Search

Les mutations de l’EGFR restent aujourd’hui le mécanisme de dépendance le plus fréquemment observé au cours des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) étendus, représentant 12 % des adénocarcinomes et 44 % des CBNPC des non-fumeurs, en France. Les mutations “communes” de l’EGFR - délétions de l’exon 19 et mutation L858R de l’exon 21, sont observés dans 89 % des cas. L’utilisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire nous confronte à l’identification de mutations “rares” de l’EGFR, mais aussi à la constatation d’une hétérogénéité moléculaire au diagnostic et durant le suivi. Cette hétérogénéité d’une part, explique en partie les variations d’efficacité observées des inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR (ITK-EGFR) et d’autre part, permet d’orienter le traitement (T790M), lors de la progression tumorale. Jusqu’à récemment, les stratégies thérapeutiques de 1èreet de 2eligne étaient bien établies, mais ont été bouleversées par l’arrivée de l’osimertinib en 2e, puis en 1èreligne. En l’absence de données sur l’impact sur la survie globale de l’osimertinib et sur les mécanismes de résistances secondaires, il est important de mettre à jour nos connaissances concernant les nouvelles molécules, mais aussi les stratégies de traitements déjà disponibles.

Les complications liées aux chimiothérapies cytotoxiques et aux anti-angiogéniques sont globalement bien connues des cliniciens. À l’inverse, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) ont fait émerger de nouveaux profils de toxicité, notamment les effets indésirables d’origine immunologique. Les toxicités tous grades confondus sont globalement moins importantes avec les ICI qu’avec les chimiothérapies. Toutefois, une bonne connaissance de ces toxicités permettra de mieux les dépister et les traiter. Avec une prise en charge thérapeutique adéquate, la plupart des toxicités d’origine immunologique est réversible, en dehors de certaines atteintes endocriniennes, et les décès imputables sont exceptionnellement rares. La généralisation de l’utilisation des ICI en vie réelle s’accompagnera à l’avenir de l’émergence de plus en plus d’effets indésirables, ce qui impliquera d’optimiser leur prise en charge. Le traitement de ces toxicités repose sur l’arrêt du médicament en cause, la corticothérapie dont la posologie est adaptée en fonction du grade de sévérité des toxicités, et parfois pour certains grades 4 au recours à des immunosuppresseurs. Des recommandations européennes et américaines ont été publiées et sont facilement accessibles. La grande variété des effets indésirables immunologiques rend nécessaire une approche multidisciplinaire avec une prise en charge collaborative entre les différents spécialistes afin de permettre une gestion optimale de ces toxicités tout en poursuivant les ICI dans la grande majorité des cas.

La chirurgie est le traitement de référence des CNPC de stades I, II et IIIA. Plusieurs essais randomisés de phase III de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante avec une chimiothérapie à base de platine ont été menés dans les cancers de stades I II et IIIA. Ces essais ont démontré un gain de survie significatif de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante évalué à 5 % à 5 ans dans les stades II et IIIA. Ce bénéfice a été confirmé par deux méta-analyses sur données individuelles. En revanche pour les stades I, le bénéfice de la chimiothérapie n’est que suggéré dans les stades IB > 4cm. La place de la radiothérapie adjuvante dans les tumeurs N2, sera précisée par l’essai Lung-ART/IFCT-0503. L’impact des traitements ciblés péri-opératoires des patients ayant des altérations moléculaires est actuellement suggéré par une étude chez des mutés EGFR. Enfin, la place des inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité est actuellement étudiée dans des essais néoadjuvants et adjuvants de phase II et adjuvant de phase III. Des résultats préliminaires d’un essai néoadjuvant sont encourageants.

Les cancers du poumon (CP) sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. Leur prise en charge diagnostique et thérapeutique est complexe et multidisciplinaire. Dans le cadre du Plan cancer 2009-2013, l’Institut national du cancer (INCa) a publié une étude sur les délais de prise en charge du CP confirmant des variations en fonction de facteurs liés à la maladie mais également des variations liées à la structure de soins et la présence de disparités géographiques. Le Plan cancer 2014-2019 a dans ses objectifs de maîtriser les délais de prise en charge et de fluidifier le parcours du patient atteint de CP. L’impact des délais de prise en charge du CP sur le pronostic des patients n’est pas clairement démontré. Il semblerait que dans les stades avancés, un délai court entre la première imagerie suspecte et le premier traitement soit associé à un plus mauvais pronostic et qu’à l’inverse, des délais longs sont associés à une survie plus courte dans les stades localisés. Les stades localisés et la nécessité d’examens complémentaires sont des facteurs d’allongement des délais de prise en charge. Des parcours structurés de diagnostic du CP et des postes d’infirmière de coordination ont été instaurés pour fluidifier la filière diagnostique. S’ils permettent de diminuer les délais de prise en charge, leur impact sur la survie n’a pas été étudié.

L’amélioration de l’espérance de vie des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) depuis l’avènement des thérapies antirétrovirales combinées s’accompagne d’une modification des causes de décès chez ces patients. Le cancer, qu’il soit classant ou non classant SIDA, est devenu la première cause de mortalité chez les personnes vivant avec le VIH, avec une incidence plus élevée de certains cancers en comparaison avec la population générale (cancers liés aux virus et au tabac), mais un sur-risque qui tend à diminuer ces dernières années. L’épidémiologie et la mise en évidence des facteurs de risque représentent un enjeu crucial, notamment afin de déterminer les stratégies les plus adaptées de prévention et de dépistage dans cette population. En l’absence d’essais cliniques dédiés, la prise en charge du cancer chez ces patients repose sur les recommandations appliquées à la population générale, avec une attention toute particulière qui doit être portée sur les comorbidités d’une part et les interactions médicamenteuses d’autre part. Par ailleurs, le développement de nouvelles thérapies innovantes telles que l’immunothérapie basée sur l’utilisation d’anticorps inhibiteurs des checkpoints immunitaires représente un espoir avec des interrogations spécifiques chez les personnes vivant avec le VIH. Dans ce contexte, le réseau national Cancer VIH permet l’instauration de réunions de concertation pluridisciplinaire associant l’ensemble des acteurs de la prise en charge, ainsi que la constitution d’une cohorte nationale et d’essais dédiés aux immunothérapies, en vue d’améliorer et d’optimiser la prise en charge des patients infectés par le VIH et atteints de pathologie maligne.

L’incidence et la mortalité par cancer chez les personnes vivant avec le VIH ont évolué depuis les années 1990 : les complications associées au VIH ne représentent plus qu’un quart des décès dans cette population. Cette évolution est liée à l’émergence de combinaisons antirétrovirales très actives, ayant permis d’allonger l’espérance de vie des patients et de diminuer les complications liées au virus. Les cancers sont, de ce fait, devenus la première cause de mortalité. Du fait de l’immunodépression et du tabagisme important, le risque de cancer bronchopulmonaire (CBP) est 2 à 3 fois plus élevé que dans la population générale. Il est le plus fréquent des cancers non classant SIDA et représente la première cause de décès par cancer. Le traitement du cancer bronchopulmonaire chez les personnes vivant avec le VIH est plus complexe que dans la population générale, en raison d’interactions médicamenteuses avec les antirétroviraux, de l’agressivité tumorale et de comorbidités particulières. Une meilleure connaissance de la biologie moléculaire, l’immunothérapie et le dépistage sont des axes de recherche majeurs pour améliorer la survie des personnes vivant avec le VIH, atteintes de cancer bronchopulmonaire. Pour toutes ces raisons, l’inclusion dans les essais thérapeutiques dédiés constitue une priorité.

Les essais contrôlés randomisés (ECR) constituent la référence pour évaluer l’efficacité d’une intervention. Le développement clinique du médicament s’est aligné à cette méthodologie pour l’obtention d’une autorisation de mise sur le marché en imposant la réalisation successive d’essais de phase I, II et III. Néanmoins, face à l’augmentation des coûts humains et financiers et à la nécessité de maintenir le niveau de rémunération des actionnaires de l’industrie pharmaceutique, les essais combinés de phase I/II et II/III ont été proposés afin de raccourcir la durée du développement et de diminuer les coûts. Par ailleurs, l’irruption de la médecine de précision issue de la recherche d’un couple biomarqueur prédictif/thérapie ciblée a rendu éthiquement difficile la poursuite des ECR dans cette situation et a permis de développer des nouveaux schémas d’essais thérapeutiques comme les essais stratifiés, basket, umbrella, adaptatifs et stratégiques. Ces nouveaux schémas ont permis l’accès rapide à des AMM pour des maladies rares (dabrafenib+trimetinib/BRAFV600, crizotinib/ROS) mais ils ont également été utilisés dans le développement initial de certaines immunothérapies. Leurs inconvénients sont : la multiplicité des bras ; la complexité de l’analyse statistique ; l’absence d’évaluation de l’effet de la molécule ciblée en population générale ; le faible effectif des malades inclus avec un risque d’ignorer des évènements indésirables rares ; l’absence de comparaison à un traitement de référence et finalement l’absence d’évaluation de l’impact du traitement sur la survie globale.