafts have been successfully used in the head and neck surgery for decades, but fascia had not been previously applied into the vocal fold. The fascia is harvested from the lateral thigh under local anesthesia and minced into paste by scissors. Injection of the vocal fold is performed in laryngomicroscopy under general anesthesia. Three series of clinical trials of injection laryngoplasty with autologous fascia (ILAF) for patients with UVFP were conducted at the Department of Otorhinolaryngology of the Helsinki University Central Hospital. The follow-up ranged from a few months to ten years. The aim was to document the vocal results and possible morbidity related to graft harvesting and vocal fold injection. To address the tissue reactions and the degree of reabsoprtion of the graft, an animal study with a follow-up ranging from 3 days to 12 months was performed at the National Laboratory Animal Center, University of Kuopio. Harvesting of the graft and injection was met with minor morbidity. Histological analysis of the vocal fold tissue showed that fascia was well tolerated. Although some resorption or compaction of the graft during the first months is evident, graft volume is maintained well. When injected deep and laterally into the vocalis muscle, the fascia graft allows normal vibration of the vocal fold mucosa to occur during phonation. Improvement of voice quality was seen in all series by multiple objective parameters of voice evaluation. However, the vocal results were poor in cases where the nerve trauma was severe, such as UVFP after chest surgery. ILAF is most suitable for correction of mild to moderate glottic gaps related to less severe nerve damage. Our results indicate that autologous fascia is a feasible and safe new injection material with good and stable vocal results. It offers a practical solution for surgeons who treat this complex issue. HYKS Korvaklinikalla toteutetussa väitöstutkimuksessa selvitettiin autologisen faskian eli omaa kudosta olevan vapaan lihaskalvosiirteen soveltuvuutta äänihuulihalvauksen kirurgisessa hoidossa. Väitösaihe käsittelee äänihuulikirurgiaa, joka kuuluu korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoisalaan. Äänihuulihalvaus on yleisimmin seurausta kasvaimen tai leikkauskomplikaation aiheuttamasta hermovammasta. Pääoire on käheä ja heikko ääni, josta aiheutuu potilaille merkittävä kommunikaatiohaitta. Käheyden voimakkuus ja paranemisennuste riippuu vamman vaikeusasteesta. Lievemmät tapaukset kuntoutuvat puheterapeutin toimesta ääniterapialla. Kirurgiaa tarvitaan vaurioissa, joissa hermon toiminta ei spontaanisti palaudu riittävästi. Injektiolaryngoplastiassa halvaantuneeseen äänihuuleen ruiskutetaan ainetta, joka korvaa surkastuneen lihasmassan ja kääntää äänihuulen keskiviivaan. Toimiva äänihuuli saa siihen näin kontaktin ja ääni palautuu. Täyteaineita on tarjolla laaja valikoima. Potilaan omaa kudosta l. autologista siirrettä käyttämällä vältetään monia ongelmia, joita on liittynyt aiemmin paljon käytettyihin synteettisiin materiaaleihin, kuten Tefloniin ja silikoniin. Kun kokeilut 1990-luvun alussa rasvakudoksella eivät antaneet pysyvää tulosta äänihuulessa, päätettiin Korvaklinikalla kokeilla faskiaa l. lihaskalvoa. Faskiasta on pitkä kokemus mm. tärykalvon paikkausleikkauksista, mutta äänihuulessa sitä ei ollut aiemmin käytetty. Faskiasiirre otetaan paikallispuudutuksessa potilaan reisilihaksesta. Se pilkotaan saksilla pastaksi, potilas nukutetaan ja faskia injisoidaan äänihuuleen leikkausmikroskoopin ja erikoisruiskun avulla. Väitöstutkimus aloitettiin Korvaklinikalla v.1998. Se koostuu eläinkokeesta ja kolmesta potilastutkimuksesta. Eläintyön tavoite oli selvittää faskian aiheuttamat kudosreaktiot ja siirteen pysyvyys äänihuulessa. Potilastutkimusten seuranta-aika vaihteli muutamasta kuukaudesta 10 vuoteen. Niissä tavoitteena oli mitata objektiivisin menetelmin leikkaustulos eli äänen laatu sekä arvioida leikkaustekniikan turvallisuutta ja mahdollisia myöhäisongelmia. Tutkimuksessa osoitettiin, että faskia on hyvin siedetty ja stabiili siirre äänihuulessa. Se ei aiheuta vierasesinereaktiota. Alkuvaiheessa todettiin lievä tulehdus, joka ei vaadi antibioottihoitoa. Leikkaustekniikka on kirurgille verrattain helppo omaksua ja potilaalle turvallinen. Merkittäviä leikkauskomplikaatioita ei esiintynyt, myös leikkauksen jälkeinen haitta siirteen ottokohdalla on vähäinen. Äänitulokset olivat hyvät kaikissa tutkimuksissa, joskin pitkän seuranta-ajan (3-10 v.) tuloksissa oli enemmän vaihtelevuutta. Johtopäätös tästä oli että injektiotekniikka faskialla ei ole käyttökelpoinen vaikeimmissa hermovammoissa. Tulostemme perusteella faskiainjektio on käyttökelpoinen ja turvallinen äänihuulihalvauksen kirurginen hoito, joka soveltuu parhaiten lievien ja keskivaikeiden hermovammojen aiheuttaman käheyden korjaamiseen. Se tarjoaa äänikirurgille uuden käytännöllisen tekniikan tämän monimuotoisen ja usein vaikeahoitoisen vamman korjaamiseksi.

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer worldwide. Well-known risk factors include tobacco smoking and alcohol consumption. Overall survival has improved, but is still low especially in developing countries. One reason for this is the often advanced stage of the disease at the time of diagnosis, but also lack of reliable prognostic tools to enable individualized patient treatment to improve outcome. To date, the TNM classification still serves as the best disease evaluation criterion, although it does not take into account the molecular basis of the tumor. The need for surrogate molecular markers for more accurate disease prediction has increased research interests in this field. We investigated the prevalence, physical status, and viral load of human papillomavirus (HPV) in HNSCC to determine the impact of HPV on head and neck carcinogenesis. The prevalence and genotyping of HPV were assessed with an SPF10 PCR microtiter plate-based hybridization assay (DEIA), followed by a line probe-based genotyping assay. More than half of the patients had HPV DNA in their tumor specimens. Oncogenic HPV-16 was the most common type, and coinfections with other oncogenic and benign associated types also existed. HPV-16 viral load was unevenly distributed among different tumor sites; the tonsils harbored significantly greater amounts of virus than other sites. Episomal location of HPV-16 was associated with large tumors, and both integrated and mixed forms of viral DNA were detected. In this series, we could not show that the presence of HPV DNA correlated with survival. In addition, we investigated the prevalence and genotype of HPV in laryngeal carcinoma patients in a prospective Nordic multicenter study based on fresh-frozen laryngeal tumor samples to determine whether the tumors were HPV-associated. These patients were also examined and interviewed at diagnosis for known risk factors, such as tobacco smoking and alcohol consumption, and for several other habituations to elucidate their effects on patient survival. HPV analysis was performed with the same protocols as in the first study. Only 4% of the specimens harbored HPV DNA. Heavy drinking was associated with poor survival. Heavy drinking patients were also younger than nonheavy drinkers and had a more advanced stage of disease at diagnosis. Heavy drinkers had worse oral hygiene than nonheavy drinkers; however, poor oral hygiene did not have prognostic significance. History of chronic laryngitis, gastroesophageal reflux disease, and orogenital sex contacts were rare in this series. To clarify why vocal cord carcinomas seldom metastasize, we determined tumor lymph vessel (LVD) and blood vessel (BVD) densities in HNSCC patients. We used a novel lymphatic vessel endothelial marker (LYVE-1 antibody) to locate the lymphatic vessels in HNSCC samples and CD31 to detect the blood microvessels. We found carcinomas of the vocal cords to harbor less lymphatic and blood microvessels than carcinomas arising from sites other than vocal cords. The lymphatic and blood microvessel densities did not correlate with tumor size. High BVD was strongly correlated with high LVD. Neither BVD nor LVD showed any association with survival in our series. The immune system plays an important role in tumorigenesis, as neoplastic cells have to escape the cytotoxic lymphocytes in order to survive. Several candidate HLA class II alleles have been reported to be prognostic in cervical carcinomas, an epithelial malignancy resembling HNSCC. These alleles may have an impact on head and neck carcinomas as well. We determined HLA-DRB1* and -DQB1* alleles in HNSCC patients. Healthy organ donors served as controls. The Inno-LiPA reverse dot-blot kit was used to identify alleles in patient samples. No single haplotype was found to be predictive of either the risk for head and neck cancer, or the clinical course of the disease. However, alleles observed to be prognostic in cervical carcinomas showed a similar tendency in our series. DRB1*03 was associated with node-negative disease at diagnosis. DRB1*08 and DRB1*13 were associated with early-stage disease; DRB1*04 had a lower risk for tumor relapse; and DQB1*03 and DQB1*0502 were more frequent in controls than in patients. However, these associations reached only borderline significance in our HNSCC patients. Pään ja kaulan alueen syövät ovat kuudenneksi yleisimpiä pahanlaatuisia kasvaimia maailmanlaajuisesti. Pään ja kaulan alueen syöpää sairastavien potilaiden viisivuotis-eloonjäämisennusteet ovat parantuneet viime vuosikymmenien aikana jonkin verran mutta ovat edelleen melko huonoja varsinkin teollistuneiden maiden ulkopuolella. Taudin ennustettavuus on tällä hetkellä huono ja ainoa käytössä oleva ennustetekijä on TNM (Tumor, Nodes, Metastases) luokittelu, joka ottaa huomioon vain kasvaimen fyysisen koon ja diagnoosihetken etäpesäkkeet. Parempia ennustetekijöitä tarvitaan, jotta voitaisiin aikaisessa vaiheessa osoittaa nopean kasvuvauhdin omaavat kasvaimet. Tutkimme ihmisen papilloomaviruksen (HPV) esiintyvyyttä ja virusperimän määrää pään ja kaulan alueen syöpäpotilailla sekä lisäksi arvioimme useiden riskitekijöiden, kuten tupakointi ja alkoholin riskikäyttö, vaikutusta näiden potilaiden taudinkulun ennusteeseen. Yleisin HPV oli tyyppi 16 ja HPV perimää löytyi useiten risakudoksen syövistä. Lisäksi korkea alkoholin kulutus lisää kuolleisuutta ainakin tupakoivilla potilailla. Kurkunpäänsyövässä HPV ei usein ollut löydettävissä. Lisäksi tutkimme veri-ja imusuonitiheyttä näissä syövissä ja havaitsimme että äänihuulisyövissä sekä veri-että imusuonitiheydet olivat matalempia kuin muissa pään ja kaulan alueen syövissä. Tutkimme tiettyjen HLA (Human Leukocyte Antigen) alleelien esiintyvyyttä pään ja kaulan syöpäpotilailla emmekä löytäneet alleeleja jotka olisivat selvästi yhteydessä riskiin saada tauti tai huonompaan taudinkuvaan, mutta löysimme alleeleja, jotka saattaisivat ennustaa taudinkulkua, mutta nämä tulokset tulisi varmistaa isommassa potilassarjassa.